Способ получения замещенных 7-(5-оксо-4-фенилимидазолидин-1- ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот

Способ получения замещенных 7-(5-оксо-4-фенилимидазолидин-1- ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскиз

Социалистических

Республик (!!)869560 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 230279. (21) 2734000/23-04 (23) Приоритет — (32) 23. 02. 78 (31) 20675/78 (ЗЗ) Япония

Опубликовано 303981.Бюллетень Йо 36

Дата опубликования описания 300981 р )м. к.

С 07 0 501/59/1

A 61 К 31/545

Гоеударетвеииый комитет

СССР ио делам кзобретеиий и открытий (53) УДК 547.869.1.

° 07(088.8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Есинобу Ко Ока, Марико Мунекаге и Хит (Япония) то

Иностранная фирма

"Сионоги Энд Ко., ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗИ4ЕЩЕННЫХ

7- (5-ОКСО-4-ФЕНИЛИИИДАЗОЛИДИН-1-ИЛ-)-3-ХЛОР-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОНЫХ КИСЛОТ

СЕ-С 0

МН М

М,С .СН а40 СОСН3

СООН

p, N — СО NH

NH2

Й!

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно замещенных

7- Ь-оксо-4-фенилимидаэолидин-1-ил) 5

-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы

15 где R — атом водорода или оксигруп1 па, R u R — атом водорода или низший алкил, при условии, что

R< и R> одновременно не мо- 20 гут означать атом водорода, или R и R> совместно означают тетраметилен, которые могут найти применение в качестве биологически активных25 веществ, а также полупродуктов в их синтезе.

Известен способ получения цефалоспоринового антибиотика 7-(2,2-диметил-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил) - 30

-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы взаимодействием цефалексина с ацето- ном Щ.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Указанная цель достигается тем, что в известном способе получения соединений формулы 1 соединение формулы

869560

В СН вЂ” С вЂ” I М

% — С

/3

R2 R3O

?-к

СООК

R ar — Сснпл

S (4

N C1 о

/3

СООН

Rg, з где R, имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном формулы где R и Rq имеют вышеуказанные значения.

Количество альдегида или кетона )Q

hl составляет преимущественно 1 моль или более эквивалентов на 1 моль исходного соединения П.

Предпочтительно эту реакцию проводить в среде растворителя, В качестве последнего может быть использован любой растворитель, не влияющий на протекание реакции. ПредпочтиОтельными растворителями являются спирты, амиды, сульфоксиды, вода или подобные высокополярные промышленные растворители. Если в качестве растворителя используют воду, то предпочтительно, чтобы реакционная среда имела нейтральную или слегка щелочную реакцию. Можно использовать 25 большой избыток альдегида или кетона, являющиеся одновременно и реагентами, и растворителями.

Эта реакция протекает с достаточно высокой скоростью при комнатной щ температуре или при охлаждении, хотя цля,ее ускорения можно использовать подогрев. Исходное соединение П плохо растворяется в апротонном органическом растворителе или водной нейтральной среде, но оно растворяется по мере протекания реакции вплоть до ее окончания. Реакция прекращается, когда исходное соединение полностью растворяется.

С другой стороны, реакцию можно ускорить, удаляя из сферы реакции воду, образующуюся по мере ее щютекания,например, с помощью аэеотропной, перегонки, добавления карбоната, кальция, карбоната магния, молекулярных 45 сит или карбоната натрия.

B водном ацетоне реакция протекает в равновесных условиях в нейтральной или основной среде, что положительно сказывается на образовании це- 50 левого соединения 1.

Таким образом, полученные соединения 1 можно выделить путем осаждения, например, метан.. лом, этанолом, смесью петролейный эфир-гексан или бензолом, экстракцией ограническим растворителем, перекристаллизацией. Эти методы могут быть использованы в отдельности или в сочетании друг с другом.

Соединение формулы 1 может нахо-. 60 диться в равновесном состоянии с соединением формулы 1у. Для того чтобы соединение 1у зациклизовалось с образованием требуемого соединения 1, необходимо соответствующим образом изменить рН, полярность, температуру реакции и другие условия реакции.

