Способ получения гексагидро - -карболинов или их солей

Способ получения гексагидро - -карболинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ „,873883

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советсккн

Соцналисткческин

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1Щ) 578 (21) 2615898/23-04 (51) M. Кл (23) Приоритет — (32) 23. 05. 77

С 07 0 471/04//

А 61 К 3/445

Государственный ноинтет

СССР ао делам нэебретеннй н открытнй (31) 799 39 2 (331 США

Опубликовано 15,1081. Бюллетень № 38 (53) УДК 547

752 07(088 8) Дата опубликования описания 18.11181 (72) Автор изобретения

Иностранец

Виллард Маккован Велч, младший а ? ъ тли, р .: Щ (США) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк (США) (71) Заявитель

1 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРО-$ -КАРБОЛИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЛ

Изобретение относится к способу получения новых гексагидро — у-карболинов или их солей, которые обладают транквилизирующим действием.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Достигается путем синтеза, основанного на известном способе восстановления боранами тетрагидро-1карболииов в соответствующие гексагидро-л - карболины с последующей обработ(— 2 м-(нг)л — бн 3 /

ОН

10 — X

- (cE,) dm= c! аа находятся в транс-положении друг

25 относительно друга, где присоединенные к атомаМ углерода в положениях 4а и 9Ь атом1 водорокой полученного соединения кислотой (1).

Получают новые гексагидро-3 -карболины общей формулы

873883

Х и Уm

l5 одинаковы или различны и являются водородом или фтором;

3 или 4;

2 или 3; водород, фтор или метоксигруппа, или их соли, для чего тетрагидро- карболин формулы

Y где Х, т, и и 2 имеют .указанные значения, подвергают взаимодействию с бораном при температуре от -10 до

+8 О

+80 С в инертном растворителе и затем

;обрабатывают кислотой.

Целевые цродукты выделяют известными приемами в виде оснований или в виде солей.

В качестве растворителя при взаимодействии с бораном предпочтительно используют тетрагидрофуран.

Для обработки кислотой полученного на предыдущей стадии восстановления соединения (tl) обычно берут.избыток кислоты (2-12 М НСЙ), предпочтительно используют смесь равных объемов 1 М уксусной и 5 M соляной кислоты, Подкисленную реакционную смесь обычно подвергают нагреванию при температуре кипения с обратным холодильником (1-2 ч).

Ценные транквилизаторы предлагаемого изобретения являются энантиомерами и рацематами соединений (tl) и 40 (lll) или их солей. Предлагаемые соединения обладают заметно превосходящим транквилизирукнщим действием по сравнению с известными транквилизато45 рами аналогичного строения, известными ранее f V, Г2Д и (3 .

Они используются для лечения проявлений шизофрении у млекопитанящих путем орального или парэнтерального введения млекопитающимся, нуждаю10

4. щимся в таком лечении, транквилизирующего количества соединения, выбранного из соединений формул Ill u II.

Наиболее предпочтительными транквилизаторами являются энантиомеры и рацемические смеси: транс-8-фтор-5-(п-фторфенил)-2— (4-окси-4-(п-фтор-фенил)бутил) -2,3,, 4,4а,6,9b-гексагидро-1Н-пиридо (4,3-Ь) индол; транс-5-фенил-2-. (4-окси-4- (и- метоксифенил)бутил)-2,3,4,4a,5,9Ь-гексагидро-lН-пиридо(4,3-b индол, транс-8-фтор-5-(п-фторфенил)-2— (4-окси-4-(и-метоксифенил)бутил —

-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-lH-пиридо— (4,3-. b)индол; транс-5-фенил -2-(4-окси-4-фенилбутил)-2,3,4,4а,4,9Ь-гексагидро-lН-пиридо (4, 3-Ь) индол, транс-8-фтор-5- (п-фторфенил) -2— (4-окси-4-фенилбутил) -2, 3, 4, 4a,5, 9b-гексагидро-1Н-пиридо (4, 3-Ь) индол, транс;5-фенил-2- (3- (п-фторбензоил) пропил1-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-!Н-пиридо- (4, 3-bj индол; транс-8-ф тор-5- (п-ф торф енил) -2— (3- (п-фторб ензоил) пропил) -2 > 3,4,4а, 5, 9Ь-гексагидро-1Н-пиридо (4, 3-b) индол, транс-8-фтор-5- (и-фтоЧфенил) -2— (4- (п-фторфенил) -3-бутенил) -2, 3, 4, 4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь) индол; транс-8-фтор-5-(и-фторфенил)-2-(4— (и-метоксифенил)-3-бутенил )-2,3,4, 4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо-(4,3-Ь) индол; транс-8-фтор-5-(о-фторфенил)-2— (4-окси-4-(п-фторфенил)бутил) -2,3, 4,4а,5,9Ь-гексагидро-lН-пиридо(4,3 b) индол; транс-5-.фенил-2-(4-окси-4(п-фторфенил)бутил)-2,3,4„4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо (4,3"Ь1индол, транс-8-фтор-5-(о-фторфенил) †.2— 4-(и-фторфенил)бутил -2,3,4,4а,5, 9Ь-гексагидро-1Н-пиридо 4,3-bиндол, Способ получения целевых соединений (tt) и (ttt), иллюстрируется следующей реакционной схемой;

873883

)V

45

50 где Х, У, 2, и и m имеют указанные вьппе значения.

