Способ получения производных гидантоина

Способ получения производных гидантоина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е („)873878

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАУЕНУУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2205.79 (21) 2765804/23-04 (51) М. Кл, (23) Приорит.ет . — (32) 230578

С 07 0 233/76

//A 61 К 31/415

Государственный квинтет

СССР ва делам иэаарвтвннй н аткрытнй (31) 21352/78 (33l Великобритания

Опубликовано 15,1031. Бюллетень № 38 дата опубликования описания 18,1 081 (53) УДК 547. .783.07 (088.8) (Великобритания) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДАНТОИНА

Ar бНК1 Т вЂ” З

o ì о

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина формулы где Ar означает незамещенный фенил, или замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей С ь-алкокси, галоген 1,3-диоксол-2-ил, окси-С„ -алкокси-С, -алкил,фенил, гидроксил, нитрил, С „ -галоалкил, С 1 4-алкил, С,1 4 -алканилокси, С„,4—

-алкоксикарбонил или фенокси, возможно замещенный С,11 -галоалкилом, С » -алкокси или галогеном, или тиоФ- фен, возможно замещенный фенилом, или

Одной или двумя С.1-, .алкильными груп пами, R и R .êàæäûé водород, R - во4 и н4 С > алкил, Сл„ -алканил, фе.нил или бензил при условии, что Ry не может быть водородом, если AI означает незамещенный фенил и R н-бу+ тил, которые обладают биологической активностью, и могут найти применение

5 для профилактики астмы у млекопитающих.

Известна реакция конденсации гидантоина с альдегидом в среде органического растворителя, такого как !

О этанол, при 20-100 С.1 т 1

Целью настоящего изобретения является получение новых производных гидантоина, которые обладают биологической активностью.

15 Поставленная цель достигается тем, что .согласно способу получения соединений формулы 1, который основан на известной в органической химии реакции н проводится в аналогичных услоМ виях, соединение формулы

873878

Пример ы 2-23. Аналогичным .образом получают: 1,5-бензилпден-3-н-бутилгидантион, т.пл. 151 С .

2.3-н-бутил-5-(4-хлорбензилиден)—

-гидантоин, т.пл. 264 С;, 3.5-(2-бромбензилиден)-3-н-бутилгидантоин, т.пл. 130 С;

4.3-н-бутил-5-(3,4-диметоксибензилиден)- гидантоин, т.пл. 188 С;

5.3-н-бутил-5-(З-метокси-4-пентилоксибензилиден)-гидантоин, т.пл.122 С, 6.3-н-бутил-5-(4-карбоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 300 С;

7.3-н-бутил-5-(4-оксибензилиден)— гидантоин, т.пл. 234 С;

8.3-н-бутил-5-(окси-4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 185 С, 9.3-н-бутил-5-(4-i-áóòèëáåíýèëиден)-гидантоин,.т.пл. 175 С;

10.3-н- бутил-5-(4-цианобензилиден)—

-гидантоин, т.пл. 217 С;

11.3-н-бутил-5-(3-трифторметилбензилиден)-гидантоин, т.пл. 182 С; !

2.З- н-бутил-5(4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 177 С;

13.3-н-бутил-5-(3,4-дихлорбензилиден)-гидантоин, т.пл. 231 С;

14.3-н-бутил-5-(3 4-метилбензилУ о иден)-гидантоин, т.пл. 178 С;

l5.3-н-бутил-5-(2,4-диоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 2фО С;

16.3-н-,бутил-.5-,(2,4,5-тРиэтоКси бензилиден)-гидантоин, т.пл. 114 С;

17.3-н-бутил-5-(4-фенилбензило иден)-гидантоин, т.пл. 201 С;

18.3-н-бутил-5-(3-аллилокси-4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 142 С;

1 9.3-н-бутил-5-(3-феноксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 128 С; о

20.3-н-бутил-5-(3-(4-t-бутилфенокси)-бензилиден1-гидантоин, т.пл. 168ОС;

2!.3-н-бутил-5- 3-(3-трифторметилфенокси)-бензилиден)-гидантоин, 45 т.пл. 132 С;

22.3-н-бутил-5- (3-(4-метоксифенокси)-6eHÇHanpeH3-гидантоин, т.пл. 110 С;

23.3-н-бутил-5-(3-(3,4-дихлорфен50 окси)-бензилиден1-гидантоин, т.пл. 146 С; где R g и Rq, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы

Иг " СНО I I I где Ar имеет указанные значения, 5 и выделяют целевой продукт, где Я.! и Я и вместе означают химическую связь, или при желании далее восстанавливают, и выделяют целевой продукт, где R<, Rg означают водород.

