Производные 1-амино-3-(1,2,3,4-тетрагидро-или 1,2,3,4,4 @ , 9 @ -гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанолов-2, обладающие @ -адреноблокирующим,гипотензивным, спазмолитическим,нейротропно-депримирующим и бронхолитическим свойствами

Производные 1-амино-3-(1,2,3,4-тетрагидро-или 1,2,3,4,4 @ , 9 @ -гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанолов-2, обладающие @ -адреноблокирующим,гипотензивным, спазмолитическим,нейротропно-депримирующим и бронхолитическим свойствами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Производные l-a мнo-3-(l,2,3, 4-тетрагидроили 1,2,3,4,4а,9в-гек сагидродибеизофуранил-8-ок.си)-пропанолов-2 общей формулы ОСН2СН(ОИ)СН2В HCi V где R - изопропиламино-, трет-бутиламино- , диэтиламиноили диизопропиламино-группа, пиперидил-1 или морфолил-4 и символ - - - двойная связь. или R - изопропиламиио, трет-бутиламиногруппа , пиперидил-1 или имидазолил-1 и символ -- .-. одинарная связь, обладающие /Э-адреиоблокирующим,. гипотензивным, спазмолитическим и нейротропно, -депримирукяцим свойствами , 2. Производные 1-амино-3-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК йВ Gl) SU

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

fl0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, а3,.

К ABTOPCKOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Нф HC1

ОСЯМ СН(ОН 1СНф НС1 (21) 2925649/23-04 (22) 21.03.80 (46) 15.12.86, Бюп, М 46 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (72) А, В, Вальдман, В, А, Загоревский, Н. В. Каверина, Л. Н, Борисова,, И. Н. Пидевич, Ш. И, Исмаилов;

О. М, Глоэман, Л. М. Демина, С; С, Бойко, М, И. Шмарьян, Н. В. Климова и О, В. Щербакова (53) 547.728.1.03(088.8) (56) Машковский М, Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1977, т, 1, с. 269. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АМИНО-3-(1 2,3 4.-ТЕТРАГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4,4а,9в-ГКК. САГИДРО-ДИБЕНЗОФУРАНИЛ-8-ОКСИ)-IIPOIIAНОЛОВ-2, ОБЛАДА16ЦИЕ P -АДРЕНОБЛОКИРУКЩИМ, ГИПОТЕНЗИВНЫМй СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ, НЕЙРОТРОПНО-ДЕПРИИИРУЮЩИМ И

БРОНХОЛИТИЧЕСКИМ СВОЙСТВАМИ, (57) 1 Производные I-амино-3-(1,2,3, 4-тетрагидро- или 1,2,3,4,4а,9в-гек.сагидродибенэофуранил-8-окси)-пропаколов-2 общей формулы (51)4 С 07 В 307/91 А 61 K 31 34 где R - изопропиламино-, трет-бутиламино-, диэтиламино- или дииэопропилаиино-группа, пиперидил-1 или морфолил-4 и символ =- - двойная связь или R - иэопропиламино, трет-бутиламиногруппа, пиперидил-1 или ииидаэолил-1 и символ — - - одннарйая связь, обладающие Р-адреноблокирующим,. гипотенэивным, спаэмолитнческим и нейротропно.-депримирующим свойстваии, 2, Производные 1-аиино-3-(1,2,3, 4-тетрагидро- или 1 ° 2 ° 3,4,4а,9в-гексагидродибензофураннл-8-окси)пропанолов-2 общей формулы

О где R - н-бутилам но- или циклогексилаиино-группа или 2,6-ди-, метилпиперндил-1 и символ

- — - двсйнвя свяяь или R — н-бутилаиино-группа и сим-. вол = — - одинарная связь, обладающие Р -адреноблокирующим, гипотенэивным, спазиолитическим, нейротропно-депримирующим и бронколитическим свойстваии, 9278

1 86

Изобретение относится к новым хи. мическим соединениям - производным

l-амико-3-(1,2,3,4-тетрагидро- или

1,2, 3,4, 4а,9в-гексагидро-дибензофуранил-8- окси)-пропанолов-2, кото" рые обладают В-адреноблокирующей, гипотензивной, спазмолитической, бронхолитической и нейротропно-депримирующей активностями, Указанные свойства дают возможность предположить использование этих соединений в медицине. Известен гидрохлорид 1-изопропиламино-3-(1-нафтоксн)-пропанола-2 (обзидан), который обладает Р-адреноблокирующнм и гипотензивным свойствами.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой общей формулой (I) ОСН, СН(ОН)СНдК осн,сн(аасн я НС1

