Способ получения производных n-фенил-n-(4-пиперидинил)амида или их солей

Способ получения производных n-фенил-n-(4-пиперидинил)амида или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Сееетскик . Социалистическик

Реслублик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к ттатенту (22) Заявлеио: 05Р5.78 (21) 2613447/23-04 (23) Приоритет - (32) 05.05,77, 13,03,78 (31) 793814, 886188 (33) США

Опубликовано 230981. Бюллетень М 35 iii867304 (51)М. Кл.з

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

С 07 0 257/04 (53) УДК 547.. 796 ° 1 (088 ° 8) Дата опубликования описания 230981 (72) Автор изобретения

Инострайец, Франс Эдуард Вансен (Бельгия) Иностранная фирма Жансен Фармасетика И.В. (Бельгия) (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

-н(4-пипеРидинил)

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений ряда N -фенил-й-(4-пиперидинил)амида, имеющих (4,5-дигидро-4-R-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил) алкильную группу, находящуюся в Г-положении

И . ", р — 1()(— са (сН )„— (;н— ю

)Iè у

20 водород, галоид, низший алкил, низший алкилокси, трифторметил;

О или 1; или их солей.

25 термин низший алкил в том смысле, в каком он используется, обозначает алкильные радикалы нормального или разветвленного строения, содержащие в своем составе от 1 до

30 6 атомов углерода, такие, например, где и - водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, фенил(низший алкил), тиенил, тиенил(низший алкил);

1 с и — водород, метил, фенил;

R - водород, низший алкил; и - (низший алкил)оксикарбонил; (низший алкил)оксиметил, (низший алкил)карбонил;

R — низший алкил, циклопропил;

R - водород, низший алкил;

ПРОИЭВОДНЫХ Ы-ФЕНИЛАМИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ пиперидинового ядра. Эти соединения обладают анальгетическими свойствами.

Известен способ полученИя новых

Й-фенил-й-(4-пиперидинил)амидов, которые представлены общей структурной формулой

867304 как метил, этил, 1-метилэтил, 1, 1-диметилэтил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п.; термин циклоалкил относится к циклоалкильным радикалам, содержащим в своем составе от 3 дб

6. атомов углерода (примерами таких циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил).

Взаимодействие вторичных аминов с алкилгалогенидами приводит к образованию продукта алкилирования tl). 10

Цель изобретения - получение новых производных N -фенил-й-(4-пиперидинил)амида, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается 3S тем, что согласно способу получения соединения общей формулы Il соеДиНение общей формулы

tl о

R-— - N hl — Х

) И=И 25 подвергают взаимодействию с ll -фенил-N- (4-пиперидинил) амидом общей формулы

Х—

y ill — Яу— где R, %, К, и, Р имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” водород, когда 40

Х - группа формулы 1У

-(Н- (СН ) -(Н-У ) У-СН- (СН )п СН,у

45 или X — группа формулы У, когда Хводород, Я и Q имеют укаэанные выше значения; У-галогЕн, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта или в свободном виде или в виде кислотноадитивной соли.

Реакцию 4,5-дигидро-1Н-тетразол-5-она формулы П с и -фенил-Й-(4-пиперидинил)амидом формулы nt можно прово дить, используя стандартные методики

N-алкилирования. Упомянутую реакцию выгодно проводить в среде подходящего, инертного по отношению к реагентам, органического растворителя, такого щ как ароматический углеводород напри- мер бенэол, метилбензол, циметилбенэол и т.д., низший алкенол, например метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п.; кетов, например 4-метил-l 65

-2пентанон и т.д.; простой эфир, например, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; й,й -диметилформамид, нитробензол и т.д.

Для связывания кислоты, которая выделяется в ходе реакции, можно использовать различные акцепторы кислоты и, в частности, прибавлять к реакционной смеси подходящее неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла, или органическое основание, такое как триэтиламин или

М-(1-метилэтил) -2-пропиламин. В некоторых случаях уместно прибавление какой-либо иодистой соли, предпочтительно иодида щелочного металла. Для ускорения реакции используют повышенные температуры. При некоторых обстоятельствах, особенно тогда, когда один из заместителей Я" и k представляет собой метильную группу, а другой — атом водорода, в процессе реакции может происходить частичная перегруппировка, приводящая к образованию смеси изомеров положения, в котором соответственно R" — метил

t а R — атомом водорода, и наоборот

Q — атом водорода, а RR — метильный радикал. Такие изомеры положения могут быть легко отделены друг от друга с помощью известных методов разделения таких, например, как избирательная кристаллизация из подходящей системы растворителей или колоночная хроматография.