Относительные количества продук25 тов (11) и (III) могут меняться в зависимости от количества кислоты, например соляной кислоты, и времени нагревания при температуре кипения с обратным холодильником после того, 30 как было проведено восстановление с помощью борана. Большие количества кислоты и более длительное кипячение при температуре кипения с обратным холодильником способствуют дегидриро- З5 ванию и образованию продукта формулы Ill, тогда как соответственно меньшие количества кислоты и меньшая про- . должительность кипячения способствует образованию продукта формулы II, 40

Соединение формулы II может также служить предшественником свободного . основания формулы;

Такую реакцию проводят, используя, например, этмлхлорформиат с последующим щелочным гидролизом для получения свободных оснований.

При окислении соединений формулы 11 с применением Реагентов и условий, которые известны специалистам для селективного превращения вторичных спиртов в соответствующие кетоны, получают новые соединения формулы; где Х, У, 2 и и имеют указанные значения.

В качестве окисляющих агентов можно использовать перманганат калия, дихромат калия и трехокись хрома, причем предпочтительной является трехокись хрома в присутствии пиридина.

При проведении этой реакции исходный спирт формулы 11 в реакционноинертном растворителе, например, дихлорметане, хлороформе или бензоле, добавляют к смесИ, содержащей вплоть до 10-кратного молярного избытка трехокиси хрома и, соответственно, большой молярный избыток пиридина, полученную смесь перемешивают обычно при комнатной температуре до тех пор, пока реакция практически не заканчивается (от

15 мин до 1 ч).

Полученный продукт выделяют, например, путем фильтрования нерастворимого материала, экстрагирования фильтрата разбавленной водной щелочью (например,.ЯаОН), органический слой сушат и выпаривают досуха.

Исходные тетрагидро)карболины (I) получают известнымы способами (2).

Основные соединения изобретения могут образовывать соли присоединения кислот. Указанные .основные соединения превращают в соли присоединения кислот при взаимодействии основания с кислотой либо в водной, либо в неводной среде. Аналогичным образом обработ-. ка соли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора основания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют

873883

t0

55 нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к восстановлению формь|. свободного основания. Восстановленные таким образом основания можно снова превратить в те же самые или другие соли присоединения кислоты.

При использовании хемотерапевтической активности указанных солей или соединений предпочтительно использовать фармацевтически приемлемые соли.

Хотя нерастворимость в воде, высокая токсичность или отсутствие кристаллической формы могут привести к тому, что использование этой конкретной соли будет невозможным или менее желательным для данного фармацевтического применения, водонерастворимые или токсичные соли можно превратить в соответствующие фармацевтически приемлемые основания путем разложения соли, как было указано ранее, или их можно превратить в любую нужную фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

Примерами кислот, которые дают фармацевтически приемлемые анионы, являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная, сернистая, фосфорная, уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, I малеиновая и глюконовая кислоты.

Соединения изобретения легко приспособить для терапевтического использования в качестве транквилизаторов для млекопитающих, кроме того предлагаемые транквилизаторы снимают такие проявления шизофрении у челове.— ка, как галлюцинации, враждебность, подозрительность, эмоциональные или социальные срывы, тревогу, возбуждение и напряженность. Стандартной процедурой определения и сопоставления активности соединений этой серии в качестве транквилизаторов и соединений, для которых имеется отличная корреляция с действенностью на человека, является противодействие симптомам, вызванным амфетамином у крыс по методике А. Вейссмана 14). ф -Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными транквилизаторами, можно принимать либо как самостоятельные терапевтические агенты, либо как смеси терапевтических агентов. Их можно вводить отдельно, однако обычно их принимают с фармацевтическим носителем, выбранным на основании обычного способа применения и обычной фармацевтической практики. Напримео,. их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки, как крахмал,. молочный сахар или определенные типы глин и т.д. Их можно принимать в виде эликсиров или суспензий для орального приема, когда активный ингредиент соединен с эмульгирующим или суспендирующим агентами. Их можно вводить парэнтерально путем инъекций, для этого их или соответствующие производные можно получить в виде стерильных водных растворов, в которые следует вводить соответствующий буфер в случае необходимости, и они должны содержать другие растворы, например, физиологический раствор или глюкозу для придания нужной изотоничности.

