Способ получения оптически акивных или рацемических производных простановых кислот или их солей

Способ получения оптически акивных или рацемических производных простановых кислот или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЛИ РАЦЕИИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОВОЙ:

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе оптически активных или рацемических производных простановой.кислоты общей формулы где Я вЂ .водород или алкил с 1-12 ат(1 с мами углерода;

Rg — алкил с 2-7 атомами углерода;

Rg — водород, окси-, триалкил (С -С ) силокси- или тетрагидропиранил-2-оксигруппа; .

Х вЂ” группа формулы -C"

Н0 или . -C- где, R> — винил, 1 Ъ

ОН

R5 метилвинил, циклопропил;

У вЂ” группа формулы С =О, - С"

/ ф

Н ОН или -CZ — группа - (СН 2) а -, цис-СН СН-СН(СН 2)п-, - (CH2)nS СН или (СН )пОСН ", где n — целое число от 3 до 5 при условии, что если

1О Z — (СНр),5СН, то Rg — водород, или их солеи в случае, когда R — водород, или их солей в случае, когда

R — водород.

Известен способ получения проста111 гландина Е„, заключающийся в том, что соответствующее производное циклопентенона подвергают взаимодействию с (3-оксиоктенил)литиокупратом 1 ).

20 Цель изобретения - способ получения новых оптически активных или рацемических производных простановой кислоты общей формулы 1 или их солей, основанный на использовании известной

25 реакции.

3877!

55

3 87

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения оптически активных или рацемически про.изводных простановой кислоты формулы 1 или их солей соединение общей формулы где 2 имеет укаэанное значение;

Р,1 — алкил с 1-12 атомами углерода;

R> — водород, триалкил (С„-C ) силокси- или тетрагидропиранил-2-оксигруппа, подвергают взаимодействию с литиокупратом общей формулы

17-бц 2 Н б

„c=r.. н CHg) О ь(бнь)

1 Зр где R 0 и Вримеют указанные значения, V. — низшии алкильный радикал, и в полученном соединении общей формулы

О

zan/

034

1б,,н

У

Н быг В, бн,(оф (бн,), 2 где R1 R1. R3 и R имеют указанные значения, проводят снятие эфирных или сложноэфирных групп с помощью слабой кислоты и полученное соединение общей формулы 1 где У -, С = О, выделяют в свободном виде или в виде соли или для получения соединений общей формулы 1, где Y — -C;- или -СЪн Ь

НО обрабатывают комплексным гидридом щелочного металла, таким как боргидрид натрия с последующим выделением целевых продуктов в виде оптических изомеров или рацематов или их солей.

Производные простановой кислоты общей формулы 1 обладают гипотензивным, бронхорасширяющим и противовоспа-5

50 лительным действием. Они могут также использоваться в качестве противоязвенных препаратов при лечении повышенной секреции желудка и некроза желудка, для защиты от язвенной болезни и других желудочных заболеваний, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных лекарств, например индометацина, аспирина и фенилбутазона. Соединения общей формулы 1 являются эффективными средствами, вызывающими аборт, роды и менструацию, а также регуляторами оплодотворения и течки у животных. Они также оказывают регулирующее действие на центральную нервную систему.

Пример I. Получение 4-триметилсилокси-1-октина. К холодному раствору 166 r 4-окси-1-октина и

240 г имидазола в 1 л диметилформамида по каплям добавляют 202 г хлортриметилсилана. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 23 дн. Затем смесь разделяют водой и гексаном. Гексановый слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. После перегонки остатка получают бесцветную жидкость с температурой кипения 38 С/0,2 мм. о

Пример 2. Получение 1-иод-4-триметилсилокси-транс-1-октена.

К перемешиваемому раствору 0,2 мол свежеприготовленного бис (3-метил-2-бутил)-борана в 300 мл тетрагидрофурана при 0-5 С по каплям добавляют раствор 19,8 г 4 -триметилсилокси-1-октина в 30 мл тетрагидрофурана.