Соединения формулы 1, где k — атом водорода, получают из соответствующего соединения формулы Т, в котором фенилметильный радикал, путем дебензилирования последнего обычным способом, например каталитическим гидрогенолизом при использовании подходящего катализатора, такого, например, как палладий на активированном угле.

При проведении описанных и последующих синтезов продукты реакции выделяют из реакционной смеси и, если необходимо, подвергают дальнейшей очистке путем использования обычных методов выделения и очистки, широко применяемых в органической химии.

Ряд соединений формулы I содержат в своем составе один или несколько асимметрических атомов углерода и, вследствие этого, существуют в различных стереохимически иэомерных формах. В случае., когда к" или имеют. значения другие, чем атом водорода, атомы углерода, к которым они - присоединены, являются асимметрическими.

Дополнительные асимметрические атомы углерода могут присутствовать в составе низших алкильных групп, вклю.ченных в R (Р и R

Хотя при синтезе таких соединений неизбежно получаются смеси, включая рацемические смеси, таких стереоиэо867304 меров, эти смеси можно разделить на составляющие их стереохимически чистые изомерные формы с помощью известных методов расщепления (разделения) рацематов, например, путем солеобраэования с оптическими иэомерами дисимметрических карбоновых кислот и избирательной (дробной) кристаллизации получаемых таким образом солей.

Стереоиэомерные формы соединений формулы I входят в круг соединений, охватываемых формулой Т.

Вследствие наличия основных свойств соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие терапевтически активные и нетоксичные соли с кислотами путем обработ- 15 ки соединения I подходящей кислотой, к числу которых относятся некоторые неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты (соляная .кнслота, бромистоводородная кислота Щ и т.n,), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., также такие органические кислоты, как уксусная кислота, гликолевая кислота, 2-оксипропановая (молочная) кислота, пировиноградная кислота, пропандикарбоновая кислота, бутандикарбоновая кислота, (Z)-2-бутендикарбоновая кислота,(Е)-2-бутендикарбоновая кислота, 2-оксибутандикарбоновая кислота, 2,3-диоксибутандикарбоновая кислота, 2-окси-l,2,3-йропантрикарбоновая кислота, бенэойная кислота, 3,-,фенил-2- пропеновая кислота,,с(. -оксифенилуксусная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбенэолсульфо кислота (n-толуолсульфокислота), циклогексансульфаминовая кислота, с -оксибензойная кислота, 4-амино-2-оксибенэойная кислота и другие подобные кислоты. Укаэанные соли могут быть превращены обратно в свободные осно.вания путем обработки щелочью.

Соединения формулы Т и их соли с фармацевтически приемлемыми кислота« ми обладают очень интересными фарма- кологическими свойствами. Они являются Сильнодействующими морфиноподобными анальгетиками и могут использоваться как таковые для подавления болевых ощущений у теплокровных животных.

Полезные анальгезирующие (обезболивающие) свойства соединений формулы T и их солей с кислотами со всей очевидностью следуют иэ результатов, полученных в ходе выполнения теста по удалению хвоста у крыс. Результаты, приведенные в таблице, указывают величину L ED, т.е. минимальную

100%-ную эффективную дозу в мг/кг при внутривенном введении, а также продолжительность (выраженную в минутах) эффекта обезболивания, вызванного введением. указанной дозы.

867304

1 «Р о

Ч0 1

Ю

С»» 0 «««««CO CI LA «« » ««1 (Ч Г«» Ф Ф

«и ««ч ««ч « э «"» «««««««

1 (1

\О lO Ю

«««««««« » tA»«Ъ

4\ ° в

Ю О Ю «»

«Ъ »

«О

М

Ю l ф ф

Ю

C)

Н Ю а гь

Р » ЧЪ 1

«.О «« Ill

Ю

Ю Ю ««Ч

1 1

o «!» ж к

vo оо о «Ъ о о

ЭХФ о и

ЖЖАТ

Ц О о «!»е

О «4 обем

«ц ю «б

И «!.1»» р с4 о с" х х

° ««»

О оо х х 4 х о о и с4 я о о и

«( х х о о о о

v u

u o

1» 1» !» 4» 4» 1«» «» !» «» М 4 х„х«х„х4 х Ъ х . m„х ь4 ъ х! 4

u u u v u u u u u u u u o v I

««» э ««» д х х х х ю

v v v u о о o„3 х х х х

««Ъ «4Ъ «Ч» . «««» «О ф« х х х х х и v u v. u v o о о o о о о

О О О О О О

u v u u 8 и «» х х

v u о о и о х

cf о х х х

v v v

1 1 I х х х

u v u с« с х х

o u

1 1 д Н х х

v v х

- v

I ф4,х и с4 е4 х

v v с« 4 х х

o u

О х

Ы> «» х u x с4 1 «

u -«u л м > х х ««ъ сч v о.х х с«»

u o

М й

«»! ««! Х х х

М «»» $

K w

4 9««! же «».