О где R . — азопропиламино-, трет-бутилажно-, диэтиламиноили диизопропиламино-группа, пиперидил-1 или морфолил-4, и символ — - --двой ная связь или R - изопропиламино- или трет-бутиламино-группа, пиперидил-1 или имидазолил-1 и. символ - - - - одинарная связь, Соединения указанной структуры обладают Р -адреноблокирующим, гипо тензивным, спаэмолитическим н нейротропно-депримирующим свойствами.

А также эта цель достигается новой химической структурой, описывае-. ьюй общей формулой I GCH

ОСН2СН(ОН СН2Я

1, НС1

О где R -н-бутиламино- или циклогексиламино-группа или 2,6-ди метилпиперидил-lи символ — двойная связь или R - н-бутиламино-группа и еиивол — - — - одинарная связь

Соединения укаэанной структуры обладают р-адреноблокирующим, ги,потензиввым, спазмолитическим, ней.ротропно-депримирующим и бронхолитическим свойствами, Соединения формулы I получают взаимодействием эпихлоргидрина с

8-окси-1,2,3,4-тетрагидро-.или 8-окси-1,2,3,4,4а,9в-гексагидроди10 бензофураном в щелочной среде с последующей обработкой реакционной смеси амином формулы (II) RH ãäå R имеет указанные значения, и выделением целевого продукта в свободном

15 виде или в виде гидрохлорида.

П,р и м е р 1. Гидрохлорид 1-трет-бутиламино-3-(l 2,3,4-тетрагидробенэофуранил-8-окси)-пропанола-2 (1). © К суспензии 0,35 г (0,016 моль) гидрида натрия в минимальном количестве диметилформамида прикалывают раствор 1,7 г (0,009 моль) 8-окси-1,2,3,4-тетрагидродибенэофурана в диметилформамиде. Смесь перемешивают

30 мин, затем прибавляют 6,7 r (0,072 моль) эпихлоргидрина перемешивают l ч при 20 С и 6 ч при 5560 С. Реакционную массу выливают в

З0 воду, экстрагируют эфиром, сушат. сульфатом магния. Эфир упаривают, остаток (2,1 г) растворяют в 15 мп метанола и кипятят с 2,6 r (0,036 моль) трет-бутиламина, Мета35 нол упаривают, остаток растворяют в эфире и прибавлением спиртового. раствора хлористого водорода осаждают 2,8 r (87X) соединения (1), т. пл. 158-.161 С.

40 Найдено,X: CI 10,24. РдР з

Вйчислено Д: CI 10,02, .Обработкой гидрохлорида (1) 10Х раствором аммиака выделяют основание

45 (1), т, пл. 86-88 C.

Найденов: С 71,50; Н 8,60;

0 4,63

И Юз °

Вычислено X: С 71,88; Н 8,57;

50 N 4,41.

Пример 2, Гидрохлорид 1-бутиламино-2-(1,2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (2), Из 0 ° 17 г (0,008 моль) гидрида нат55 рия, 0,85 r (0,0045 моль) 8-окси1,2,3,4-тетрагидродибензофурана, 3,35 г {0,036 моль) эпихлоргидрина и

1,3 r {0,019 моль) бутилаьяна аналоПример 5. ) идрохлорид l- (4-метилпипер азинил-1 ) -3- (1, 2, 3, 4. "тетрагидродибензофуранил-8-окси)пропанола-2 (5). Из 0,38 г (0,016 моль гидрида натрия, ),9 г (0,01 моль)

8-окси- l, 2, 3, 4-тетр агидроди6ен зофурана, 7,4 г (0,08 моль) эпихлоргид3 8 гично примеру 1 получают 0 6 г (387) соединения (2); т, пл. 178" ) 80 С.

Найдено,X: С! 10,25.

С Н НО . НСI

Вычислено,X: Cl 10 02.

Основание. Т. пл. 66-67 С.

Найдено,X: С 72,17; Н 8,79;

К 4,45.

С Н,Ю

Вычислено,X: С 71,88; Я 8,57;

N 4,4).