Хотя использование предлагаемого изобретения направлено на лечение млекопитающих, предпочтительными объектами являются люди. Врачи должны точно определить дозу, которая будет наиболее подходящей для конкретного индивидуума, .и доза эта будет зависеть от возраста, веса и чувствительности конкретного пациента, от природы и силы симптомов и фармакодинамических характериотик конкретного агента, который следует вводить.

Первоначально следует давать небольшие дозы с постепенным увеличением дозировки до определения оптимальноуро ня. При оральном приеме композиции,как обнаружено1потребуются большие количества активного ингредиента для достижения того же самого уровня, который можно достичь при парэнтеральном введении меньших количеств. С учетом изложенного выше принято, что дневная доза соединений для людей приблизительно 0,5-100 мг, предпочтительно от 1 до 25 мг.

Все соединения формулы I содержат, по крайней мере, два асимметричных центра, образующих при восстановлении двойной связи 4а, 9Ь транс-кон- денсированные системы. Изобретение включает как рацематы, так и индивидуальные энантиомеры. Кроме того, если заместитель (R) в положении 2 содержит группировку, которая может существовать в стереоизомерных формах, все получающиеся при этом стереоизомеры также вклрчены в изобретение.

873883

Пример 1. Хлоргидрат 4-транс-8-фтор-5-(и-фторфенил)-2-(4-окси-4-(п-фторфенил)бутил1-2,3,4,4а,9Ь-гексагидро- I Н-пнридо 4, 3-bj индола и хлоргидрат d-транс-8-фтор-5-(и5

-фторфенил) 2}- (4- (и-фторфенил) -3-бутенил1-2,3,4.,4а,5,9Ь-гексагидро-IН-пиридо (4, 3-Ь1 индола.

В реакционный сосуд емкостью

1000 мл, снабженный магнитмой мешалкой и заполненный азотом, помещают

177 мл 0,94 молярного борана в тетрагидрофуране. Раствор охлаждают в ледяной бане и к охлажденному раствору добавляют за промежуток времени бо- 15 лее 30 мин раствор (25 г, 0,0555 моль)

8-фтор-5-(и-фторфенил)-2- (4-окси-4-. †(п-фторфенил)бутил1-2,3,4,5-тетрагидропиридо — (4,3-Ь)индола в 295 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч.

Реакционную смесь охлаждают и.концентрируют в вакууме до получения жидкого остатка, к которому добавляют, смесь 500 мл уксусной кислоты и столько же 5 í. соляной кислоты, после чего имеет место интенсивное выделение

30 газа. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат охлаждают на льду и после этого под35 щелачивают, добавляя раствор гидроокиси натрия (500 вес/вес).

Основную смесь дваЖды экстрагируют порциями хлороформа по 150 мл, соединенные органические слои высушивают

40 над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получают желтую твердую пену (25 r).

После разделения с помощью тонкослой45 ной хроматографии (ТСХ) на силикагеле, используя в качестве растворителя систему гексан:этилацетат (1: I no объему), получают два продукта. Пенообразное твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем, 50 элюируя смесью гексан:этилацетат (I:1 по объему) и контролируя фракции с помощью ТСХ. Фракции, которые содержат тдлько один более быстро

55 выходящий продукт, например 8-фтор"5-(п-фторфенил)-2-1.4-(п"фторфенил)-З-бутенил|-2,3,4,4а,9b-гексагидро-IН-пиридо (4,3-Ь|индол, выпариваю во фильтрованием, в результате чего получают 1,5 г 3-бутенильного соединения с температурой плавления 270273 С.

Фракции, которые содержат только медленно выходящий продукт 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2- (4-оксн-4-(и-фторфенил)-бутил1-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо — (4,3-b)индол,концентрируют, помещают в этиловый эфир и превращают в хлоргидрат, добавляя безводный .хлористый водород, в результате чего получают 10,8 ã. этого продукта (температура плавления 241245оC) .

Содержание более быстро выходящего 3-бутенильного соединения повышается вплоть до IOOX при соответствующем увеличении кислотности и времени нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в смеси уксусной и соляной кислоты.

П р и м- е р la. При повторении процедуры примера 1, однако исходя из 8-фтор-5-(о-фторфенил) -2- (4-окси-4-(п-фторфенил)-бутил1-2, 3,4, 5-тетрагндропиридо (4, 3-b)! ндола, ту компоненту, которая более быстро выходит при хроматографировании на силикагеле, идентифицируют как транс-8-фтор-5-(о-фторфенил)-2-(4-(п-фторфенил)-3-бутенил) -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-IН-пиридо (4,3-Ь)индол (температура йлавлення 141-142 С). Та компонента, которая выходит позднее, идентифицирована как транс-8-фтдр-5†(о-фтогфенил)-бутил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо (4,3-Ь)индол (температура плавления 195-197OC).

Пример 2. Используя в качестве исходных соединений примера 1 подходящие соединения формулы I, получают и выделяют указанные 4а,9b-транс-продукты формулы II u III (в = и - 1). Данные приведены в табЛ. 1.