geo 4 о м

»2

«»

М х о

I тv-e

1, «

ei х о

v о х о о, u

«

С с с4 х х х х

y u v u ф с4 с4 х х х

",Ч х и с4

u v..:: и

1 г«Д с«» х v.

v х х

u v х х 1

v o

867304 хотя в состав.компоэици» могут быть включены и другие ингредиекты для повышения растворимости основного (активного) компонента получаемой композиции. Следует указать на воэможность получения раствора дл инъ екций, в которых носитель представляет собой солевой раствор, раствор глюкозы или смешанный глюкозо-солевой раствор. Кроме того, можно получать так называемые инъектируемые суспенэии, имея в виду, что при этом можно испольэовать подходящие жидкие носители; суспендирукщие агенты и т.п. Соли соединений формулы Т с

5 фармацевтически приемлемыми кислотами бяагодаря их повышенной растворимости в водных средах, по сравнению с соответствующими свободными основаниями, являются более пригодными веществами для получения водных фарЩ мацевтических композиций.

Особенно выгодно составление упомянутых фармацевтических композиций (рецептур) в единично-дозировочной форме для облегчения введения препа рата в организм и обеспечения однородности и равномерности дозирования

I ° с

Термин единично-дозировочная фор» м ма относится к физически дискретным фармацевтическим енидицам, приО годным в качестве дозы для одного приема,причем каждая такая единица,содержащая заранее определенное количество активногр ингредиента, рассчитывается таким образом, чтобы вызывать желаемый терапевтический эффект в комбинации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единично-дозировочных форм являются таблетки (включая таблетхи с зарубкой для разламывания пополам или на большее чнсло частей, а также таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, инъектируемые растворы или суспензии, микстуры для приема по полной чайной ложке, микстуры для приема по полной столовой ложке и т.д а также отдельные упаковки, содержащие множество таких единично-дозировочных форм.

Ввиду того, что предложенные сое" динения обладают выраженной анальгезической (обезболивающей) активностью, вполне очевидным является то, что они обеспечивают способ предотвращения боли или борьбы с болевыми ощущениями у теплокровных животных путем систематического введения эффективного болеутоляющего (обезволивающе" го) количества соединения формулы I или его соли с фармацевтически приемлемой кислотой в смеси с подходящим фармацевтическим носителем или разбавителем.

Хотя количество активного ингредиента-анальгетика, преднаэначенного для введения, может варьироваться в

Предпочтительная группа соединений формулы Т представлена теми соединениями, в которых R является низшим алкильным радикалом. Именно эти предпочтительные соединения относятся к сильнодействующим анальгетикам, имеющим короткую продолжительность действия. Анальгетики, обладающие таким коротким периодом обезболивающего действия, являются весьма желательными средствами B тех случаях, когда необходимо снять (устранить) острую непереносимую боль на сравнительно короткий период времени, например в анестезиологии.

Ввиду того, что соединения. предложенного изобретения проявляют вы- 1 сокую анальгезирующую активность, их можно формулировать для целей введения в различные фармацевтические формы. Лля получения фармацевти ческих композиций эффективное анальгезирующее (обезболивающее) количество конкретного соединения, взятого в виде свободного основания или в виде соли с кислотой, комбинируют с образованием тщательно гомогениэированной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать самые разнообразные формы в зависимости от вида препарата, желательного для введения, например в виде препаратов с.дозировкой активного ингредиента, рассчитанной на одно введение, т.е. в единично-дозировочной форме, пригодной для введения в организм пероральным путем, ректальным путем (через прямую кишку) или путем парентеральних инъекций.

При получении композиций s виде доэ для перорального введения можно использовать любые обычные фармацевтические среды (нос тели, раэбавители), 40 такие как вода, гликоли, масла,спирты и т.п. в случае, когда ставится задача получить жидкие препараты для перорального приема, такие как суспензии, сиропы, элексиры и раст- 45 воры; илн твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, pcl3личные смазки и эамасливатели, связующие вещества, деэинтегрирующие .вещества и т.д. - в случае, когда целью является получение твердых препаратов для перорального введения, а именно — порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения (приема внутрь), таблетки и капсулы представляют наиболее выгодную и удобную форму дозировки препарата для перорального введения, при изготовлении которой использу-ются твердые фармацевтические носители. При получении композиций для 60 парентерального введения упомянутый носитель представляет собой обычно стерильную воду, по крайней мере, на ее долю приходится большая часть используемого носителя (раэбавителя), 65

867304

12 акционную смесь охлаждают и подкисляют 6 н.раствором соляной кислоты.