Процесс восстановления проводят в инертном органическом растворителе, таком как жидкий алканол, например этанол, этилацетат или уксусная кислота, предпочтительно при 10-100оС. 15

Соединения формулы 1 являются полезными для профилактического лечения астмы у млекопитающих животных.

Активность подобного рода была показана на морских свинках с применением 20 или испытания "Герксхеймер",или на морских свинках, закупленных для испытания легких. Соединения имеют низкую токсичность

Испытание Герксхеймер основы- 25 вается на аллергическом спазме бронхов, вызываемом у морских свинок, который близко напоминает приступ астмы у человека. Мадиаторы (посредники), вызывающие бронхоспазм являются весьма сходными с теми, которые высвобождаются, когда сенсибилизирование ткани человеческих легких вызывается антигеном. Хотя антитело в морских сВинОк Включает 1 96 а Y челО века соответственно 1 g Е, оба антитела являются гомодитотрофическими и прочно связываются с тканью. Соединения, соответствующие изобретению, проявляют активность при испытании по "Герксхеймеру" при дозировках в пределах от 25 до 200 мг/кг.

П р и и е р 1. Получение 3-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибензилидон)гидантоина. Смесь 2,4,5-триметоксибензальдегида (9,8 г, 0,05 моль), 3-н-бутилгидантоина (7,8 г;

0,05 моль) и этаноламина (4,6 г!

0,075 моль) в смеси воды с этанолом

50 мл (30 мл) пермеаивают и кипятят при обращенном вниз холодильнике 3 ч.

Замутненный раствор охлаждают в холодильнике, и полученное желтое твердое вещество Отфильтровывают, промывают водой, отсасывают досуха и пе-рекристаллизовывают из этанола. Получают производное гидантоина (14,5 г

87Х т.пл. 170 С).

Пример 24. Получение 3-н-бутил-5- (4-{1,3-диоксол-2-ил)-бензилиден!-гидантоин, Терефтальдиальдегид (67 r, 0,5 моль), этандиол (31 r, 0,5 моль)и и-толуолсульфокислоты (0,5 r) в бензоле кипятят gp

873878

5 обращенном вниз холодильнике 2 ч и одновременном удалении образующейся воды посредством отделителя по Дину и Старку. После охлаждения смесь промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (100 мл, 2Х по весу на объем), затем насыщенным раствором хлористого натрия (2 Х100 мл) и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования бензольный раствор Ið выпаривают в вакууме, что дало маслообразный. продукт, окрашенный в соломенно-желтый цвет, содержащий около

707. желательного альдегида, а именно

4-(1,3-диоксол-2-ил) бенэальдегид, который подвергали реакции с 3-н-бутилгидантоином, как указано в примере 1.

Продукт реакции перекристаллизовывают из этилацетата, что дало соединение в виде светло-желтых кристаллов т.пл. 185оС.

Пример 25. Получение 3-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибенэнл)-гидантоина. 25

З-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибензилиден)-гидантоин — (10,0 г, 0,03 моль) смешивают с ледяной уксусной кислотой (150 мл) и гидрируют в аппарате Парра в присутствии 5 -ного палладия на угле (2 г). Через 2 ч катализатор отфильтровывают, промывают теплой уксусной кислотой и бесцветный фильтрат выпаривают в вакууме, что дало белое кристаллическое

35 твердое вещество. Перекристаллизация из этилацетата дает указанное соединение, выход 9,2 r (913),т.пл.122РС.

Пример ы 26-43. Аналогичным образом получают: !.3-н-бутил-5-(З,4-диметоксибензил)-гидантоин, т.пл. 102 С; о .

2.3-н-бутил-5-(3-метокси-4-петилоксибензил)-гидантоин,т.пл. 72 С; 0

3. 3-н-бутил-5- (4-карбоксибензил)р 45

-гидантоин, т.пл. 228 С;

4.3-н-бутил-5-(4-фторбензил)-гидантоин, т.пл. 148 С; о .