Пример. 3. Гидрохлорид 1-диэтиламино-З-(1,2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (3). Иэ 0,38 г (0,016 моль) гидрида натрия, 1,8 r (0,01 моль) 8-окси-),2, 3,4-тетрагидродибенэофурана, 7,4 г (0,08 моль) эпихлоргидрина и 1,44 г (0,02 моль) диэтиламина получают

1,7 r (48X) основания (3), которое очищают хроматографированием на окиси алюминия (2-й степени, элюэнт — петролейный эфир). Остаток от элюэнта растворяют s эфире и прибавлением спиртового раствора хлористого водорода получают гидрохлорид; т, пл. 111-111,5 С.

Найдено,X: С 64,58; Н 7,94;

N 4,30; С1 9,90.

Вйчислено,X: С 64,48; Н 7,95;

N 3,96; Сl 10,02.

Пример 4. Гидрохлорид 1-пиперидино-3-(),2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (4).

Из 0,38 г (0,016 моль) гидрида нат-. рия, 1,8 г (0,01 моль) 8-окси-1,2,3 °

4-тетрагидродибензофурана, 7,4 г (О ° 08 моль) эпихлоргидрина и 1,7 r (0,02 моль) пиперидина аналогично примеру 1 получают 2,3 r (647) соединение (4); т. пл. )78-80 С.

Найдено,й: Cl 9,92, Сао Ни НОз

Вычислено,Ж: С) 9,69.

Основание. Т, пл. 67-68 С ..

Найдено,7: С 72,82; Н 8,25;

N 4,28.

Вычислено,X: С 72,93; Н 8 ° 26;

N 4,25.

69278 рина и 3 г (0,03 моль) )-метилпиперазина получают ),8 r (5)X) основания (5), т. пл, 102-103 С,.

Найдено,X: С 70,10; Н 8,36;

Ы 8,24.

Вычислено,X: С 69,74; Н 8, 19;

N 8,14.

Хлоргидрат получают аналогично

f0 примеру I.

T. пл. 238,5-240 С.

Найдено,X: Cl 17,47, С о H N Оз 2НС).

Вычислено,7: С) 1 7 ° 5 1.

П-р и м е р 6. Гидрохлорид 1-, .-иэопропиламино-3- (1, 2, 3,4-тетрагидр одибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (VI) ..Иэ 0,38 г (0,016 моль) гидрида натрия, 1,9 г (0,01 моль)

8-окси- l, 2, 3, 4-.тетрагидродибенэофурана, 7,4 г (0,08 моль) эпихлоргидрина и 4 ° 64 r (0,08 моль) изопропиламина аналогично примеру 1 получают 2,7 г (SOX) соединения (6); т.пл.

25 159-161 С, Найдено,X: С) 10,25 °

Вычислено,Х: С) 10,47, Основание, Т, пл. 84-85 С.

Найдено,Х: С 7!,13; Н 8,23;

N 4,92.

Н25 ЯО

Вычислено,X: С 71,27 Н 8,30;

1Э 25

N 4,62 °

35 Пример 7. Гидрохлорид 1-морфолино-З-(1,2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-.окси)-пропанола-2 (7), Из 0,5 r (0,021 моль) гидрида натрия, 2 ° 7 г (0,014 моль) 8-окси40 -1,2 ° 3,4-тетрагидродибензофурана, 9 r (0,098 моль) эпихлоргидрина и

4,35 г (0,05 моль) морфолнна аналогично примеру получают 1,9 r (37X) соединения (7); т, пл, 19045 192 С.

Найдено,X: С 61,70; Н 7,08;

N 4, 00; Cl 9,44.

Вычислейо,X: С 62,03; Н 7,!2;

50 N 3,8; Cl 9,64, Пример 8. Гидрохлорид 1-диизопропиламиног3-(1,2,3,4-тетрагидродибенэофуранил-8-окси)пропанола-2 (8). Hs 0,41 r (0,017 моль) гидрида

55 натрия, 2 ° 2 г (0,011 моль) 8-оксн) -l,2,3,4-тетрагидродибензофурана, 8,)4 г (0,088 моль) эпихлоргидрина и З,З г (0,033 моль) диизопропиламина аналогично примеру 1 получают 2 г

5 86 (45Х) соединения (8), т, пл. 162163 С.

Найдено,X: С 66,17; Н 8,45;

N 3,82; Cl 9,06.

Вычислено,7: С 66, 04; Н 8,44;

Н 3,66; Cl 9,28.