Подкисленную смесь упаривают досуха и продукт экстрагируют четыре раза

2-пропаноном. Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упаривают.

Остаток после упаривания сушат в течение ночи и получают 18 нес.ч.

20 (65%) целевого . 1-этил-1, 4-дигидро-5Н"тетразол-5-она ..

Пример .2 ° По примеру 1 и, используя эквивалентное количество циклогексилизоцианата и 2-пропилиэо- цианата, в качестве исходных соединений получают соответственно: 1-циклогексил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он; и 1,4-дигидро-1-(1-метилэтил)—

-5Н-тетразол-5-он в качестве остатка.

Пример 3. К 990 вес.ч. тетрагидрофурана, охлажденного на ледяной бане, прибавляют порциями

156 нес.ч. хлористого алюминия и полученную смесь энергично перемешивают до тех пор, пока все твердое ве.щество не перейдет в раствор. Этот раствор быстро прибавляют к переме,шиваемой суспензии 208 вес.ч. азида натрия в 225 нес.ч. сухого тетрагидрофурана, после чего перемешивание реакционной смеси продолжают еще н течение 1 ч при температуре кипения.

После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют по кайлям раствор 54 вес.ч. хлорангидрида масляной .кислоты в

225 вес.ч. тетрагидрофурана, поддерживая температуру ниже 30 С.

Затем реакционную смесь медленно нагревают до кипения и перемешинание при этой температуре продолжают всю ночь. После охлажде40

45 ния реакционную смесь подкисляют, добанляя 800 вес.ч. 6 н.раствора соляной кислоты, и упаривают. Остаток .после упаривания перемешивают в растворе бикарбоната натрия, прибавляют к смеси хлороформ и после энергичного встряхивания водный и органический слой разделяют в делительной воронке. Водную фазу .подкисляют концентрированной соляной кислотой и растворитель упаривают. Остаток пебО ремешивают .в ацетоне. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и

65 донольно широких пределах, зависящих от конкретных обстоятельств, в большинстве случаев эффективными найдены дозы в диапазоне от примерно О, 01 мг/кг до 1 мг/кг, вводимые однократно или многократно (повторно).

Пример 1. К перемешинаемой смеси,нес.ч.: этилизоцианат 14,2; азид натрия 29,2 и сухой тетрагидрофуран 135 прибавляют раствор хлористого алюминия 35 вес.ч. н сухого тетрагидрофурана 22з вес.ч.Перемешивание про0 должают в течение ночи при температуре кипения реакционной смеси. Далее рефильтрат упаривают. В итоге получают в остатке после упаринания 32 нес.ч..

1,4-дигидро-1-пропил-5Н-тетразол-5-она.

1.

П ри ме р 4. По примеру 3 и, используя в качестве исходного вещества эквивалентные количества соответствующих ацилхлоридов, получают следующие соединения:

1-(1,1-диметилэтил)-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка послеупаривания;

1,4-дигидро-1-пентил-5Н-тетразол-5-он

1, 4-дигидро-1- (2-фенилэтил) -5Н-тетразол-5-он в виде твердого остатка;

1,4-дигидро-1-(фенилметил)-5Н-тстразол-5-он; т.пл.152 С и

1-циклопропил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он; т.пл.128 С.

Пример 5. Смесь 22 вес.ч.

1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она, 45 вес.ч. 1-бром-2-хлорэтана, 26 вес.ч. карбоната натрия, 0,3веС.ч. иодистого калия и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с водоотделительной насадкой Дина-Старка в течение ночи. Далее реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней воду, энергично нстряхивают и водный и органический спой разделяют н делительной воронке. Водную фазу экстрагируют три раза свежими порциями метиленхлорида. Объединенные органические фазы высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток после упаривания очищают методом колоночной ! хроматографии из силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент упаринают. В остатке получают 28,4 вес.ч. (ныход 80%) 1-2-хлорэтил-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она.