Полученную смесь перемешиван>т при комнатной температуре несколько часов, охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 53 г окиси триметиламина.

Смесь перемешивают в течение нескольких часов при 25-40оС затем выливают в 2 л 15Х-ноге водного раствора едкого натра. Полученную смесь сразу обрабатывают раствором 140 г иода в 300 мл тетрагидрофурана. Через

0,5 часа органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют эфиром.

Соединенные органические слои промывают водой, раствором тиосульфата натрия и рассолом, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают масло.

II р .и м е р 3. Получение 4-окси-1-иод-транс-1-октена. 23 r 1-иод-4-триметилсилокси-транс-1-октена

1 растворяют в смеси 200 мл ледяной уксусной кислоты, 100 мл тетрагидро5 фурана .и 50 мл воды. После растворения добавляют толуол и смесь выпаривают. Оставшееся масло хроматографируют на силикагеле гексаном, постепенно обогащаемом бензолом, затем ацетоном и получают 16 г масла.

Пример 4. Получение 4-оксо-l-иод-транс-1-октена. К перемешиваемой суспензии 6,15 r хлорхромата пиридиния в 20 мл метиленхлооида добавляют 450 мг ацетата натрия. Через

5 мин добавляют за один раз раствор

3,65 г 4-окси-1-иод-транс-1-октена в 15 мл метиленхлорида. Темную смесь перемешивают при комнатной температуре 75 мин, разбавляют 50 мл эфира и декантируют. Твердый шламм повторно промывают эфиром и декантируют. Соединенные растворы перколируют через флорисил. Раствор выпаривают и полу-. чают оранжевое масло.

Пример 5. Получение 4-окси-4-.винил †-иод-транс-1-октена. К пере мешиваемому раствору 7,8 мл винилмагнийхлорида (2,3 М в тетрагидрофуране) при -25oC добавляют 15 мин раствор 3,55 г 4-оксо-1-иод-транс-1-октена в.,20 мл тетрагидрофурана..

После добавления раствор перемешивают 30 мин (-20)-(-15)оС. Водную фазу отделяют и экстрагируют гексаном.

Соединенные гексановые экстракты промывают водой и рассолом. Раствор сушат сульфатом магния и выпаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле на сухой. колонке бензолом и получают жидкость.

Пример 6. Получение 4-триметилсилокси-4-вилин-1-иод-транс-1 †.

-октена. К перемешиваемому раствору

456 мг 4-окси-4-винил-1-иод-транс-1-октена и 320 мг имидазола в 1 мл диметилформамида добавляют 0,23 мл хлорметилсилана 3 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре:

22 ч и разделяют смесью .холодного гексана и воды. Гексановый слой дваЖ ды промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают масло.

Пример 7. Получение 9-оксо-lid,l6-диокси-16-винил-13-транс-про стеновой кислоты. К перемешиваемому раствору 555 мг 4-триметилсилокси-4-винил-1-иод-транс-1-октена в 2 ил эфира добавляют раствор третбутиллития в пентане (1,6 М) 10 мин при

-78 С. Раствор перемешивают при - 78

1,5 ч и при -50 С 30 мин и получают

873877

l-литио-транс-алкен. В колбе перемешивают смесь 0,21 г 1-медь (1)-1-пен-тина, 0,7 мл триамида гексаметилфосфора и 2 мл эфира до получения прозрачного раствора. Этот раствор добавляют 10 мин к перемешиваемому раствору 1-литио-транс-алкена при -78 С. о о

Раствор перемешивают 2 ч при - 78 С, затем его обрабатывают раствором

10 580 мг 4-(триметилсилокси)-2-(6-карботриметилсилоксигексил)-циклопент-2-ен-1-она в 3 мл эфира 10 мин. После выдержки в течение 10 мин при — 78C раствор перемешивают ч при — 40

15 до -50 С и при -35 до -30 С 1 ч. Раствор охлаждают до -50 С, выливают в

100 мл насьпцениого раствора хлористого аммония и разбавляют эфиром. Opiaническую фазу отделяют, промывают во?д дой и разбавленной соляной кислотой, фильтруют через диатомную землю, фильтрат промывают водой и рассолом и сушат сульфатом магния. После выпаривания раствора получают сырой бис-три25 метилсилильный эфир в виде масла. Масло обрабатывают раствором 10 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин зо и разбавляют 50 мл толуола. После выпаривания при 33 С в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле с

1Х-ной уксусной кислотой в этилацетате и получают масло.