Таблиц,а I и Х Y

3 F п-Фтор м-Фтор

3 F и-Фтор Н, 3 Н п-Фтор . п-1"1етокси

3 F Н о-Меток си досуха, помещают в .ацетон и превращают в хлоргидрат, добавляя безводный хлористый водород в ацетоне, выделяя полученное твердое белое вещестl2

83 и Х

4 F п-Фтор п-фтор

4 F . п-Фтор Н

4 F Н

4 F Н о-Фтор м-Иетокси

4 Н п-Фтор

4 Н Н

l5 п-Фтор

3 Н о-Фтор

3 F о;-Фтор п-Иетокси и-Фтор

F Н о-Фтор

F

F о-фтор м-Фтор

8738 ..родолжение табл. 1

3 Н Н п-Фтор

4 F п- Фтор п-Иетокси 4 Н п-Ф тор и-Фтор

4 Н о-Фтор п-Фтор

3 Н м-Фтор м-Фтор 20

3 Н м Фтор. Н .1

4 F о-Фтор о-Фтор

4 F м-Фтор п-Иетокси

Пример 3. Хлоргидрат d-транс

-8-фтор-5- (п-фторфенил) -2-метил-2, 3, 4,4а, 5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо 4,3-Ь1- 30 индола.

А. В колбу емкостью 25 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и устройством для впуска азота, помещают 573 мг (2,0 ммоль) 8-фтор-5- 3 †(п-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола, 8 мл дихлорметана и 0,323 мл (4 ммоль) сухого пиридина. К полученному раствору при комнатной температуре по кап- 40 лям добавляют раствор 0,219 мл (2,3 ммоль) этилхлорформата.

После того, как добавление этого раствора закончено, смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную

4$ смесь выпаривают в вакууме, в резуль тате чего получают смолу. Эту смолу разделяютмежду 10 мл )OX-ной соляной кислоты и 25 мл эфира. Органический. слой промывают водой (10 мл), высушивают над сульфатом магния и выпа50 ривают досуха, s результате чего получают 707 мг 8-фтор-5-(п-фторфенил)

-2-этоксикар 6 онил-2, 3, 4, 4а, 5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо j4,3-Ь1 индола, который используют иа следующей стадии.

В. В колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой и устройством для ввода азота, помещают 10 мл этилового эфира и 524 мг (13,8 ммоль) литийалюминийгидрида. Суспензию охлаждают с помощью ледяной банк. После перемешивания в атмосфере азота в течение

5 мин раствор продукта, полученного в части А, 707 мг (1,97 ммоль) в

5 мл эфира добавляют по каплям за время свыше 5 мин. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре .в течение 1 ч, после чего добавляют 3 г безводного сульфата натрия и (медленнб) около 1 мл воды.

После перемешивания в течение 30 мин полученную смесь отфильтровывают и собранное твердое белое вещество промывают эфиром. Полученный фильтрат выпаривают досуха, снова растворяют в эфире и добавляют насыщенный раствор безводного хлористого водорода в эфире до тех пор, пока не з;.вершается образование осадка. Полученный осадок выделяют фильтрованием, в результате чего получают 481 мг искомого соединения. Строение полученного соединения подтверждается данными ЯИР-, масс- и ИК-спектроскопии.

Пример 4. Если продукты подвергают взаимодействию с этилхлорформатом в присутствии пиридина и растворителя и полученные 2-этоксикарбонильные производные восстанавливают, то получают следующие рацемические 4а,9Ь-транс-соединения:

Н м-Фтор

Пример 5. Хлоргидрат d"транс-4-фенил-2-ГЗ- (и-фторбензоил)—

-пропил) -2,3,4,4а, 5,9Ь-гексагидро-1H пиридо (4 3-Ь)индола

В реакционный сосуд емкостью 25 мл, снабженный магнитной мешалкой, в котором поддерживают атмосферу азота, 13

8 помещают 0,828 мл (8,0 мг,)0,3 ммоль) сухого пиридина и 10 мл дихлорметана.

К этому раствору добавляют 517 мг (5,17 ммоль) трехокиси хрома, и полученную темно-красную суспензию перемешивают в течение 15 мин при комнат" ной температуре. Затем в виде одной порции добавляют раствор 359 мг (0,86 ммоль) d-транс-5-фенил-2-(4-окси-4-(п-фторфенил)бутил -2,,3;4, 4а, 5,9 Ь-гексагидро-1Н-пир идо (4, 3-Ь1 . индола в виде свободного основания в 5 мл дихлорметана. Реакционная смесь быстро превращается в коричневую суспензию. Ее перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты и проI мывки экстрагируют 20 мл 107.-ного раствора гидроокиси натрия. Органический слой высушивают (89504) и выпаривают досуха в .вакууме, в результате чего получают смолу, которую очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана с этилацетатом (1:1 по объему).