Пример 6. Воспроизводят методику примера 5 и используя в качестве исходных веществ различные

1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-оны и соответствующие бромхлоралканы, получают следующие 1-(хлоралкил) — 1,4-дигидро-5-тетразол-5-оны:

1-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-4-пропил-5Н-тетразол-5-он н виде остатка после упаринания элюата;

1-(2-хлорэтил) — 1,4-дигидро-4-(1-ме тилэтил)-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаринания элюата;

1-(2-хлорэтил)-4-(1,1-лиметилэтил)—

-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривания элюата

1- (2-хлорэтил)-1,4-дигидро-4-пентил-5H-TåTðàçoë-5-он н виде остатка;

1-(2-хлорэтил)-4-циклогексил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривания элюата, . полученного н результате колоночной хроматографии продукта на силикагеле;

1-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-4-(2-фенилэтил)-5Н-тетразол-5-он и ниде ос15

867304

16 ривают досуха. Остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, объединяют и элюент упаривают. Остаток превращают в солянокислую соль (гидрохлорид) в сре" де изопропилового спирта. Образовавшуюся соль отфильтровывают и перекрис,таллизовывают из ацетона, получая в итоге 1,5 вес.ч. (33,3Ъ от теоретически возможного выхода) целевого продукта — моногидрата моногидрохло-"

Рида и -$1-12- (4-этил-4, 5-дигидро-5-.

-оксо-1Н-тетразол-1-ил) этил -4- (метоксиметил) -4-пиперидинил(-t(-ôåíèëïðî- 5 панамида с температурой плавления

140,8 С.

Пример 12. Воспроизведение методики примера. 11 при использовании эквивалентных количеств соответст- 20 вукицих исходных веществ дает следующие соединения (после обработки свободного основания подходящей кислотой эти соединения получают в виде соответствующих селей): 25

Моногидрат оксалата (1: 2) Й вЂ” tl- (2- (4, 5-дигидро-5-оксо-4-пропил-1Н-тетразол-l"ил) этил)-4-(метоксиметил) 4-пиперидинил) -N-Фенилпропанамид; т.пл.103,8 С.

)(- 11- (2-(4,5-дигидро-(l-метилэтил)—

-5-оксо-1Н-тетразол"1-ил)-этил)-4†(метоксиметил)-4-пиперидинил -Й-фенилпропанамид в виде моногидрата мононитрата; т.пл. 104,5 С.

Метиловый эфир 1- 12-(4,5-дигидро-5- 35

-оксо-4-(2-(2-тиенил) этил)"lH-тетразол-1-ил 1 этил(-4- } (1-оксопропил) фениламино) -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (l:1) с т.пл.

162,9 С.

М- 11- 3-(4-этил-4,5"дигидро-5-оксо- 40.

-1Н-тетразол-1-ил)пропил)-4-(метоксиметил)-4- пиперидинил -)(-фенилпропанамид в виде полугидрата гидрохло-, рида с т.пл. 182 С; и и - (1-12- (4,5-дигидро-5-оксо-4-(фенилметил)-lH- 45

-тетразол-1-ил -этил -4-(метоксиметил)-4-пиперидинил)-Я-фенилпропанамид в виде щавелевокислой соли (оксалата) (lгl) с т.пл.166,4ос.

Пример 13. Смесь 3,6 вес. . Я) l-(2-хлорэтил) -4-этил-1,4-дигидро-5H-тетразол-5-она, 6,4 вес.ч. гидро-. хлорида метилового эфира 4-(Й -(1-оксопропил)-N-фениламино}-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 4 вес.ч. карбо- 5$ ната натрия, 0,1 вес.ч. иодистого калия и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят в течение ночи с водоотделительной насадкой

Дина-Старка. Полученную реакционную смесь охлаждают и выливают в воду.

Органическую фазу отделяют, высуши- вают над подходящим осушителем, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания очищают колоночJ ной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола в соотношении

97:3 по объему. Чистые фракции собирают, объединяют и элюент-раствори,тель упаривают в вакууме. Остаток превращают в щавелевокислую соль путем добавления щавелевой кислоты в среде ацетона. Образовавшийся осадок соли отфильтровывают и сушат до постоянного веса. В итоге получают

1,5 вес.ч. (133 от теоретически возможного выхода) оксалата (2:3) метилового эфира 1-(2-(4-этил-4,5-дигид-.ро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил} этил -4- ((1-оксопропил) фениламино}-4-пипе" ридинкарбоновой кислоты с .т.пл. 158,9 С.

Пример 14. По методике при мера 13 и при использовании эквивалентных количеств соответствующих исходных веществ получаются щавелевокислые соли (оксалаты) следующих соединений: метиловый эфир 1- (2-(4,5-дигидро-5-оксо-4-пропил-1Н-тетразол-1-ил) этил}-