С соединениями формулы 1 легче работать, чем с соединениями формулы

П, так как их кристаллы больше, легко очищаются и более стабильны.

Данные по стабильности формулы ? (R = R > = СН ) представлены в табл.1.

Соединения 1 могут быть переведены в исходное соединение П с помощью гидролиза.

Все соединения формулы 1 являются веществами, которые обладают сильным антицактериальным действиеМ и могут быть использованы как лекарства, ветеринарные препараты и дезинфицирующие средства. Например, они обычно вводятся в организм человека или животных орально парэнтерально в ежедневной дозе до 0,05- до 200 мг/Kl веса тела. Они являются ценными антибиотиками, облацающими такой же активностью, как исходные соединения, относительно грамположительных и

-отрицательных бактерий, и используемыми в качестве лекарственных веществ для лечения людей и животных.

Они могут быть использованы для лечения или предупреждения инфекций, вызванных грамположительными бакте- риями, например 5taphy1ососсus

aureus, staphylococcus pyogenes, Ва.

cil.ius subtilis, Bacillus cereus, streptococcus pnenmoniw, или грамотрицательными бактериями, например

Еscherichiа соЫ, Klebsiеllа pneuyomiа1,Proteus mirаЬl1is,Proteus,Чulgа.г i s Hacmoph i l i s i n f 1uenza Ýòè соединения могут быть также использованы как дезинфицирующие вещества для предупреждения гниения скоропортящихся пищевых добавок или для предупреждения роста бактерий в гигиенических материалах. Кроме того, соединения формулы 1 являются также ценными промежуточными соединениями при получении аитибиотиков и могут быть использованы в виде широкого ряда дозированных форм для орального и парэнтерального введения как таковые или в смесях с другими действующими вещества869560 ми. Фармацевтические композиции могут представлять собой смеси 0,0199% соединения формулы 1 с фармацевтическим носителем, который может представлять собой твердый или жидкий материал, в котором активнодействующее соединение растворяется, диспергируется или суспендируется. Они могут быть в виде единичных дозированных форм. Твердые композиции могут быть в виде таблеток, порошков, сухих cuponos, шариков, гранул, капсул, пилюль, суппозиториев и т.п. твердых препаратов. Жидкие композиции могут быть приготовлены в виде растворов для инъекций, мазей, дисперсий, состазов для вдыхания, суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Они могут быть ароматнэированы, подкрашены, а таблетки, гранулы и капсулы - покрыты.

Соединения формулы 1 растворимы Щ в воде и обычно используются в виде растворов для внутривенных, внутримааечных или подкожных вливаний согласно известным методам. Соединения могут быть растворены в водных или масляных растворителях или инъекций для получения растворов в ампулах, но, как правило, можно делать выпускные формы для более длительного хранения, наприме, приготовлением пробирочных препаратов, содержащих кристаллы, порошок, микрокристаллы или лиофилизированное соединение формулы 1, растворяемых или суспензируемых перед использованием в укаэанном растворителе для вливаний. Предпочтительно, чтобы такой препарат содержал указанный консервант. Пробирочные препараты или инъекции даются пациенту в дневной дозе от 5 до 50 мг/кг веса тела в зависи- 40 мости от вида бактерий, вызвавших заболевание, состояния больного и промежутков между приемами лекарства. Кроме того соединения формулы 1

4огут быть использованы в качестве суппозиториев, мазей для локального или глазного применения, порошков цля локального применения и т.д.препаратов. В состав препарата может входить от 0,01 до 99% соединения формулы 1 и необходимое количество фармацевтического носителя, и при необходимости — небольшое количество поверхностно-активного вещества. На пораженный участок можно наносить необходимое для этого количество препарата, например от 1 мкг до 100 мг

Соединения формулы 1 могут абсорбироваться органами пищеварения и могут вводиться в организм человека или животных в виде порошков, таб- 60 леток, гранул, капсул, сухого сиропа, эмульсий растворов, суспензий и т.п. форм для орального введения. Они могут представлять собой чистые активнодействующие соединения или композицин, содержащие соединения формулы

1 и фармацевтический носитель. Препараты можно готовить известными мето-. дами и вводить их в организм больного э дневной дозе от 10 до 50 мг/кг веса тела в зависимости от состояния пациент и типа заболевания.