Фракции, .содержащие целевой продукт, соединяют, выпаривают до желтой смолы, полученную смолу помещают в эти ловый эфир и обрабатывают безводным хлористым водородом. Полученную сус-. пензию выпаривают досуха и получают ее взвесь в 3 мл холодного дихлорметана. Образовавшееся при этом бес-. цветное твердое вещество выделяют фильтрованием и высушивают, в результате чего получают 20 мг искомого соединения (температура плавления

244 †2 C).

Пример 6. Используя соответ-ствующие исходные материалы и окисляя их по методике примера 5, полу- чают сяедующие 4а,9b-транс-соединения (см. табл. 2)..

73883

Продолжение табл. 2

3 F п-Ф тор п-Метокси п-Метокси м-Метокси

3 Н п-Фтор

3 Н о-Фтор

3 F Н

3 Н Н

3 F п-Фтор

Н м — Фтор

15 3 Н м-Фтор .

4 F п -Фтор

4 F и-Фтор и-Фтор и-Метокси

4 F о-Фтор

4 F. Н

4 F Н

4 Н и-@тор

4 Н м-Ф тор

4 Н о-Фтор

4 Н Н

50 3 Н и Фтор

3 Н о-Фтор

3 F м-Фтор м-Метокси о — Фтор и-Метокси о-Метокси и-Фтор о-Фтор п-Фтор и-Фтор

3 Н м-Фтор

Т абли ца.2 (+t$ -(Й.

2 и Х Y п-Фтор п-,Метокси

3 Н Н

3 Н Н

3 F п-Фтор Н

Пример 7. Ацетат 4-транс-8-фтор-5- (п-фторфенил) -2- (4-окси40 -4- (и-фторфенил) бутил) -2, 3, 4, 4а, 5, 9b-гекс"..ëäðî-1Í-пиридо (4, 3 — b) индола.

5 граммов хлоргидрата d-транс-8-фтор-5-(и-фторфенил)-2- f4-окси-4— (п-фторфенил) бутил) -2, 3,4,4а, 5,9Ь

45 -гексагидро-1Н-пиридо(4,3-bJиндола в 75 мл воды обрабатывают 3 мл воды, содержащей 1,0 r гидроокиси натрия, и освобожденное свободное основание экстрагируют 150 мл диэтилового эфира. Эфирный слой выделяют, высушивают над сульфатом магния и образовывают 1 мл ледяной уксусной кислоты. Органический растворитель и избыток уксусной кислоты удаляют при

55 пониженном давлении и полученный ос» таток растирают с гексаном и отФильтровывают.

Аналогичным образом можно получить и другие соли присоединения, особен873883

741, 29

185, 35

5,2

15 но те, которые являются фармацевтически приемлемыми.

Пример 8. Тестовые методики и результаты.

Эффективность соединений предлагаемого изобретения при симптомах, вызванных амфетамином, изучалась на крысах. Группы из 5 крыс помещают в покрытую пластиком клетку размером приблизительно 26Х42х16 см . После непродолжительного промежутка времени акклиматизации в клетке крысам каждой группы.подкожно вводят тестовые соединения . Затем, спустя 1, 2 и 24 ч им внутрибрюшинно вводят д-амфетаминсульфат. Спустя час после введения амфетамина каждую крысу .наблюдают на предмет характерного для амфетамина поведения при движении вокруг клетки.

На основании данных о чувствитель,ности дозы после приема амфетамина оказалось возможным определить эффек-. тивную дозу соединения, необходимую для противодействия или блокирования характерного для амфетамина поведения при движении вокруг клетки для

50% испытываемых крыс (ЭД ) .

Время оценки выбирают в соответствии с пиком действия амфетамина, которое составляет 60-80 мин после введения этого агента.

Пример 9 . Основа для таблеток приготавливается путем смешения следующих ингредиентов в указанном соотношении по весу:

Сахароза (производство США) 80,3

Крахмал тапиоки 13,2

Стеарат магния 6,5

В полученное таким образом основание для таблеток примешивают достаточное количество хлоргидрата транс-8-фтор-5-(п-фторфенил}-2-14-(п-фторфенил)-4-оксибутил1 †.2,3,4,4а, 5 9Ь-гексагидро-1Н-пиридо (4,3-Ь) индола для получения таблеток, содержащих 1,0 1,5; 5,0 и 10 мг активного ингредиента на таблетку. Каждую из этих композиций запрессовывают обыч ным способом в таблетки, каждая из ко торых весит 360 мг.

Пример 10. Приготавливают смесь, содержащую следующие ингредиенты:

Карбонат кальция (производство США) 17,6

Дикальцийфосфат I8,8

Трисиликат магния (производство США) Лактоза (производство США) 5,2

Картофельный крахмал 5,2

Стеарат магния 0,8

К этой смеси добавляют вторую порцию стеарата магния (0,35 г) и достаточное количество хлоргидрата

rp анс-5-фенил- 2- (4- ок си-4 -фенил6 утил ) .

