Способ получения 7-амино-3-(1-карбоксиметилтетразол-5- илтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты

Патент 867310

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Соцналнстическня

Республик

{ii) 867310 (Ьт) До олммтельный It патенту(22} Зеявлено 130876 (2|3 2388803/23-04

2170664/

{23) Приоритет 03.09.75 (32) 03.09 ° 74

Р )м. кд.з

С 07 Р 501/04

С 07 0 501/24

Государственный номнтет

СССР но делам нзобретеннй н отврытнй (Зт) 590971 (33) СЫА

Опубликовано 23.09.81,Бюллетень HP 35

{53) УДК 547.86. .07(088.8) Дата опубликования опмсання 230981

Иностранцы

Уильям Дж. Готтстейн, Мюрреи А. Каплан и А ьфонс,П...Гранатек ) (США) а

Иностранная фирма )

"Бристоль Мейерз Компани" (США) (72) Авторы изобретения (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-3()(1-КАРБОКСИМЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-KAPBOHOBOA

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к получению нового соединения, являющегося полупродуктом для синтеза антибиотиков цефалоспоринового ряда. 5

Известен ряд различных производных 3-цефем-4-карбоновой кислоты, например 7-аципамино-3-замещенная тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота, которую получают взаимодействием соответствующей Э-ацилоксикислоты с меркаптаном(1).

Цель изобретения вЂ” получение 7-амино-Э(-)(1-карбокснметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Укаэанное соединение получают взаимодействием 7-аминоцЕфалоспорановой кислоты или ее соли с 5-меркаптотетразолил-1-уксусной кислотой в 2О среде растворителя, такого как вода или водный ацетон при температуре от 18 до 100 С и рН 5,5-6,5.

Пример 1.7-Амино-3(-)(1-карбо}ссиметилтетраэол-5-нлтиометил)-Э-це- 25 фем-4-карбоновая кислота.

В трехгорлую колбу с мешалкой, регулятором температуры, термометром и трубкой для подачи азота помещают 18 г. (0,066 моль) 7-аминоцефало-30 спорановой кислоты н 300 мл 0,1 М фосфатного буфера при рН 6,4,состоящего иэ 20,7 г одноосновного фосфата натрия 1 Н О и 8,5 г двухосновного безводного фосфата натрия(до

2 л).

При перемешивании добавляют 1,5 г бисульфата натрия н 16 г (0,078 моль) дииатрий-1-.карбоксиметил-5-меркаптотетраэола.

Через смесь 10 мин пропускают при перемешивании азот, нагревая суспензию в течение 20 мин до 56 С н добавляя в это время 6,5 г бикарбоната натрия небольшими порциями.

При перемешивании и пуске азота в течение 4 ч поддерживают температуру раствора 56оС и рН 6,2-6,6.

Охлаждают реакционную смесь на ледяной бане до 5 С. К смеси добавляют

50 мл фосфорной кислоты и воды (соот- ношение 1:1) или концентрированной

НС1 до рН 2,0-3,0.

Продукт собирают фильтрованием, осадок на фильтре промывают 20 мп хо лодкой воды, затем 200 мп холодного метанола и сушат до постоянного веса на воздухе. В типовом опыте получают 14,5 г продукта, цвет которого

867310 может изменяться от желтого до темно-коричневого.

Пропускают продукт через нержавеющее сито 200 меш.

Суснендируют 10 г порошка 200 меш. в 200 мл пропанола при сильном перемешивании.

Добавляют 2, 0 мл концентрированной

НС1 и сильно перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре.

Суспензню фильтруют, коричневый осадок промывают 20 мл пропанола и добавляют промывку к фильтрату (сохраняют осадок на фильтре для выделения добавочного продукта) .

К пропанольному фильтрату добавляют 1,5 r угля (Дарко Я -60) и вэму- 3$ чивают 0,5 часа. Уголь отфильтровыва ют, промывают 20 мл пропанола и промывку добавляют к фильтрату.

К пропаиольному фильтрату добавляют при быстром переиешиванни три- Щ этиламин до рй 3,0. Образуются кристаллы, которые 10 мин взмучивают.

Белые кристаллы собирают фильтрованием, промывают в 30 мл пропанола, 50 мл метанола и сушат в вакууме при 40оС 24 ч. Получают 4-8 r

7-амино-3(-)(1-карбоксиметилтетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Другой способ очистки 7-амино"р(-)(1-карбоксиметилтетразол-530

-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты состоит в следукщем.