Температуры плавления определяют по кривым дифференциального термического анализа.

Когда каждый из радикалов R

1 представляет собой смесь стереоиэомеров при асимметрическом атоме углерода в положении П имидазолидинового кольца.

Пример 1. Суспензию 4 г

7ф-(*-0-фенилглицил)-амино-3-.хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 300мл ацетона 2 ч нагревают в колбе с дефлегматором, упаривают до 100 мл,вновь нагревают 1 ч при температуре кипения, а затем концентрируют для удаления ацетона, Остаток смешивают с 30мл метанола и перемешивают при комнатной температуре:. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 3,8 г 7ф-(2,2-диметил-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты (выход

87,0%). Т. пл. 194 С (разложение).

Щ + 19 C (0,1N-НС1)

ИК-спектр: „ 3400 широкая, 1789, 1718, 1600, 1417, 1365, 1258, 1170, 1124 см М эссо

ЯРМ:с „)Д„ 1,37s 3Н, 1,43s 3Н, (3,64+3,88) А89 (18 Гц) 2Н, 4,706

1H(5,07+5,30) АВд(4Гц), 7,60-7,25 широкая 7,95 м.

К раствору 0,15 г 7 -(eL-0-фенилглицил)амино-3-хлор-3-иефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл воды добавляют 30 мл 0Ä1H раствора ацетатного буфера и 30 мл ацетона, н смесь выдерживают при комнатной температуре

2 ч. Тонкослойная хроматограмма на целлюлозном порошке, проявленная с помощью растворителя тетра|идр фуранвода (1-5), показывает пятна примерно равных количеств 7 -(2,2-диметил-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты и исходного соединения.

П р н м е р 2. Суспензию 1,76 г

75-(d.-D-фенилглицил)-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл метилэтилкетона нагревают 1 ч в колбе с дефлегматором, отгоняя образующуюся воду с помощью молекулярных сит 4А в водном сепараторе Дина-Старка, а6разующийся прозрачный раствор упаривают до объема примерно 5 мл, смешивают с

10 мл метанола и выдерживают 30 мин.

Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом, в результате чего получают 7 †(2-этил-2-метил-5-оксо-4-феннлимидазолидин-1-ил)-3-

-хлор-3-цефем-4-карбоновую кислотч.

Т. пл. 188-189, 5 С (разложение) .

HK-спектрй „ 1788, 1766(уз), 1710, 1595(шир)см

ЯМР: Д.; 1,О0 (7-Vц) ЗН, 1,602,05m 2Н, 3,57+3,93 ABg (18 Гц) 28

4,85s 5,28з 2Н, 7,57s 5Н (внутренний стандарт: Д55 j ..

Продукт выдержкВ ают в целях пол чения ?p-fd.-D-фенкл-d. †(2-бутклденамкно)ацетамидо3 -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты, так как имеет место следующая реакция.

ОХЛ с, Ц4Р: ф,ig, 1,00С (7 Гц) ЗН, 2,21

Зн 2 58a(? Гц)ЗН, 3,40+3,80 (18 Гц)„

4i?4sc 5,?00 (4,5 Гц), 7,53s 5Н (внутренний стайдарт: Д55).

Приме р 3. НСОЯН вЂ” 1

1 в g

В., К, О" (ra)

Как показано в табл. 2, в результате реакции карбонкльного соединения с исходным соединением П образуется соединение 1а,,даже если н ка- Я честве растворителя используют воду.

Например, кз соединения П можно получить соединение 1а по следующей методике.