Пример 8. Получение н-бутил35 циклопропилкетона. К сильно перемешиваемому раствору 31,0 г циклопропанкарбоновой кислоты в 330 мл эфира

1 ч при 5-10ОС добавляют раствор н-бу, 40 тиллития (748 ммол) в почти 750 мл смеси эфир-гексан 2:1. Полученную суспензию разбавляют 300 мл эфира и перемешивают при комнатной температуре 2 ч и при температуре кипения с обратным холодильником 2 ч. Затем

45 смесь охлаждают и выливают в несколько порций смеси льда и 4 н. солянои кислоты (1:1). Эфирные фазы соединяют вместе, промывают рассолом, раствор ом карбоната натрия и снова рассо. лом. Экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток перегоняют и получают жидкость с температурой кипения 102-104 С/80 мм рт.ст.

П р и м е. р 9. Получение 4-циклопропил-4-окси-1-октана. К перемешиваемой при кипении с обратным холоС дильником суспензии амальгАмы, полученной из 6,2 r магния и 50 мг хло873877

45

55

Пример ы 21-25. По методике примера 10 приведенные в табл. 4 4рида ртути (2), суспендированной в

60 мл эфира, добавляют I ч раствор смеси 30,4 r н-бутил-циклопропилкетона и 29,8 r пропаргилбромида в

65 мл эфира. После реакции при температуре кипения с обратным холодильником смесь охлаждают . ще 30 мин до

0 C и обрабатывают 35 ."л насьпценного раствора хлористого аммония. Затем смесь разбавляют эфиром и фильтруют 10 через целит. Фильтрат промывают рассолом, сушат карбонатом калия и выпаривают. Остаток перегоняют и получают жидкость с температурой кипения

93-94 С/12 мм рт.ст.

Пример 10. Получение 4-циклопропил-4-триметилсилокси-I — îêòèíà.

К перемешиваемому раствору 27,8 г

4-циклопропил-4-окси-1-октина и

33,3 r имидазола в 130 мл диметилформамида при 5 С 5 мин добавляют о

24 мл хлортриметилсилана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

l7 ч, затем распределяют в 600 мл гексана и 250 мл ледяной воды. Гек- 25 сановую фазу отделяют, промывают водой и рассолом. Раствор сушат сульфатом магния, выпаривают и получают жидкость.

Л р и м е р 11. Получение 4-циклопропил-4-триметилсилокси-1-(три-н-бутилстаннил) -транс-1-октена. Перемешиваемую смесь 23,8 г 4-.циклопропил-4-триметилсилокси-l-октина, 28 мл гидрида тои-н-бутилолова и 50 мг азо35 бисизобутиронитрила в атмосфере азоO та, нагревают до 85 С. После развившейся экзотермической реакции смесь нагревают 1 ч до 130 С.

Сырой продукт выпаривают перегон-, 40 кой и получают жидкость.

Пример ы 12-14. По методике примера 8 получают по реакции соответствующего алкиллития -с циклопропанкарбоновой кислотой следующие циклопропилалкилкетоны, приведенные в, табл. l.

Пример ы 15-18. По реакции вийиллития с требующейся карбоновой кислотой получают следующие винилкетоны, указанные в табл. 2.

Пример ы 18(a-d)-20. По методике примера 9 по реакции пропаргил3 магний-бромида с кетонами из табл. получают следующие 4-замещенные-1-алкин-4-олы.

-замещенные-1-алкин-4-олы превращают в их соответствующие триметилсилильные эфиры.