-2, 3,4,4а, 5,9Ь-гексагндро- l Н-пиридо

io 4,3-Ь)индола для получения. капсул, содержащих 1,0; 2,5; 5,0 и 10 мг активного ингредиента на капсулу. Этими композициями заполняют обычные твердые желатиновые капсулы в коли13 честве 350 мг на каждую капсулу.

Пример 11. Суспензию транс-8-фтор-5-(п-фторфенил)-2- (4-окси-4-(п-метоксифенил)бутил)-2,3,4,4а, 5,9 Ь-гекс а гидро-1H-пири до (4, 3-Ь) и ндол -.

20 ацетата получают в следующей композиции:

Эффективный и игр едиент, г 25,00

70 водный сорби 5 тол р г

Глицерин (производство США), г

Смола акации (10 -ный р ас т30 врр) мл 100,00

Поли ви нил1 пирролидон, г 0,50

Дистиллированная вода До 1 литра

К этой суспензии добавляют различные подсластители и отдушки для улучшения вкуса суспензии. Эта суспензия содержит приблизительно 25 мг эффективного агента на миллилитр.

Пример 12. Кунжутное масло

40 о стерилизуют, нагревая до 120 С в течение 2 ч. К этому маслу добавляют, распыляя хлоргидрат транс-8-фтор-5— (и-фторфенил) -2 (4 - (п-фторфенил) -4-оксибутил| -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-IH-пиридо 4,3-Ь1индола для получения

0,025 вес. суспензии. Твердый продукт тщательно диспергируют в масле с использованием коллоидной мельни.цы. После этого суспензню фильтруют

so через сито 100-250 мешей разливают в стерильные ампулы и запаивают.

Получение A. 2-Бензил-5 "фенил-1, 2, 3 4-тетрагидро- карболин.

Сырой N,N-дифенилгидразин(100 г) подщелачивают водной гидроокисью калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой перегоняют до получения 39,7 г

873883

40 (0,2)6 моль) N,N-дифенилгидразина, свободного основания (температура кипения 130-135 С при давлении

1, 1 мм рт. ст. ) . Полученный продукт растворяют в 500 мл абсолютного эта- 5 иола и к нему добавляют 40,8 r (0,216 моль) М-бензил-4-пиперидона в 500 мл абсолютного этанола. Полу ченную смесь нагревают до 65 С и добавляют сухой газообразный хлористый водород для подкисления смеси, которую затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 .ч. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривают 15 и остаток подщелачивают раствором гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом, высушивают над HgS04 и выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в этиловом эфире, отфильт- 2О ровывают и полученный фильтрат подкисляют эфирным раствором хлористого водорода для того, чтобы осадить сырую соль хлористоводородной кислоты.

Затем эту соль превращают в свобод- 25 ное основание, разделяя между водной гидроокисью натрия и этилацетатом.

Органические слои высушивают, концентрируют до.небольшого объема и вводят в хроматографическую колонку, заполненную 300 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:5 по объему), в результате чего получают

12,0 r (337) целевого продукта (температура плавления 150-155ОС).

Получение В. 8-фтор-5-(п-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидрог-карболин.

1. 8-фтор-2-карбэтокси-1,2,3,4-тетр агидро- карболин.

Смесь 15 9 r (0,093 моль) N-карбэтокси-4-пиперидона и 15, 1 r (О, 09 3 моль ) хлор гидр ат а пар а-фторфенилгидразина в 150 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцион- ную смесь красноватого цвета охлаждают и отфильтровывают, собранную твердую часть промывают небольшим количеством холодного 953"ного этанола, в результате чего получают 21,3 г (88X) продукта (температура плавления 169- 170 С). Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси, этанол-вода, (температура плавления .169-170 С).

Найдено: С 63,8, Н 5,8, N 10,6

С44 Н45 О Й Г

Вычислено: С 64,1 Н 5,8, и 10,7.

l8

I I . .8-фтор-5-(п-фторфенил)-2-карбэтокси- l, 2, 3, 4-тетр агидро- -карболин.

К 30 мл М-метил-2-пирролидона добавляют 3,45 г (0,013 моль) 8-фтор-2-карбэтокси- I, 2 3,4-тетрагидро-р

-карболина, 7,8 r (0,045 моль) пара-фторбромбензола, 4,14 г (0,014 моль) бромистой меди и 1,5 г (O,OI4 моль) карбоната натрия, полученную смесь нагревают на масляной бане при тем-пературе 200 С в течение 6 ч.Затем смеси дают остыть до комнатной температуры в течение ночи, декантируют в 300 мл воды, содержащей 60 мл этилендиамина. Добавляют бензол(200 мл) и двухфазную систему отфильтровывают через очень тонкий фильтр . Полученный фильтрат последовательно экстрагируют несколько раз бензолом (общее количество которого 700 мл). Бензольные экстракты объединяют, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают неочищенный продукт в виде темного маслянистого остатка.