-4- ((1-оксопропил)фениламино) -4†.пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл.168,4 С; метиловый эфир 1- (2- (4,5-дигидро-4†(1-метилэтил)-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил) этил -4- f (1-оксопропил) Фениламино) -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 184,2 Су метиловый эфир 1-12- (4- (1,1-диметилэтил) -4, 5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил) этил) -4- ((1-оксопропил) Фениламино) -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде . оксалата (1 г 1) с т. пл. 168, 1ОС; метиловый эфир 1- (2- (4,5-дигидро-5-оксо- 4-пентил-1Н-тетразол-1-ил) этил) -4- ((1-оксопропйл) фениламино) -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.цл.153,5 С; метиловый эфир 1- (2-(4-циклогексил-4,5-дигидро-5-оксо-lН-тетразол-lил) этил) -4- ((1-оксопропил)фениламино) -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (l:1) с т.пл,. 173 С;, . метиловый эфир 1- (2-(4,5-дигидро-5-оксо-4-(2- фенилэткл)-1Н-тетразол-1ил) этил)-4- ((1-оксопропил)фениламино) -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде .оксатала (2:3) с т.пл.162,2 С; метиловый эфир 1- (2- (4,5-дигидро-5-оксо-4-(фенилметнл)-1Й-тетразол-1-ил) этил -4- ((1-оксопропил)фениламино) -4-пиперндинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1} с т.лл. 191,7оС ,метиловый эфир 1-12- f(4-циклопропил)—

-4,5-дигидро-5-оксо-lH-тетразол-l-ил) -этил3-4- f(l-оксопропил)фениламино}-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде полугидрата щавелевокислой соли состава 2:3, имеющей т. пл, 155, 9 С; метиловый эфир 1- Г2- (4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол- Ъил) этил717

18

867304 вой к

-4- (фениламино) -4-пиперидинкарбоно- дящнм осушителем ф фильтруют, и упаво кислоты в виде щавелевокислой ривают в вакууме . О уме досуха. Остаток соли состава 2:3, имеющей температу- после упариван ия дважды очищают кору плавления 172 С.

П име лоночной хромато ф и тографией на силикаге« р и м е р 15. Смесь 2,55 вес.ч. ле, используя первый раз в к

1 4- иг о-1- 2раз в качестве

-5Нд идр — - -иодэтил) -4-метил- 5 элюента смесь хлороформа и м

-тетразол-5-она, 3,45 вес.ч. " (97:3 по объему), и второй раз5 Рма ме та Йола

H — (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил) -H- смесь этилацетата и этанола (99!1 по

-фенилпропанамида, 2 вес.ч. карбона- объему). Чистые фракции собирают, та натрия, 0,2 вес.ч ° иодистого ка- объединяют и упариваю аривают с целью отгонлия и 160 вес,ч, 4-метил-2-пантано10 ки элюента Остато и статок превращают и сона перемешивают и кипятят в течение лянокислую соль испо используя в качестночи с водоотделительной насадкой ве среды смесь aöåòoí цетона и дипропилоДина-Старка. Далее реакциоиную смесь вого эфира. Образовавшийся осадок

,охлаждают, прибавляют к ней 100 вес .ч. соли отделяют фильтрованием и тро анием и сушат воды и образовавшиеся слои (водный до постоянного ве B еса. итоге получаи органический) разделяют с помощью 15 ют 2,1 вес.ч. (18% от теории) N делительной воронки. Полученную вод- - 1- (2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксоную Фазу дополнительно экстрагируют -1Н-тетразол-l-ил).-l-Mermrsxpg -4метиленхлоридом. Объединенные орга- -(метоксиметил)-4-п п тил — -пиперидинил1-Мнические фазы высушивают над подхо- -фенилпропанамида в в

I в виде моногидро)(ящим осушителем, Фильтруют и упари- 2О хлорида с т.пл. 185,4 С. вают досуха. Остаток очищают коло- . Пример 18 См .1 2 месь .i 2 вес.ч. ночной хроматографией на силикагеле . 1-этил-1 4-дигидро-5Н- 5ро- -титразол-5-она, при использовании в качестве элюен- 3,9 вес.ч. < †tl (2-хлорпропил)-4та смеси хлороформа и метанола (97:3 †(метоксиметил)-4-пиперидинил) -К-фино объему) . чистые фракции собирают, р5 нилпропанамид моногидрохлорида о ъединяют и упаривают с целью 2 вес.ч. карбонауа натрия, 0,1 вес.ч. б

I отгонки элюента. Остаток после иодйстого калия и 120 вес.ч. 4-меупаривания превращают в щавелево- тил-2-пентанона перемешивают и кипя- . кислую соль путем добавления щаве- тят с обратным холодильником в левой кислоты в среде ацетона. Обиком в. тече

30 ние ночи используя для азеотро и

I тропно лительную наразовавшийся при этом осадок соли отгонки воды водоотделительн отделяют от маточного раствора филь-. садку Дина-Старка. Далее реакционную трованием и перекристаллизовывают из смесь охлаждают, выливают в во ют в воду и ацетона. В итоге получают 2,1 вес.ч. образовавшиеся слои (водный и (42%