5.3-н-бутил-5-(3 трифторметилр бензил)-гидантоин, т.пл. 108 С;

6.3-н-бутил-5-(4-метоксибеизил)50

-гидантоин, т.пл, 122 С; о

7.3-н-бутил-5-(3,4-диметилбензил)о

-гидантоин; т.пл. 127 С.

Аналогичным образом, но с приме- . нением этанола в качестве растворите55 ля для проведения реакции, получают:

1.3-н-бутил-5- Г4-(1,3-диоксол-2-ил)-бензил1-гидантоин, т.пл. 126 С;

2.3-н-бутил-5-(4-оксибензгл)-гидантоин, т.пл. 160 С; о

3.3-н-бутил-5-(З-окси-4-метоксибензил)-гидантоин, т.пл. 127 С; о

4.3-н-бутил-5-(4.-трет-бутилбензил)-гидантоин, т.пл. 152 С.

Аналогичным образом, но с применением этилацетата как растворителя для проведения реакции, получают:

1.3- н-бутил-5-(4-фенилбензил)-гидантоин, т.пл. 161 С;

2.3-н-бутил-5-(2,4-триэтоксибензил)-гидантоин, т.пл. 88 С; о

З.З-н-бутил-5-(З-феноксибензил)о

-гидантоин, т.пл. 90 С;

4.3-н-бутил-5-1.3-(4-t-бутилфенокси)-бензил1-гидантоин, т.пл. 70 С;

5.3.-н-бутил-5-(3-(3-трифторметилфенокси)-бензил1-гидантоин, т.пл. 86 С;

6.3-н-бутил-5- (3-(4-метоксифенокси)-бензил3-гидантоин,т.пл. 102 С. о

Аналогичным образом, но с применением ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя для проведения реакции, получают:

3-н-бутил-5-(4-(2-оксиэтоксиметил)о

-бензил) -гидантоин, т.пл. 100 С

П р и и е р 44. Получение 3-н-бутил-5- (тиофен-2-ил-метнлен1-гидантоина.

Смесь тиофен-2-карбоксальдегида (5,6 г; 0,05 моль) 3-н-бутил-гидантоина(7,8 г, 0,05 моль) и этаноламина(4,6 г, 0,075 моль) в смеси этанола с водой (50 мл/30 мл) перемешивают и кипятят при обращенном вниз холодильнике 4 ч. Смесь охлаждают в холо дильнике и полученные коричневато-. желтые кристаллы отфильтровывают, промывают водой, отсасывают досуха и перекристаллизовывают из этилацетата (при обработке углем), что дает производное гидантоина (6,4 r, 5IX), т.пл.. 140.С.

Пример ы 45-57. Аналогичньк образом получают:

3-н-бутил-5-(5-фенилтиофен-2-ило

-метилен -гидантоин, т.пл. 146 С;

3-н-бутил-5-(3-метилтиофен-2-ил-метилен)-гидантоин, т.пл. 1 24 С )

3-н-бутил-5-(5-фенилтиофен-2-ил-метилен)"гидантоин, г. пл.

120 С.

Формула изобретения

873878

Исто ники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Ф 2861079, кл. 260-309.5, опублик. 18.11.58.

:3.

Составитель Т. Якунина

Редактор M. Недолуженко . Техред Ж.Кастелевич Корректор С. Шенар

Заказ 9090/88

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных гидантоина формулы 1 где Ar — незамещенный фенил или замещенный 1-3 радикалами, выбранными иэ группы включающей С 1 g -алкокси, галоген 1 3-диоксол-2-ил окси-С

Э Э Ф.4

-алкокси-С„-С4-алкил, фенил, гидроксил, нитрил, С.1 4 -галоидалкил,, С 4-алкил, С, -алкенилоксй, U -алкоксикарбонил или фенокси, возможно замещенный С,1 4-галоидалкилом,С 4 -алкокси или галогеном, или тиофен, воза. ° I можно замещенный фенилом или одной 2О или двумя С алкйльными группами, й1 u Rg —. кажд4 »вецврод, R — водо.род, С16 -алкил или С 4-,:алкенил, .

К4- С4-6 -алкД" С2 4-алкенил фенил. или бензил при условии, что Rg не >5 может быть водородом, если Ar озна- чает незамещенный фенил и Р— í-бутил, отличающийся тем, что соединение формулы 11 где R> и R4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы III

Ar - СНО где Ar имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт, где R и R вместе означают химическую связь, или.при желании далее восстанавливают, и выделяют целевой продукт, где R< и R< означают водород.