Пример 9. Гидрохлорид 1-(2,6-диметилпиперидино)-3-(1,2,3,,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси) (-пропанола-2 (9). К раствору 0,52 г (0,013 моль) едкого натра в 2 мл во- ды.прибавляют при перемешивании 2,4 г (0,012 моль) 8-окси-1,2,3,4-тетрагидродибензофурана, а затем прибавляют по каплям .1,25 г (0,013 моль) эпихлоргидрина. Реакционную смесь нагревают 4 ч при 30 С, через !8 ч извлекают хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, сушат суль- фатом магния, упаривают остаток (4,2 r) растворяют в 5 мл 50Х спирта и обрабатывают 6,8 г (0,06 моль)

2,6-диметилпиперидина в 7 мл 50Х спирта. Смесь нагревают 1 ч при

100 С, вьщивают в воду, извлекают хлороформом. Хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, упаривают, получают 1,5 r (30X) соединения (9), т. пл. 213,5-215 С.

Найдено,X: C 67,10; Н 8,36

N 3,78; Cl 8,73.

Вычислено,X: С 67,07; Н 8,19;

N 3,56 Cl 9,01.

Пример 10, Гидрохлорид циклогексилаьяно-3-(1,2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола- 2 (10). Из 0,7 r (0,021 моль) едкого натра, 2,9 г (0,015 моль) 8-окси-1,2, 3,4 тетрагидродибензофурана, 1,6 г (0,017 моль) эпихлоргидрина и 5,9 r (0,06 моль) циклогексиламина аналогично примеру 9 . полу" чают 2 г (40X) соединения (10) т, пл. 201-202,5 С.

Найдено,X: С 66,23; Н 8,06;

N 3,64; G1 9,05, Вычислено,X: С 66,3); Н 7,96;

N 3,69; Cl 9,34.

Пример 11. Гидрохлорид 1-изопропиламино-3-(1,2, 3,4,4а,9вгексагидродибенэофуранил-8-окси)-пропанола-2 (11). Иэ 0,45 r. (0,018 моль) гидрида натрия, 2 г (0,01 моль) 8-окси-1,2,4.4а.9вгексагидродибензофурана, 7,4 г

9278 6 (0,08 моль) эпихлоргидрина и 4,7 г (0,08 моль) иэопропиламина аналогично примеру 5. получают 2 г (62 ) основания 11, т. пл, 66-68 С.

5 Найдено,X: С 70,45; H 8,85;

N 4,77, Вйчислено,Х; С 70,79; Н 8,91;

0 4,58.

1О Гидрохлорид получают аналогично примеру 1. Т, пл, 110-111"C.

Найдено,X: N 3,99; Cl 10,44. в т з

Вычислено,X: М 4,09; Cl 10,37.

Пример 12. Гидрохлорид ,l-бутиламино-3-(1,2,3,4,4а,9в- гексагидродибензофуранил-8-окси) †пропанола-2 (12),.Из 0,27 г (0,011моль) гидрида натрия, I 3 г (0,006 моль)

8-окси-1,2,3,4,4а,9в-гексагидроди-. бенэофурана, 4,4 r (0,048 моль) эпихлоргидрина и 1 ° 3 r (0,018 моль) 6утиламина.аналогично примеру 1 получают 0,7 (ЗОХ) соединения (12), 25 т. пл. 130-132 С, Найдено,X: N 3,87; Cl 0,06.

С Н NO НС

Вычислено,X: N 3,93;.Cl 9.96.

Основание. Т, пл, 85,5-86 С.

Найдено,X: С 71,17; Н 8,93;

Н 4,30.

H Ha9NN003 °

Вычислено, Х: С 71, 4ч, Н 9, 15;

N 4,38.

Пример 13. Гидрохлорид

I-трет-бутиламино-3-(1,2,3,4,4а,9в-гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (13). Из 0,36 г .(0,015 моль) гидрида натрия,. 1,9 г

40 (0,01 моль) 8-окси-1,2,3,4,4а,9вгексагидродибензофурана, 7,4 r (0,08 моль) эпихлоргидрина и 2,2 г (0,03 моль) трет-бутиламина аналогично примеру 1 получают 1,2 г

45 (34X) соединения (13), т. пл. 143144 С., Найдено,X: С 64,05; Н 8,60;

N 4,36; С1 9,85.