Пример ы 27-32. По методике примера 11 по реакции гидрида три-н-бутилолова с предшественником !—

-алкинов из табл. 5 получают следующие 1-(три-н-бутилстаннил)-4-замещенные-4-триметилсилокси-транс-I-алкены.

Пример 33. Получение 9-оксо-Ill,l6-диокси — 16-циклопропил-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты. К перемешиваемому раствору 11,54 r 4-циклопропил-4-три-метилсилокси-1†(три-и-бутилстаннил)-транс-1-октена о в 1О мл тетрагидрофурана при -78 С добавляют 10 мин 9,1 мл 2,4 M н-бутил лития в гексане. Полученный раствор перемешивают при -70 С 10 мин, при -40 С 1 час и при -40 до -30 С

40 мин. К перемешиваемому при -78 С раствору добавляют раствор 2,84 г пентинилмеди, 10,8 мл три-н-бутилфосфина в 25 мл эфира. Полученный раствор перемешивают при -78 С 2 ч, о затем его обрабатывают 10 мин раствором 6,03 r 2-(6-триметилсилоксикарбонил -2 )-цис-гексенил-4-тримеfi тилсилоксициклопент-2-ен 1-она (табл. 6, ссылка А) в 20 мл эфира.

Через 10 мин раствор перемешивают при -50 до -40 С 1 ч, затем при -40 до -30 С 50 мин. Раствор снова охлаждают до -50 С и выливают в пере- . о мешиваемую смесь 600 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 300 мл эфира. Органическую фазу отделяют и промывают разбавленной соляной. кислотой, водой и рассолом.

Остаток, полученный после выпаривания растворителя, обрабатывают 120 мл ледяной уксусной кйслоты, 60 мл тетрагидрофурана и 30 мл воды, смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, разбавляют 150 мл толуола и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на сухой колонке с силикагелем с помощью I -ной уксусной кислоты в этилацетате и получают масло.

Пример ы. 34-49. 9-Оксо-!1с1, l6-диокси-простадиеновые илн простеновые кислоты из табл. 6 получают по методике примера 38. В соответствии с описанным способом исходные

1-(три-н-бутилстаннил)-4-триметилсилокси-транс-I-алкены из табл. 6 обраба73877

Целевой циклопропилалкилкетон

Алкиллитий

Пример

Циклопропил-н-пропилкетон н-Амилциклопропилкетон

Циклопропил-н-гексилкетон н-Пропиллитий н-Амиллитий н-Гексиллитий

13

9 8 тывают н-бутиллитием и получают соответствующие транс-1-алкенил-литиевые производные, которые после обработки комплексом пентин-меди-три-н-бутилфосфин дают соответствующие транс-1—

-алкенкупраты, последние обрабатывают 4-оксициклопент-2-ен-1-онами, указанными в табл. 6. Полученные триметилсилильные эфиры 9-оксо-lid.,16-бис (триметилсилокси)-простадиеновой или простеновой кислот гидролизуют ,обработкой смесью -уксусная кислотатетрагидрофуран-вода.

Пример 50. Получение 9d 1!с,, 16-триокси-lб-циклопропил-5-цис,13-транс-простадиеновой кислоты. К перемешиваемому раствору 785 мг 9-оксо-Ild„ I6-диокси-l6-циклопропил-5-цис,.

13-транс-простадиеновой кислоты (пример 33) в 12 мл тетрагидрофурана при

-70 С добавляют 12 мл 0,95 M растворао пергидро-9 -борафеналилгидрида лития в тетрагидрофуране. Раствор перемешивают при -78 С 30 мин, нагревают до

О 15 мин и обрабатывают 0,6 мл воды. о

Смесь распределяют эфиром и раствором карбоната калия. Водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток .хроматографируют на колонке с сили1 кагелем с помощью 1Х-ной уксусной кислоты в этилацетате и получают вяз кое масло.

