Способ получения дезоксиаминогликозидных антибиотиков

Способ получения дезоксиаминогликозидных антибиотиков

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕК1У

Союз Советских

Социалистических

Республик

<1>873888 (61) Дополнительным и патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 271273 (21) 1983087/23-04

1 (23) Приоритет, - (32) 2912.72; 24.0573

2166/73; 2167/73; 090773 (31)58282/73;;(33) Японйя .77261/73

Опубликовано.151081. Бюллетень М 38

С 07 Н 15/00

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (5Ç) 4К 54 7. 6 4 7 °

° 07 (088. 8)

Дата опубликования описания 15.10.81 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кентаро Хирага, Тецуя Окутани, Коуити Иоси и Цунехико Асако f, (Япония)

Иностранная фирма Такеда Кемикал Индастриз -Лтд (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗОКСИАМИНОГЛИКОЗИДНЫХ

АНТИБИОТИКОВ

0-РО (ОН) g

- C — C — СН-! ° f

1.

Н NH-3

Изобретение относится к синтезу . биологически активных соединений, конкретно к усовершенствованному способу получения дезоксиаминогликозидных антибиотиков, обладающих ценными фарма5 кологическнми,свойствами.

Известен способ получения дезоксиаминогликозндных антибиотиков путем дегидроксилирования аминоглико зидных антибиотиков. Способ состоит в том, что в исходном не фосфоРилированном аминогликозидиом антибиотик" ке последовательно защищают все фуВкциональные группы (НН 1 и НО) . Далее,. избирательно удаляют защиту с HO грун1з пы, подлежащей дегидроксилированкю., и превращают эту группу в новую фуйкциональную группу, которую подверга ют превращению с заменой на Н атом f l l .

Однако этот способ является много-. стадийным (до 9 стадий), а выход целевого продукта не, превышает 13-14%.

Целью изобретения является унроще-.25 ние процесса получения дезоксиаминогликозндных антибиотиков и увеличение их выхода.

Поставленная цель достигается тем, :что согласно способу получения дезоксиаминогликозидных антибиотиков амико гликоэиды, содержащие структурный фрагмент формулы где R означает атом водорода, метил, этил, в -метоксифенил или Fl -Måòîêcèбензил; или структурный фрагмент формулы

-(.Е,— О О (ОН), П подвергают дегидроксилированию путем взаимодействия с силилирующим реагентом, выбранным из группы, включакщей гексаметилдисилаэан, триметилхлорсилан, бис-триметилсилнлацетамид, бистрнметнлснлилтрифторацетамид, триметилсилнлацетамид, N-.ìåòèë - й-триметилсилнлацетамид; N-триметилсилилнмидазол, N-(триметилсилил)-диэтиламин, галондсилан, или же подвергают взаимодействию с ацилирующим средством, выбранным из группы: уксусный ангидрид, ацетилхлорид, бензоилхлорнд. Полученный в результате силилирования или ацилирования продукт,,пот 873888 вергают далее вэаимоде е взаимодействию с гало- и промывают 150 мл 1 н. водного раст.генирующим агент им агентом выбранным из вора аммиака. Фильтрат и промывную ключающей триметилсилилгало- воду объединяют и концентрируют генид, трифенилсилилгалогенид, фенил- (20 мл) . образовавшийся осад ф группы, включ ок ат ильдиметилсилилгалогенид, триалкокси- тровывают,а фильтрат наносят íà Косилилгалогенид, тионилхлорид, иодис- лонну со смолой Амберлит Cg-50 (МН4тый триметоксиметилфосфоний, хлор- форма) . окись Фосфора, треххлористый Фосфор, пятихлористы ос и ф фор оксасилилхлорид, Колонку промывают водой и хромато" пятибромистый фосфор, с образованием графируют в градиенте етств ю его галоидпроиэводного °, 0,5 н. Фракции, содержащие 3 -дизоксиз- о ксилостазин, объединяют, конценФриру"

На заключительной стадии галоидпроизют в вакууМе. Получают 0 152 г триводное восстанавливают каталитичес и, электролитически при помощи гидрида металла, соли металла, цинка, амаль- На д

Най ено Ъ: С 41,23; Н 7,95; гамированного цинка или реактива Гри- N 11,08. ньяра с последующим удалением силильь- 15 С Н . О . 3Н О.