ы и орга(от теоретически возможного вы- нический) разделяют в делительной вахода) целевого N — - 1- (2-(4,5-дигидро- ронке. Органическую фазу высушивают

-4-метил-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)- . над подходящим осушителем, фильтруют этил) -4-(метоксиметил) -4-пиперидй- и упаривают досуха. Остаток очищ нил ——

-К-фенилпропанамида в виде ок- колоночной хроматографией на снликак чищают салата состава l 1, имеющего геле, используя в качестве элюента т.пл.155,9 С. 40 смесь хлороформа и метанола (99:l по

Пример 16. По методике при- объему). Чистые Фракции собирают и мара 15, получают метиловый эфир . Упаривают.с целью удаления элюента1- 12-(4,5-дигидро-4-метил-5-оксо- растворителя. Остаток превращают в

-.1Н-тетраэол-1-ил) этил) -4- ((1-оксо- азотнокислую сольнитрат в среде ацепропил)фениламино1 -4-пиперидинкарбо- .45 тона. Полученную соль отфильтровывановой кислоты в виде щавелевокислой ют и дважды перекристаллизовывают.соли состава 1:1, имеющей первый раз из смеси дипропилового т. л.185,9 С, путем взаймодействия эфира и затем из ацетона. В итоге п 0

l,4-дигидро-1-(2-иодэтил)-4-метил- получают 1,5 вес.ч. (ЗОВ от теоре-5Н-тетразол-5-она с метиловым эфи- о тически возможного выхода) целевого ром 4- ((1-оксопропил) фениламино7-4- ((-11- (2- (4-этнл-4,5-дигидро-5-оксо-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 17. Смесь 3 вес.ч. -(метоксиметил)-4-пиперидинил -Н-феl-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она, нилпропанамида в виде мононитрата, 9,4 вес.ч. N †.(1-(2-хлорпропил)-4- имеющего т.пл. 146,6 С.

-(метоксиметил) -4-пиперидинил)-М-фенилпропанамида, 2,5 вес.ч. карбоната Пример 19. По методике применатрия, 2,5 вес.ч. М,N -диэтилэтана- ра 18 получают мононитрат — (1-(2-. мина (т.е. триэтиламина) и 90 вес.ч. -(4,5-дигидро-5-оксо-4-фенил-lН-тетЙ,М -диметилформамида перемешивают и разол-1-ил)-1-метилэтил1 -4-(метоксинагревают в течение ночи при 70 С. 40 метил)-4-пиперидинил3 -Н-фениламида, Затем реакционную смесь охлаждают, имеющий т.пл. 151,2 1, путем взаимоприбавляют к ней 100 вес.ч. воды и действия 1,4-дигидро-l-фенил-5Н-теттрижды экстрагируют продукт свежими разол-5-она с H †- (1-(2-хлорпропил)-4порциями толуола. Объединенные толу- †(метоксиметнл)-4-пиперидинил) -М-феольные вытяжки высушивают над подхо- 65 нилпропанамидмоногидрохлорида.

867304

20 формула изобретения

55 (CHg)p CH—

)(г

Пример 20. Смесь 3 вес.ч.

1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она, 8 вес.ч.N — (1-(2-хлор-2-фенилэтил)—

-4-(метоксиметил) -4-пиперидинил) -М-фенилпропанамида, 0,2 вес.ч. иодистого калия, 5 вес.ч. карбоната натрия и 13, вес.ч. N,N -диметилформамида пе5 ремешивают и нагревают в течение ноо чи при 70 С. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к ней 150 вес.ч. воды, после чего продукт экстрагируют три раза свежими порциями толуола: Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упаривают. Твердый остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в отношении

97:3 по объему. Чистые фракции собирают и упаривают с целью удаления элюента. Остаток после упаривания 20 перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира и дипропилового эфира. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, высушивают до постоянного веса и получают в итоге 5,7 вес.ч. (65% от теоретически возможного выхода) целевого К вЂ” (1- (2†(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1"ил) "2-фенэтил|-4-(метоксиметил)—

-4-пиперидинил ->-фенилпропанамина З0 с т.пл. 125,7 С.

Пример 21. Смесь 3 вес.ч.