50 Вычислено,X: С 63,95; Н 8,75;

0 3,92; Cl 9,93.

П р и м е P 14. Гидрохлорид

1-(имидазолил-l)-.3-(1,2,3,4,4а,9вгексагидродибензофуранил-8-окси) пропанола-2 (14). Иэ 0,5 г (0,02 моль) гидрида натрия, 2,9 r (0,013 моль)

8-окси-1 2,3,4,4а,9в-гексагидродибензофурана, 9,9 г (0,1 моль) эпихлор86%278

7 гидрина и 1,2 r. (0,018 моль.) имидазола аналогично примеру 1 получают

2,2 г (487) соединение (14), т. пл. 1

124-125,С.

Найдено,7: С 61,93; H 6,57;

N 7,95; С1 9,80.

Вйчислено, : С 61,63; Н 6,60;

И 7е98э Сl -.1Ов10 °

Фармакологическое изучение 1-амино-3-(1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2,3, 4,4а,9в-гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанолов-2, Влияние препаратов на уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений и Р-адреноблокирующую активность изучали в опытах на иаркотиэированных тиопентал-натрием (45 мг/кг, внутрибрюшинно) беспородных белых крысах самцах весом

250-300 г ° спонтанно-гипертензивных крысах (линия Ямамото-Оаки) весом

280-310 г и на наркотиэированных уретанхлоролозой кошках весом 2-3 кг.

Вещества растворяли в 0,97 изотоническом растворе хлорида натрия в ряде случаев в присутствии твина-80 и вводили внутривенно, При этом на полиграфе "Иингограф-81" регистрировали с помощью злектроманометров артериальное и венозное давление и

ЭКГ, В опытах на кошках и крысах изучали влияние препаратов на тахикардию и гипотензию, вызванные адреностимулятором изопротеренолом (доза иэопротеренола для крыс—

0,06-0,25 мкг/кг, для кошек: 0,51 5 мгк/кг, внутривенно). Р -Адреноблокирующую активность исследуемых соединений сравнивали с соответствующей активностью обзидана.

Нейтротропную активность исследовали в опытах на белых мьппах весом

l8-20 r и беспородных белых крысах весом 180-200 r, Вещества вводили внутрибрюшинно. Эффекты регистриро-. вали спустя 30 мин после введения веществ. При этом использовали следующие тесты: влияние на продолжительность тиопентал-натриевого наркоза (тиопентал-натрия вводили внутривенно в дозе 30 мг/кг), спонтанную двигательную активность, способность предупреждать судорожное действие коразола (коразол вводили подкожно в дозе 10 мг/кг), на фенаминовую стереотипию (фенамин вводили внутрибрюшинно в дозе 13 мг/кг), способность вызывать миорелаксацию.

Острую токсичность определяли на белых мышах весом 1 8-20 r, числа; выживших животных определяли через .сутки, 5 Спазмолитическую активность изучали на отрезке кишки морской свин-: ки, роге матки крысы в фазу этруса и полоске аорты кролика, Сокращение соответствующих органов вызывали с

10 помощью хлорида бария (5 10 :5 10 4 г/мл), ацетилхолином (5*

° 10 з г/мл), норадреналином (l °

10 г/мл), серотонином (5 10 г/мп); для того, чтОбы судить о степени избирательности спазмолитического эффекта и наличии или отсутствии влияния изучаемых соединений на Д- и

М-серотонинергические, М-холинерге-.: ческие и -адренолитические струк20 туры.

Влияние веществ на тонус бронхов и бронхоспаэм, вызванный гистамином, изучали на морских свинках, наркотизированных уретаном с до-

25 бавлением миорелаксанта диплацина, Тонус бронхов регистрировали по методу Konzett, Результаты экспериментов свиде30 тельствуют, что соединения формы I обладают Р-адреноблокирующнм и гипотензивным действиями, отличаясь между собой величиной эффекта, спектром фармакологической активности

35 и токсичностью (см, табл. 1). Следует отметить, что степень. активности исследованных соединений, отмеченной в опытах на кошках, существенно не отличаются от таковой, полученной на

40 êðûñàõ. Из таблицы 1 видно, что наиболее активными соединениями, способными вызывать брадикардию, явля.ются 10 9, 13 11 и 12. Эти же вещества являются активными р --бло45 каторами.