Пример ы 51-67. Восстановление 9-оксо-производных, перечисленных в табл. 7, пергидро-91 -борафеналил гидридом лития по методике примера 50 дает 9<1;окси-простадиеновые и простеновые кислоты, укаэанные в табл. 7.

Пример ы 68-75. Обработка циклопентенон-алкильных эфиров из табл. 9 купратным производньв4 1-(тры-н-бутилетаннил-4-циклопропил-4-триметилсилокси)-транс-1-октена (пример )1) по методике примера 33 или купратным производным 4-триметилсилокси-4-винил †1 †-транс-1-октена (пример 6) по методике примера 7 с последующим удалением триметилсилильной группы по методике примера 33 дает алкильные эфиры 16-замещенных-16-окси- простеновых кислот, указанных в табл. 8.

Пример ы 76-83. Омыление алкильных эфиров 16-замещенных-16-окси10 простеновых кислот из табл. 9 с помощью 0,5 н. едкого кали в смеси метанол-вода 10:1 при комнатной температуре 24 ч с последующим подкислени- ем и экстрагированием эфиром дает !6-!

5 -замещенные-16-окси-простадиеновые или простеновые кислоты из табл. 9.

Пример 84. Получение и разделение 9+,Ild,,16-триокси-!6-циклопропил-5-цис-13 -транс-простадиено20 вой кислоты и 9р,1ld,16-триокси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты.

К перемешиваемому охлалдаемому льдом раствору 350 мг 9-оксо-11с!.,1625 -диокси-lб-циклопропил-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты в 50 мл этанола добавляют 408 мг боргидрида натрия мелкими порциями в течение

1 мин. Смесь перемешивают при О С о

30 5 мин при комнатной температуре 1 ч °

Основную массу этанола отгоняют, остаток распределяют холодной разбавленной соляной кислотой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют и промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Оста-. ток хроматографируют на силикагеле и получают масло, элюируют сначала

8cL,11о,l6-триокси-16-циклопропил-540 -цис-13-транс-простадиеновую кислоту; (второй элюат) масло 9с!.,11с!.,16-триокси-lб-циклопропил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота.

Пример ы 85-!03. Обработка

9-оксо-простагландинов из табл. 10 боргидридом натрия по методике примера 100 с последующим хроматографи-. рованием дает 9Ch-окси и 9р-окси простагландины из табл. 10.

Таблица 1

873877

Таблица 2

Пример Карбоновая кислота

Целевой алкилвинилкетон э

15 н-Масляная кислота н-Пропилвинилкетон

16 н-Валериановая кислота н-Бутилвинилкетон

l7 н-Капроновая кислота и-Амилвинилкетон .

Таблица 3. Пример

Исходный кетон Целевой 4-замещенныйиз примера -1-алкин-4-ол

4-Циклопропил-4-окси-1-гептин

4-Циклопропил-4-окси-1-ионин

4-Циклопропил-4-окси-1- децин

4-Окси-4-винил-1-гептин

4-Окси-4-винил-1-ионин

18а

18b

18с

180

15

19

4-Окси-4-винил-1-децин

20

Таблица 4

1-Алкин-4-ол

Пример из примера

4-Циклопропил-4-триметилсилокси-1-гептин

18а

4-Циклопропил-4-триметилсилокси-1-ионин

4-Циклопропил-4-триметилсилокси-l""äåöèí

l8c

4-Триметилсилокси-4-винил-l-гептин

4-Триметилсилокси-4-винил-1-ионин .4-Триметилсилокси-4-винил-l,-децин

184

25

26

18 н-Энантовая кислота и-Гексилвинилкетон

873877!