K суспензкк 184 мг (0,5 ммоля)

? -(d.-D-фенклглкцкл) амико-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты П в

2 мл воды добавляют 42 мл (0,5 ммоля) кислого карбоната натрия, смесь перемешивают прк комнатной температуре

30 мкн, добавляют 0,75 мп метклэткл- во кетона., вновь перемешивают прк комнатной температуре 6,5 ч, доводят рН до 1,5-2,0 с помощью 0,5 мл 1Н соляной кислоты и экстрагкруют 5 мл этилацетата. Водный слой отделяют, насыщают хлористым натрием и повторно экстрагируют дважды этилацетатом.

Объединенные этилацетатные фракции промывают насыщенным рассолои, осушают и выпаривают, в результате чего получают 167,6 мг остатка в виде бледно-желтого порошка.

Часть вышеуказанного остатка (61,9 мг) промывают хлористым метиленом, в результате чего получают

51,0 .мг 78-(.2-этил-2-метил-5-оксо-4-фенилкмкдазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты 1а в виде бледно-желтого порошка.

Часть остатка(95,2 иг) промывают метанолом и получают 50,8 мг 7ф-(2-метил-2-этил-5-оксо-4-фенилииида золидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты 1а.

Физические свойства продуктов 1а, полученных s предлагаемых в табл. 2 условиях, представлены s табл. 3.

Hp и и е р 4. К суспензии 190 мг

?й-(И.-О-п-оксифенилглицил) -амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 25 мл ацетона добавляют 10 мг Иоиогкдрата и-толуолсульфоновой кислоты и смесь 2 ч кипятят в колбе с дефлегматором. После охлаждения смесь .отфильтровывают, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток смешивают с ацетоном и нерастворившкеся в нем материалы отфильтровывают, в результате чего получают 110 мг

7 -(2,2-днметил-5-оксо-4-п-оксифенилкмидазолкдин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного порошка.

ИК-спектр: 1)„„„х 3200 широкая, 17?8, 1692, 1610, 1515, 1270, 1240, 1178 см 1

ЯМР:о 1, 38ЬЗНк 1ф43в38 (3,72+3,88)ABg (18 rU,I 2Й, 4,6?s (5,18+5,40) ABg (4 Гц) 2Н, b,75-7,4 .

4Н.

ТСХ: Rg = 0,15 (предварительно покрытая пластина) S(DATEñÎÀñ:АсОН:

:Н о = 8:1:1.

П р и и е р 5. К раствору 1 r цефаклора в 210 мл метанола добавляют

70г дкэтилкетона и 1 мл раствора

2-этилгексаноата калия (-20 мг/мл), полученную смесь перемешивают до получения прозрачного раствора и выпаривают прк пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом, перемешивают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученный в результате осадок собирают фильтрацией и сушат с образованием 71ъ -(2,2-диэтил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидкн-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл.

180 С (разложение).

HK-спектр:4 нф 3420, 1778, 1700

1603, 1554, 1410 см "

TCX (силккагель)(этилацетат-ацетонктркл-уксусная кислота-вода) 10:

:5:2:2, Rq 0,54.

869560

Соединение

Цвет при относительной влажности 90%

37аС, 2 недели

Светло-красно- Бесцветный Легкая желтизна ватый

Светло-желтый Слегка жел- Светло-желтоватый товатый

Таблица 2!

% еагент, мг Время, ч

Количество соединения П, кг/ммоль

Выход

Соединение

П мг %

184 (0,5) 2

184(0,5) 2

24,2

24,1

-СН„-СН СН9 51,0

-Сн aCFI9 - СНЗ +

50,8

184(0,5) 3

7,5 -(СН )4 а+ К 100

46,1

Соединение

Таблица 3

П р и м е ч а н и е. Температура комнатная

ЯМР: (величина Гц представляет константу спаривания) 1

T ° пл ° у С

ИК-спектр, K5r мак, сн-"

1 240 (разложение) 165 (окрашивание) 1765,1727,1585 Иэомер А (br, w) 1,324(68г)38,3,65+