Из таблицы видно, что вещества в значительно большей степени влияют на вызванную ф -стимулятором изадрином тахикардию, чем на соответствую

50 щую гипотензию. Если для одзидана

- соотношение ED на блокаде изадриновой тахикардии относится к EDso q гипотензии как 1:1,7 то для заявляемых препаратов это соотношение

55 колеблется о 1:4 до 1:14. Таким образом, соединения выгодно отличаются от обзидана большей кардиоселек тивностью .(изадриновая тахикардия, как известно, обусловлена возбужде)О

9278

9 86 кием Р, рецепторов сердца, изадриновая гипотензия - возбуждение р 2 рецепторов гладких мышц сосудов).

В клинике препараты, блокирукнцие р рецепторы гладких мцпц, вызывают ряд нежелательных эффектов, в первую очередь повышение тонуса бронхов и часто бронхоспазмы. Поэтому ведется активный поиск кардиоселективных

Р -блокаторов.

Как видно иэ таблицы, степень влияния препаратов на артериальное давление нормотензивных крыс не коррелируется с влиянием соединений на гипотензивные реакции, вызванные изопротеренолом, Соединения 2 и 10 были изучены и в опытах на спонтанно-гипертензивных крысах (линия Ямамото-Оаки) при ведении веществ в течение пяти дней (два раза в день, внутримышечно в дозе 10-15 мг/кг). Активность препаратов сравнивали с активностью

Р-адреноблокатора обэидана, Результаты (см, табл, 2) статистически достоверны и свидетельствуют, что

2 и 10.проявляют активность и у животных, страдающих гипертонией.

Наряду с указанными свойстваии выявлена способность соединений формулы I уменьшать спонтанную двигательную активность. При этом активность веществ располагается следую- щим образом (по убывающей): контроль ная группа " 321 пробежка за.30 мин, соединение 10 - 119; 2 — 147; 5227» 4 †. 232; 3 †. 235» 13 - 24)

6 - 257; 1 — 269;.7 — 283; 11 .- 365;

8 — 388; 14 — 418; обзидан - 265 (все вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг, за 30 иин до начала эксперимента).

Вещества 10, 2 и 12 выраженно удлиняют продолзительность тиопентапнатриевого наркоза (10 — на 254, 2 - на 169Х, -12 — íà 139Х; вещества вводили внутрибркнпинно за 30 мин в дозе 15 мг/кг), Препараты.не влияют на судорожные припадки, вызванные коразолом. Несколько снижают фенаииновую стереотипию, Ииорелаксирующнм действием препараты не обладают. Следовательно, изученные препараты обладают и центральнодепримирукицим действием, Опыты, проведенные на отрезке кишки морской свинки, свидетельствую» о спазмолитической активности препаратов. Выявлена способность угнетать спазмы отрезка кишки, вызванные хлористым барием, Наиболее активными в этом отношении являются соединения 10 (сокращение угнетается в концентрациях 1-5.10 г/мл), 9 (1-5 10 г/мл), 11 () - 5-10 г/мл), 2 ° (5.10 — 5 10 г/мн), 1 (5. )О

5 10 г/мл), 4 (1-)0 — 1 10 г/ил), 10 12 (1 10 -1 .10 5 г/мл), Проведенный анализ показал, что наряду с угнетением спазмов, вызванных хлористым барием, изученные вещества угнетают в тех же концентрациях сокращения отрезка кишки морской свинки и рога матки крысы, вызванные серотонином и ацетилхолином, что свидетельствует в пользу универсального, вероятно,, миотропного характера действия и.против избирательной блокады рецепторов кЛеточной мембраны, Этот вывод подтверждается и в опытах, проведенных на полосках аорты (сосуд эластического типа), Ни один из

25 изученных препаратов в концентрации

-5 до 1 10 г/мл не уменьшает, а в ряде случаев даже усиливает сокращения.полоски, вызванные как серотонином, так и норадреналинои. Следова30 тельно, блокада реакций на серотонии матки и кишки не вызвана угнетением серотонинореактивных струк- . тур.

В опытах на морских свинках соединения 2,- 9, 10, 12 в дозах 13 мг/кг на 30-50Х снижают тонус бронхов (обзидан в дозе 3 мг/кг тонус бронхов повышает на )ООХ), Вещества

9 и 10 в дозах 3-10 мг/кг на 50-80Х

40 уменьшают бронхоспазм, вызванный гистамином. Обэидан в дозе 3 мг/кг усиливает гистаминовый бронхоспазм в 4-5 раэ. Таким образом, в отличие от наиболее широко применяемого в

45 клинике 1 -блокатора — обзидана (Ф -форма пропроналола), заявляемые соединения не только не увеличивают тонус бронхов н бронхоспазиы, а напротив, уменьшают их, что может

50 иметь большое клиническое значение.