Таблица 5

Исходные 1-алкины Целевой 1-(три-н-бутилстаннил)Пример из примера -1-транс-алкен

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-циклопропил-4-циклопропил-4-триметилсилокси-транс-1-гептен

21

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-циклопропил- 4-триметилсилокси-транс-1-ионен

22

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-цикло-, пропил-4-триметилсилокси-транс-1-децен

29

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-винил-4-триметилсилокси-транс-I-гептин

25

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-винил-4-триметилсилокси-транс-I-нонен

I-(Три-н-бутилстаннил)-4-винил-4-триметилсилокси-транс-1-децен

32

Таблица 6

9-Оксо-lid, 16-циклопропил-20-нор-13-транспростеновая кислота

126

9-Оксс -1!с, 16-диокси-16— циклопропил-20-метил-1 3-транс-простеновая кислота.

126

9-Оксо-114,,lб-диокси- 16-циклопропилг20-этил-,13-транс"простеновая кислота

36 126

9-Оксо-1Ik,lб-диокси-16-винил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

37 126

9-Оксо-llcL,16-диокси-l6-винил-20-метил-!3-транс-простеновая кислота

9-Оксо-1 М, 16-диокси-16-винил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

126

32. 39 126

873877

Продолжение табл. 6

126

41 А

28

42 А

43 А

44 А

45 А

46 А

127

128

49А 129

49С

I29A

49Д

129В

А 4-триметилсилокси-2-(6-карботриметилсилокс)-2-цис-гексенил)-циклопент-2-ен-1-он.

47 А (по методике примера 7) 9-Оксо-lid,lá-диокси-lб-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-lid,lá-диокси-l6-циклопропил-20-нор-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-lid,16-диокси-lб-циклопропил-20-метил-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо- l le, 1 6-диокси-! 6-циклопропил-20-этил-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-lid,,lá-диокси-lб-винил-20-нор-5 -цис,13-транспростадченовая кислота

9-Ок со-1 I d1., 1 6-диокси-1 6-винил-20-метил-5-цис,13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-11-4.,16-диокси-lб-винил-20-этил-5-цис>13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-110 ;16-диокси-16-винил-5-цис,13-транс-простадиеновая кислота

Метиловый эфир 1-9-оксо-lick, l6-диокси-16-винил-13-транс-простеновой кислоты

Метиловый эфир 1-9-оксо-llcL, 16-диокси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты

9-Оксо-lid, 16-диокси-16-винил0

-5-цис-l3-транс-2а,2в-бисгомопростадиеновая кислота 9-Оксо-lid„ 16-диокси-16-циклопропил-13-транс-3-окса-просте-! новая кислота I

9-Оксо- I 14,, 1 6-диок си-1 6-винил-l3-транс-3-окса-простеновая кислота

873877

Таблица 7

Пример

5l

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

48

67

49А

67а

Исходная 9-оксопростадиеновая или простеновая кислота по примеру

Целевая 9cl,,lip,l6-триокси-простадиеновая или простеновая кислоты

9cI,lid,I6-Триокси-l6-циклопропил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

9*,II*,16-Триокси-lб-циклопропил-20-метил-13-транс-простеновая кислота

94 11 4; 1 6-Триокси-1 6-циклопропил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

9 ek, 1 1 с1 1 6-Триокси — 1 6-винил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

9d,, l l cL,, I 6-Три окс и-1 6-винил-20-метил-13-транс простеновая кислота

94,lid.,l6-Триокси-lб-винил-20-этил13-транс-простеновая кислота

9*, 11с1,16-Триокси-16-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9cI.,IicI,,l6-Триокси-16-циклопропил-20-нор-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9 lld.,16-Триокси-16 — циклопропил-20-метил-5-цис,lЗ-транс-простадиеновая кислота.9,lIcl,l6-Триокси-16-циклопропил-20-этил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9*,11,16- Триокси-16-винил-20-нор-5-цис,13-транс-простадиеновая кислота

9cL,I1с1.,16-Триокси-16-винил-20-метил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9 1,,I!cd,16-Триокси-lб-винил-20-этил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9@1,llcl,,lá-Триокси-lб-винил-5-цис, 13-транс"простадиеновая кислота

9 .,lich,I6-Триокси-16-винил-13-транспростеновая кислота

Метиловый эфир 1-9й,,lleL,I6-триокси-16-винил-13-транс-простеновой кислоты

Метиловый эфир 1-9с! IId,l6-триокси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты

9cI, I ld, 16-Триокси-16-винил -5-цис-13-транс-2а,2в-бис-гомопростадиеновая кислота

20

873877

Продолжение табл. 7

9с(,,11А,16-Триокси-lб-циклопропил-5-цис, 13-транс-2а,2в-бнсгомопростадиеновая кислота

49В

67В

9d„ ll<,l6-Триоксициклопропил-13-транс-3-окса-простеновая кислота

49С

67С

67Д

9cI,,11cL;16-Триокси-16-винил-13-транс-3-окса-нростеновая кислота

49Д

Таблица 8

Пример

70

-простеноат

Исходный алкильный эфир циклопентенона

68 2-(6-Карбометокси-2-цис-гексенил)циклопент-2-ен- 1-он (патент США 3873067) 2-(6-Карбометокси-2.— .

-цис-гексенил)цикло-пент-2-ен-1-он (патент США Ф 3873607)

2-(6-Карбэтоксигексил)-2-циклопентенон (патент CIIIA У 3873607) 7l 2-(6-карбэтоксигексил)-2-циклопен генон (патент США 9 3873607) 72 2-(6-Карбэтокси-5-тиагексил)-2-циклопентенон

73 2-(6-Карбэтокси-5-тиа.гексил)-2"циклопентенон (патент США В 3873607) 74 2-(6-Карбэтокси-5-оксагексил)-2-циклопентенон (патент США Ф 3873607) 2»(6-Карбэтокси-.5-оксагексил)-2«циклопентенен (патент СЩА У 3873607) Исходный 1-(три-н-бутилстаннил-4-триметилсилокси)-транс-1—

-алкен из примера

Целевой алкильный эфир 16-замещенной-1-окси-простадиеновой или простеновой кислоты

Метил-9-оксо-1 6-окси;

-16-,циклопропил-5-цнс,13-транс-простадиеноат.

Метил-9-оксо-!6 -окси-Iб-винил-5-цис, 13-транс-простадиеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16-циклопропил-13-транс-простеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16-винил-13-транс-простеноат

Этил-9-оксо-lб-окси-lб-.

-винил-3-авиа-13-трансЭтил-9-оксо-16-окси-16-циклопропил-3-тиа"13-транс-простеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16 винил-3-окса-13-транспростеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16

-циклопропил-3-окса-13-транс-простен ат

873877

22

Таблица 9

11ри мер

76

77

78

79

72

-простеновая кислота

81

82

75

Таблица!0

Целевая 9 /f3,1Icl,lб-триокси-простадиеновая или простеновая кислота

9-о нов ено з п

9cl(fb,!Iд,I6-Триокси-16-ииклопропил-2О-иор-1З-транс-простеновая кислота

85

9d/(h,11 4рl6-Триокси-16-цикпопропил-20-метил-13-транс-простеновая кислота

86

9cl/fh,1ld,,16-Триокси-16-циклопропил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

87

9с /fh,lich,16-Триокси-lб-винил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

88

9*/ f11, 1 1е!, 1 6-Три ок си-.винил-20-метил- l 3-транс-простеновая кислота

89

9cL/5,lId,,l6-Триокси-16-винил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

90

9eL/ф,1!Ар!6-Триокси-lб-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9Й/ф,lld,16-Триокси-lб-циклопропил-20-нор-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9I

92

9с1/5,1ld„16-Триокси-lб-циклопропил-20-метил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

93

Исходный алкильный эфир простадиеновой или простеновой кислоты из примера

Целевая простадиеновая или простеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-поростадиеновая кислота

9-Оксо-lá-окси-lб-винил-5-цис, 1 3-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-16-окси — 16-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-винил-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-винил-3-тиа-13-транс9-Оксо-16-окси-16-циклопропил-3-тиа-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-10-окси-16-винил-3-окса-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-циклопропил-3-окса-13-транс-простеновая кислота

873877

Продолжение табл )О

9d/В,l)д,16-Триокси-)6-циклопропил-20-этил"5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