+4,08 ABg (18Hz)ó

4,65s, 4,83g(6Hz), 5,23s(58z), 5,444 (юг), 7,25-7,72m

Йзомер В

1,404(68л)38, 3,67+

+3,85 ABg (18Hz), 4,65s, 4,83g(68z), 5,20d(5Hz), 5,40d (5Hz), 7,25-7,72в, 5Н

Иэомер A

1,464(687)38у Зу58+

+3,95ABg(18Hz), 4,778|

4,94g(6Hz) 5,30з28, 7,58s5H

Иэомер В

1,514(6Hz)ЗН, 3,49+

+3,88ABq(188z),4,77s

4,94g(68z), 5,30з28, 7,58s58

2 Обработка хлористым метиленом

1780,1765sh, 1711,1595 (br, w) 290 (разложение) Изомер A

1,00t(78g)ЗН, 1,53s;"

ЗН, 1,87g(7Hz)28 3,581

+3,95ABg(18Hz), 4 86s, 5,30s28, 7,59s58 °

150 (окрашиванне) Пример 6. Проводят реакцию между цефаклором и дипропилкетоном по методике, описанной s примере 5, с образованием 7-(2,2-дипропил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)-3МаНС09 (42)

CHsCH0 (80) йаНС09. (42)

CH 9СОСН 1СН9 (0.75 мп) йаНС09 (42) (286)

Я вЂ” хлор - 3 - цефем — 4 — карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель(этилацетат-ацетонитриг.-уксусная кислота-вода(10г5г

-s2:2)) Rg - 0,80.

Таблица1

5 -СН -Н -Н -CHS 142

Р -DMSO О

Ф, „„(внутренний сфДен. (внутренний стандарт TNS) стандарт DSS) Изомер A

0,93t.(7Hz)ЗН, 1,37s

3Н, 1,46-.1,88m2H

3,66+3,91ABg(18Hz)<

4,7ás1H, 5,22d (4,5Hz), 5,325,51m 7,25-7 70

869560

Продолжение табл.3

Изомер В Изомер В

1 08 (7Hz)3H 1p42s 1 00 (7Hz)3Hg 1g53s3Hg

ЗН, 1,46-1,88в2Н, 1,879(7Н )2Н, 3,58+

З,бб+3,91ABg(18Hz) +3,95AB)(18Hz) 4g86s

4,.7ás1H, 5,22d 5,30s2H, 7,59s5H. (4,5Hz), 5,32-5,51а, 7,25-7,70

Обработка метанолом

Изомер A

1,00t(7Hz)3H, 1,602,05в2Н, 3,57+3,93АВ9 (18Hz)2H, 4,85s, 5,28s2H, 7,57s5H

Изомер В

1,00с(7На)ЗН, 1,602,05m2H, 3,57+3,93ABg (18Hz)2H, 4,85s, 5,28 2Н, 7,57ь5Н

1,45-2,15в8Н, 3,64+3,87ABg (18Hz), 4,65s, 5,22d(5Hz)1H, 5,34d(5Hz)1H, 7, 31-7,77m

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных 7-(5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот фор- мулы О

%1 С-0 г

,(-Х

„,и

З0 где Й„ атом водорода илн оксигруп па, R H R — атом водорода или низший

1 алкил, при условии, что и и Ry одновременно не могут означать атом водорода, или R и R совместно означают тетраметилен, отлич ающийся тем 55 что соединение формулы

45 сн- соян

М С що

POOH

ВНИИПИ Заказ 8364/88 Тираж 446 Подписное

Филиал ППП Патент, r.Óæãîðîä,óë.Ïðoåêòíàÿ,4

188-189, 5 1788, 1766 sh, (разложение) 1710,1595br

3 180-198 1780, 1690b r, (разложение) 1610(br,w) 150 (окрашивание) где R< имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдеги," дом или кетоном формулы где R< и Rs имеют вышеуказанные значения.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс ведут в среде растворителя.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а ющ H и с я тем, что используют высокополярный растворитель.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что образующуюся в процессе воду удаляют из реакционной среды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Японии 9 43-17194, кл. 16 Е 61, опублик. 1968.