Полученный сырой продукт, растроренный в бензоле, помещают в хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента 10Х-ный этилацетат/бензол. Фракции с 1 до 16, каждая из которых содержит 10-25 мл, и содержание пара-фторбензол собирают и сливают. Фракции с 16 по 38 объединяют и концентрируют в вакууме до маслянистого остатка, который при стоянии в течение ночи при э С затвердевает. Полученный продукт(3,5 г

76Х выход) растирают с пентаном и отфильтровывают. Аналитический образец перекристаллизовывают из пентана (температура плавления 118-120 С).

Найдено: С 67,4, Н 5,2, N 7,8.

С,„, Н„в O@N Fg „

Вычислено: С 67,4, P 5,1, М 7,9.

111. 8-фтор-5-(п-фторфенил1-1,2, 3,4-тетрагидро карболин.

Суспензию 3,56 r (0,01 моль) 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2-карбэтокси— l, 2, 3, 4.-тетр агидро-у-к ар боли на и

8,2 r (0,146 моль) гидроокиси калия в 53 мл этанола, содержащего 5 мл воды, нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи.

Дополнительно добавляют 3,0 г гидроокиси калия н нагревание продолжают в течение 23 ч. Коричневатый раствор

19

8 охлаждают, концентрируют в вакууме досуха и разделяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой далее экстрагируют эфиром и. эфирные слои объединяют, промывают насыщенным. рассолом и в1 1сушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают целевой продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета (2,6 г, температура плавления 125127 С). Аналитический образец перекристаллизовывают из пентана (температура плавления 127-128 С).

Найдено. С 71,6, Н 5,1, и 10,2

С1Т Н14 Н Га, Вычислено: С 71,8; Н 5,0, Й .9,9.

Хлористоводородную соль получают пропуская хлористый водород через раствор свободного основания в диэтиловом эфире (температура плавления 270-272 С).

Получение С. 2-Бензил- 8-фтор-5†(п-фторфенил),-1,2,3,4-тетрагидро-

-карболин.

К перемешиваемому раствору 1,4 г (4,9 ммоль) 8-фтор-5-(и-фторфенил)—

-1,2,3,4-тетрагидро -карболина и

1,02 г (7,4 ммоль) карббната калия в 10 мл диметилформамида, нагретому до темп ер атуры 60 С, по капля м доб авляют 1,01 r (5.,9 ммоль) бромистого бензола в 10 мл того же самого растворителя. После нагревания в течение ч реакционную смесь декантируют в 200 мл водного 2Х-ного раствора карбоната калия и полученный раствор последовательно экстрагируют (311 к 200 мл) бензолом. Объединенные о экстракты промывают последовательно водой и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют в вакууме и полученное в остатке масло, которое кристаллизуется при стоянии, растирают с гексаном и Фильтруют °

Получение О. Хлоргидрат 8-фтор-5-(и-фторфенил) -2-(4"(п-фторфенил)-4-.

-оксибутил1-1,2,3,4-тетрагидро

-кар болина.

Из перемешиваемой суспензии

2,84 г (0;Ol моль) 8-фтор-5-(и-фторфенил)-1, 2,3,4-.тетрагидро-g-карболина, 2,8 г (0,01 моль)(и -хлор-и-фторбутирофенона, 3,15 r (0,03 моль) кар" боната натрия и следов (50 мг) иодида калия в 50 мл 4-метил-2-пентонона после нагревания -при температуре ки3883 20 пений с обратным холодильником в течение 15 ч с последующей обработкой реакционной смеси, как описано в получении С, получают 2,6 г 8-фтор-5— (п-фторфеннл)-4- 1.3- (и-фторбензоил) пропил)-1, 2, 3,4-тетрагидро- карболина в виде свободного основания (температура плавления 150-155ОС) .

1о К 846 г (22,4 ммоль) боргидрида натрия в 50 мл этанола по каплям добавляют 2,5 r (5,6 ммоль) f -карболина, полученного ранее, в теплом растворе 80 мл этанола и 20 мл тетрагид15 рофурана с такой скоростью, чтобы поддерживалось при этом равномерное кипение с обратным холодильником. После завершения добавления смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительного часа и охлаждают до комнатной температуры. Надосадочный слой декантируют в 300 мл воды и органичес— кий растворитель удаляют из водной

25 фазы, выпаривая в вакууме. Полученный остаток экстрагируют дихлорметаном и объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом и высушивают над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси этилового, эфира и дихлорметана. Затем в раствор.осторожно пропускают газообразный хлористый водород до прекращения выпадения осадка ° Искомое сОединение выделяют фильт рованием и высушивают (температура плавления 249-250 С).