94 9d/1b, 1 l d,, 1 6-.Три ок си-1 6-винил-20-нор-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9д /Ib, 11*, 16-Триокси-l б-винил-20-метил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9cL/9,)!cL,16-Триокси-16-винил-20-этил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9dJ5,)1*,16-Триокси-16-винил-5-цис, )3-транс"простадиеновая кислота

9 /fh,lid,,16-Триокси-16-винил-1Э-транс-простеновая кислота

Метиловый эфир 1-9с)/9,))aL,,)á-триокси-lб-винил-13- транс-простеновой кислоты

Иетиловый эфир 1-9а)/@,1)с),16-триокси-)6-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты

93/5,1)d; 16-Триокси-lб-винил-5-цис-13-транс-2а, 2в-бисгоиопростадиеновая кислота

101

49А

101 à

9d/ Э, ) ) d„16-Триокси-l б-циклопропил-б-цис, 13-транс-2а, 2в-бисгомопростадиеновая кислота

9d/),))el-Диокси-lб-циклопропил-5-цис-) 3-транс-простадиеновая кислота

94„/ф,))А-Диокси-lб-винил -5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

49В

1016

76, 102 !

1 03

9dj&,))d-Диокси-циклопропил-)3-транс-3-тиапростеновая кислота

t03a

9е /ф,))с -Диокси-lб-винил-13-транс-3-оксапростеновая кислота

1036

Формула изобретения

-СHO

Я 5 Винил 1

Х вЂ” группа формулы циклопропил, -С-, -С; ф

0 Н OH

Способ получения оптически активных или рацемических производных про становой кислоты общей формулы 1 б

YiO ф.Н Ц х 3 где К вЂ” водород или алкил с 1-12 атомами углерода, R †алкил с 2-7 атомами углерода

R — водород, окси-, триалиил (С -С ) силокси или тетрагидропиранил-2-оксигруппа, или -);OH

5 метилвинил или

У вЂ” группа формулы или -Сб /у

НО Ы

Z — группа -(СН )),-, цис-СН СНсСН (СН ) p, - (CH g) „SCHWA - или

-(CH<)>OCH,ãäå n — целое число от

3 до 5, при условии, что если 2— (CH@)BOSCH, то Rg — водород, 25

873877 ф

5 -Я . зЕ

У- бое я б. ((» . З

Н бН б 01, (1 - 3 3.Зг

Составитель Т. Левашова

Редактор М. Недолуженко Техред Ж.Кастелевич Корректор С. Шекмар

Заказ 9090/88 Тираж 446 .. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 .

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или их солей, в случае, когда

R< — водород, отличающийся тем, что соединение общей формулы !! где 1 имеет указанные значения; .

В, — алкил с 1-12 атомами углерода;

Rg — водород, триалкил (С -С ) 1 силокси- или тетрагидропир нил-2-оксигруппа, подвергают взаимодействию с литнокупратом общей формулы !1! где R и К 5 имеют указанные значения, V — низший алкильный радикал, и в полученном соединении общей формулы lV

26

О, ХСФ

03 с- д

У

Н юг Я, н,(о$ (Сн,),,Вг где В », R ., R и R< имеют указанные значения, проводят снятие эфирных или сложноэфирных групп с помощью слабой кислоты, и полученное соединение общей формулы 1, где Y - С=О, выделяют в свободном виде или в виде соли или для получения соединений общей

У формулы 1, где Y — -С- или

/"

Н 0

Н

-С-, обрабатывают комплексным го /

НО Н гидридом щелочного металла, таким как боргидрид натрия, после чего полученные продукты выделяют в виде

2S оптически активных изомеров или их рацематов или в виде их солей.

Источники. информации, принятые во внимание при экспертизе

1. С.J. Sih et.al. Asymmetric зо Total Synthes of (-) Prostag landin

Е „ and (-) Prostaqlandiп Е„. J .Am.

Chem. Soc. 1975, с.97,865.