При комнатной температуре взмучинают 10-15 мин 10 r продукта

200 меш. (из стадии 10) в 75 мл 1 н. НС1, затем Фильтруют для удаления темно-коричневых веществ, добавляют

2,5 г угля (Дарко 6 -60) и перемешивают 0,5 ч. Уголь отделяют фильтрованием и промывают 15 мл воды, про- 40

Мывку добавляют к Фильтрату. При быстром перемешивании добавляют концентрированную гидроокись аммония до рй 2,5-3,0. При этом образуется кристаллическая масса, которую взмучивают 25 мин и кристаллы отфильтровывают, промывают 30 мл воды, 50 мл метанола и сушат в вакууме при комнатной температу" ре. Выход 4-7 r поЧти белых кристаллов.

Пример 2. 7-Амино-3(-)(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К суспензии 22 г (0,081 моль)

7-аминоцефалоспораиовой кислоты в

350 моль (рН 6,4) 0,1 И фосфатного. буффера добавляют 14,4 г (0,089 моль)

1-карбоксиметил-5-меркаптотетразола и 1,5 г бисульфита натрия. Смесь нагревают в среде азота до 55оС, до- 60 бавляют твердый бикарбонат натрия, пока смесь не станет прозрачной (рН 7,5) . Раствор нагревают в течение 3,5 ч, охлаждают до 10оС и доводят рН до 2 при помощи 6 н. соляной, 65 кислоты. ОсадоК собирают, промывают холодной водой, а затем метанолом и высушивают воздухом, что дает

16,2 r 7-амино-3(-)(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) 3-цефем-4-карбоновой кислоты. Образец перекристаллизовывают из 100 мл метанола концентрированной соляной кислотой, которую добавляют каплями, пока смесь не станет прозрачной. РастВор доводят до рН 5 концентрированной гидроокисью аммония, а осадок собирают в количестве 6,2 г. Спектры

ЯИР и инфракрасный соответствуют этой структуре.

П р и и е р 3. 7-Амино-ЗЦ(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

К очищенному азотом раствору 1,5r (1„,4 10 моль) бисульфита натрия в

350 мл (pH 6,4) Фосфатного буфера добавляют 22 г (8,1x10 моль) 7-аминоцефалоспорановоа кислоты, 14,35 г (9 10 моль) 1-карбоксиметил-5-меркаптотетразола и достаточное количество бнкарбоната.натрия для образования прозрачного раствора. Реакционную смесь выдерживают в течение 3,5 ч при

56 С под быстрым потоком азота, затем о охлаждают до 10 С. рН доводится до

2,5 прн помощи 6 н. соляной кислоты, и смесь перемешивают в -ледяной ванне, что способствует осаждению. Продукт собирают и прОмынают холодной нодой, метанолом и ацетоном, перекристаллиэовывают иэ смеси метанол вЂ” соляная кислота и высушивают н вакууме над

Р О при 25 С. Выход продукта сос« танляет 62 r. Спектры ЯИР и инфракрасный соответствуют структуре.

Пример 4 . 7-Амино-3(-)(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

К смеси 4,6 г (0,0286 моль) 5-меркаптотетразолилуксусной и 7,8 r (0,0286 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислот н 150 мл 0,1 И фосфатового буфера (рН 6,4)добавляют при перемешинании бикарбонат натрия, пока раствор не станет прозрачным (рй 7,5) . Раствор нагревают при 55оС под азотом в течение 4 ч н окисляют смесью Н8РО и воды н соотношении 1:i Осадок собирают, промывают всдой, а затем небольшим количеством метанола. Твердое вещество затеи суспендируют

150ил метанола и концентрированной соляной кислоты, добавляемой каплями, пока раствор не станет прозрачным. Раствор обрабатывают углеродом, фильтруют и нейтрализуют концентриронанной гидроокисью аммония до рН 4,5. Твердое вещество собирают,промывают метанолом и получают 5,0 г продукта. Спектры ЯМР и инфракрасный соответствуют структуре.

Формула изобретения

Способ получения 7-амино-3f-)(1-карбоксиметнлтетраэол-5-илтиометил)-33 867310 6

Состаэитеж С.Полякова

Редактор H.Et îðîýà Техред щ,Zастелеэнч .. Морректор М. Моста

« «ю «« ««««««« «««« ««««М Юв ° Ь

Заказ 8118/85 Тираж 446 -. Подписное

ВНИИПИ Государственного комэтета СССР по делаы изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаюская .иаб., д. 4/5

° Ô«««« филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул.;,Проектная 4

-цефем-4-карбоиовой кислоты, о т л ич а в шийся тем, что 7-амино-ge4aaocnopaHosye кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с

5-меркаптотетразолил-1-уксусной кислотой в среде растворителя, такого как вода или водный ацетон, при тем тературе от 18 до 100 С при рй 5,5,6i, 5.

Источники иифораации,принятые во внимание при экспертизе

1. Патент .QiR no заявке

1. 2119549/04, кл. С 07 0 501/60 ° 1974