Выгодно отличаются от обэидана соединения 2, 9, 10 12 и по влиянию на смертность морских свинок, вызванную вдыханиеи аэрозоля.гистаиина, обусловленную» в основном, спазмом бронхов.

Таким образом, заявляемые вещества — производные 8-оксиднбензо фурана обладают выраженной P-"дреноТаблица 1

ЕД в мг/кг при в/в введении беспо5о родным крысам по сниже- по. тахинию час- кардин на тоты серд изадрин цебиения 5î мышей

Соединение по гипо тензии на изад рин по Гипотензивному зф» фекту т

130

9,2

I,l7

8,1

2,9 203

2,5 115

2,6 144

4,3 130

3,9 145

7,2 !82

0,94

9,2

110

0,47

4,6

0,50

11,4

0,86

14,7

0,91

4,8

l2l

1 15

13,3

5,6 2!4

0,63

9,7

9,9

2е 3 202

1,9 154

2 ° 6 184

3,4 126

4,1 123

9,1 151

0,21 110

0,28

9,4

0,30

10

9,8

0,33

7,2

0,24 .

49

0,65

10,2

13

1бе5

124

0,89

0,12

8,9

Обзидан

l1 869278

12 блокирующей, преимущественно кардио- том согласно LDâî невелика терапевселективной активностью; тическая широта достигает 1:728).

Сочетание подобных ф -адреноблокирующих. свойств с бронхолитическими, Данные испытаний соединений формуспазмолитическими гипотензивными, 5 ли (I) на спазмолитическую,:нейроцентрально-депримирующими мокет пред- тропно-депримирующую и бронхолитиставлять в дальнейшем интерес для ческую активность представлены в клиники (острая токсичность препара- таблицах 3 и 4.

869278

Таблица 2

Группа (n-число крыс) Артериальное давление Частота сердцебиения вано в мм рт.ст, ударов в мин сравне нию с контролем сравнению с контролем

Контроль (и"5) 154+7,5

117+23,8

100 340 40,0 100

76 280 24,9 82

74 264+ 8,9 77

2 (n5) 10 (n 5) 113+13,5

Обзидан (n 4) 151+17,3

335+14е3 99

Дозы: 2 — 15 мг/кг; 10 — 10 мг/кг; Обзидан—

10 мг/кг расчет дозы производится по формуле:

LDgsx 3

Таблица 3

Влияние

Соединение

Спазмолитическая активность на судороги, вызванные коразолом концентрации, при которых угйетаются сокращения отрезка кишки морской свинки, г/мл увеличение продолжительности тиопентапнатриевого сна в дозе

I5 мг/кг, Х

269

Не влияет

145

169

235

232

227

257

283

5 10

5 10

1-5 10

I-5: 10

1" 5 10 1"5 10

1-5 10

Нейротропно-депримирующая активность влияние на. спонтанную двигательную активность(ко« личество пробежек за

30 мин в дозе 15 мг/кг) 869 2 78

16

Продолжение табл ° 3

Нейротропно-депримирующая активность Соединение

-5

1-5 10

1-5 10

388 ее ее

)-5 10

: 10

119

254

365

° е

)2 ее

139

241

° е

4)8 ее

265

° е

32) ее

Т аблица 4 в дозе

1-3 мг/кг

Снижение тонуса бронхов, Х

Соединение в дозе

3-10 мг/кг

50-80

50-80

30-50

Повышает тонус на

100Х

12

;Обзидан

Повышает тонус на

300-400Х

Папаверин

Обзидан Контроль

Спаз молитиче ская активйость концентрации, при которых угнетаются сокращения отрезка кишки морской свинки, г/мп

1-5 10

1-5 10

1-5. 10

I-5 ° 10 !

-5 10 влияние на спонтанную двигательную активность(количество пробежек за

30 мин в дозе 15 мг/кг) 30-50

30-50

30-50 увеличение продолжи" тельности тиопенталнатриевого сна в дозе

15 мг/кг, Х

Влияние на судороги, вызванные кораз Олом