1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она, 9,4 вес.ч. М " (1-(2-хлорпропил)-4†(метоксиметил)-4-пиперидинил| — М-фенилпропанамида моногидрохлорида, 2,5 вес.ч. N,N:äèýòèëçòàíàìèhà (триэтиламина), 2,5 вес.ч. карбоната натрия и 90 вес.ч. N,N -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 70 С. Затем реакционную ь 40 смесь охлаждают и прибавляют к ней

100 вес.ч. воды. Продукт экстрагируют трижды свежими порциями толуола.Объединенные экстраты высушивают, фильтруют от осушителя и упаривают досуха. 45

Остаток посЛе упаривания очищают двукратной колоночной хроматографией на силикагеле. Первый раз хроматографию продукта проводят"при использовании в качестве элюента смеси хлоро- g0

)форм-метанол (97:3 по объему), тогда как при повторном хроматографировании в качестве элюента используют смесь этилацетата и эганола в отношегде R - водород, низший алкил> цикло- алкил, фенил, фенил (низший нии 99:1 по объему. Чис1ые фракции собирают и упаривают в вакууме с целью отгонкн элюента. Остаток после упаривания превращают в солянокислую соль, пропуская хлористый водород в раствор вещества в смеси ацетоI на и 2,2 -акси-бис-пропана. Выпавшую в осадок соль отделяют фильтрованием

1 сушат до постоянного веса и получают в итоге 3,9 вес.ч. (33,4% от теоре тически возможного выхода) М - 1- Г2вЂ(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)пропил) 4- (метоксиметил)4пиперидинил — 4 — фенилпропанамида моногидрохлорида, имеющего т.пл.

192.7 С °

Пример 22. Смесь 5.,7 вес.ч. метилового эфира 1-(2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)этил J -4-(фениламино)-4-пиперидинкар. боновой кислоты, 1,9 вес.ч. хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты, 2,7 вес.ч. триэтиламина и

68 вес.ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают, прибавляют 100 вес.ч. воды и слои разделяют с помощью делительной воронки. Органическую фазу высушивают, осушитель отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (98:2 по объему). Чистые фракции собирают и обрабатывают 1 вес.ч. щавелевой кислоты. Образовавшуюся щавелевокислую соль (оксалат) отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетона и 2,2 -окси-бис-пропана. В итоге

I получают 1,5 вес.ч. (17,5% от теоретически возможного выхода) целевого метилового эфира 4- ((циклопропилкарбонил) фениламино) — 1- (2-(4-зтил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)этил(-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде щавелевокислой соли состава

2:3, имеющей т.пл. 181,5ьС.

Способ получения производных К-фенил-М-(4-пиперидинил)амида общей формулы ? алкил), тиеннл, тиенил (низший алкнл);

867304 22

0 „ч

Составитель Т.Раевская

Редактор С.Патрушева Техред N.Ãîëêíêà Корректор М.Коста

Заказ 8118/85 Тираж 446 Подписное

ВНИИХИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, >Х-35, Раушская наб., д.4/5, Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4

Я вЂ” водород, метил, фенил;

))(— водород, низший алкил;

R — (низший алкил) оксикарбонил, (низший алкил)оксиметил,(низший ал".ил)карбонил;

R - низший алкил, циклопропил; водород, низший алкил)

R - водород, галоид, низший алкил, низший алкилокси, трифторметил) (! — 0 или 1; или их солей, э. а к л ю ч а ю щ и йс я в том,что соединения общей формулы П

О

II

R И Р вЂ” Х

N=N подвергают взаимодействию c N-Фенил

-!((-(4-пиперидинил)амидом общей формулй Ю н где Я Я Я4 Q> .и ЯЬ имеют вышеуказан-.

У I ные значения, Х вЂ” водород, когда Х— группа формулы 1У

f H (НН Н) -CH Ó, У-CH (СНН) Н - Н .1 (1

Я1 Я1 или Х вЂ” группа формулы У, когда Хводород, Я и R имеют указанные

l выше значения, У-галоген, в среде инертного органического растворителя при нагревании в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта или в свободном виде . 5 или в виде соли. !

11риоритет по признакам:

R - низший алкил, циклоалкил, фенил, 2-фенилэтил, 2-(2-тиенил)этил, 1 тиенил .

Я - водород, метил, фенил„ водород, метил

И- (низший ацкил)6ксикарбонил, 4 (низший алкил)оксиметил

) низший алкил;

Я - водород

Ян- водород.

19. 03. 78.

Я - водород, фенил (низший алкил за исключением 2-фенилэтила, тиенил (низший алкил) за мсключейием 2-(22О -тиенил) этила;

R - низший алкил за исключением метила (низший алкил) карбонил;

R — циклопропил;

35 R « низший алкил;

Я, — галоид, низшй Ь алкил, низший алЬ килокси„трифторметил.

Источники информации, 30 принятые во внимание при экспертизе

1. Вейтанд -Хильгаг, Методы экс" еримента в органической химии. М., Химия, 1968,. с.413.