Получение Е. Когда 2-карбэтокси-1, 2, 3,4-тетрагидро-g-карболинил и

40 8-фтор-2-карбэтокси- 1,2,3,4-тетрагидро1"-карболин подвергают взаимодействию с орто-фторбромбензолом или мета-фторбромбензолом по способу получения В части I Ie и полученный 5— (о- или м-фторфенил)-2-карбэтокси45

° -1,2,3,4-тетрагидро- -карболин гидролизуют и декарбоксилируют по спо-. собу, описанному в части Ill.ïîëó÷å-, ния В, то получают следующие соединения:

873883

Х

Y о-Ф тор

Н . м-Фтор о-Фтор

F м-Ф тор

10 Õ

У1 о-Фтор

Н м-Фтор о-Фтор

1 м-Фтор

I I — бн2 ббНЯ м-Фтор

3 F п-Ф тор

3 F п-Фтор

Н п-Метокси

3 Н п-Ф тор о-Метокси

3- F Н и-Фтор п-Фтор

Н п-Фтор

3 Н

4 F и-Метокси

4 F и-Фтор п-Фтор

4 F

4 F о-Фтор

50 м-Меток си

4 F

Н п-Фтор п-Фтор п-Фтор

4 Н

4 Н

Н о-Фтор

Н п-Фтор

4 Н

4 Н п-Ф тор о-Ф тор

3 Н

Получение F. 5- (п-Фторфенил)— 1, 2, 3,4 — тетрагидро- карболин.

Эквимолярные количества: фенилгидразина и N-карбэтокси-4-пиперидона подвергают взаимодействию по способу получения В части 1, в результате чего получают 2-карбоэтоксн-1,2,3,4-тетрагидро- -карболин. Затем его подвергают взаимодействию с п-фторбромбензолом в соответствии с методи кой В части 11 и полученный продукт гидролизуют по способу, описанному в ! части I 1 1 получения В, в р езуль тате чего получают искомое соединение.

Получение G. 8-Фтор-5-фенил-1,2, 3, 4-те тр а гидр о1"-кар боли н.

Если пара-фторбромбензол заменяют эквивалентным количеством бромбензогa в части II получения В и полученный 2-карбэтокси-8-фтор-5-фенил-1,2, 3,4-тетрагидро- -карболин гидролизуют по способу, описанному в части III получения В, то получают искомое соединение.

Получение Н.

Если продукт методики F подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу получения С, то получают продукт вышеприведенной формулы, в котором Х является водородом, а У1—

1 фтором. Аналогично, когда продукт получения С используют в качестве исходного материала в той же самой процедуре, то получают продукт вышеприведенной формулы,в которой Х1 является фтором, а У вЂ” водородом..

Получение . Если продукты получения Е подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу получения С, то аналогичным образом получают следующие продукты:

Х

° I f . бНй 6+5

Получение J. Используя соответствующим образом замещенный 5-фенил— 1,2,3,4-тетрагидро-у-" карболин и

Z CgH C0(CHg) -А, где А — хлор или бром, в качестве исходных материалов, в каждом случае в процедуре получения D, аналогичным образом получают следующие соединения (см. табл. 3) .

Таблица 3

873883

Продолжение табл. 3

Формула изобретения

3 F о-Фтор м-Фтор о-Фтор м-Фтор о-Фтор м-Фтор п-Фтор

3 Н м-Фтор

3 F

r. Èåтокси

3 Н

4 F о-Фтор

4 F п-Ме ток си

Х

-(cHg)m сн=dK к

45

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где присоединенные к атомам углерода в положениях 4а и 9Ь атомны водорода находятся в транс-положении друг относительно друга, Х и Y — одинаковы или различны и являются водородом или фтором; и 3 или 4;

m = 2 или 3;

Z — водород, фтор или метокси группа, или их солей, отличающийся .тем, что тетрагидро-1карболин формулы где X; Y, n и 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с бораном при температуре от -10 до +80 C в инертном растворителе, полученное соединение обрабатывают кислотой, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юВНИИПИ Заказ 9090/88

1. Способ получения гексагидро- 1

-карболинов общей формулы шийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.

3. Способ по пп. I и 2, о т л и ч а ю шийся .тем, что реакцию с бораном проводят при температуре от 0 до 65 С.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и— ч а ю шийся тем, ч о в качестве кислоты используют смесь Соляной и уксусной кислот.

5. Способ по и. 4, о т л и ч а ю— шийся тем, что указанная смесь содержит равные объемы 1 M уксусной и 5 М соляной кислоты.

6. Способ по пп. 4 и 5, о т л и— ч а ю щ.й и с я тем, что обработку кислотой осуществляют при температуре кипения с обратным холодильником.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США N 3991199, кл. 424-304, опублик. 1966.

2. Патент США Ф 4001263, кл. 424-304, опублик. 1976.

3. Патент США У 3310553, кл. 260-240, онублик. 1967.

4. А. Weissman, В. Kenneth Кое, Stanby S. Tenen, nAntiamphetamin

effects fo1)owing mhibition of tyroз1п hydroxylase", j Pharmacol

Exptl..Therap, 1966, 15! (3), 339352.

Тираж 446 Подписное