ЭФ 49

Вычислено %,: С 41,54; Н 8,18; ных или ацильных групп. Вычис е

Описанный способ протекает в 4-5 N l1,37. стадии (включая фосфорилирование) . П р

П и м е р 2 ° Смесь 0,3 г неомиЕсли силилирование и галоге логенирование цин-В-з! -Фосфатпентагидратау 2 7 wz выполняют в одну стадию, то осущест- 20 триметилсилилхлорида, 1, 2 мл гексавление всего процесса пр и роисходит эа метилдисилазана, 2,25 мл сухого пири4 стадии. Общий выход состав оставляет от дина и 0 21 г трифенилфосфина нагреГ вают на мас .яной бане 44 ч. Реакци20 до 403. о

30 мл

Таким о разом, н с б аэом настоящий способ онную смесь при О разбавляют требует для своего сего осуществления мень- 5 метанола и концентрируют в вакууме. шего числа стади и дает и дает большие К остатку добавляют 100 мл воды, выходы по сравнению с извес вестным спо- нерастворимую часть отфильтровывают и добавляют 100 мл этилацетата. собом.

l. Смесь 1 0 г ксило- Водный слой отделяют, концентрируют

Пример 1. месь колонк со стазин- — ос ат

-3-ф Ф моногидрата 0 7 г три- в вакууме и наносят на у

9 мл триметилсилилхло- смолой Ьмберлит 1НС-50 (-фор ).

30 NH+- о ма фенилфосфина, мл тр во ой элюи ют

Рида, мл гекса

4 ксаметилдисилазана и Колонку промывают в д, ру

7,5 мл пиридина нагревают ают при 110 С водным аммиаком, а элюат концентри025г

2 сут, Реакционную смесь разбавляют руют в вакууме. Получают О, r

200 мл метанола при 0оC и концентри- сырого продукта, который Растворяют е. З5 в 50 мл воды и наносят на колонку со руют досуха в вакууме. смолой Амберлит СЯ-50 (Н <-Форма). к - Н-ома нерастворимую часть ть отфильтровывают, Промывают колонку 100 мл воды, кон ент100 мл этилацетата и хроматографируют в градиенте ц растворяют в промывают 100 мл воды. Водную Фазу раций NH40H от 0 до 0,3 . у н. Пол ченконцентрируют в вакуу вакууме и хромато- 40 ный таким образом сырой продукт графируют на колонке со смолой Лм- повторно хроматографируют на смоле

50 (ЫН+-ф а) Амберлит Cg-50 (NH„-форма) в тех же

1 NH ОН. Элюат кон- условиях. После лиофильного высуЭлюируют н . иги ата центрируют и наносят н осят на колонку со шивания получают 0,195 г д др ! смолой Амберлит Cg-50 (ИН -форма). -- 3 -хлора-3 -дезоксинеомицина-В.

41 03 Н 7,29;

П омывают водой и хроматографиру- Найдено,Ъ: С роьывают ют в градиенте концентраций NHgOH N 12, 41 CR 5 35 от 0 до 0,3 н. Фракции, содержащи е 2Н

1 У !!. 6 Щ. 2

3 -хлор-З-дезоксиксилостаэин, объеди- Вычислен . о С 41 28 Н 7 38! няют, концентрируют и лиофилизируют. 50 Б - -3 " осфат

12 55" С(5 29»

Получают,0,505 г дигидрата 3 -хлоро- (Исходнйй нЕомицин-В-3 -Фос ат.

3 -де з окс ик с илос та з и на. 5Н О получают йэвестным способом

Найдено,Ъ: С 40 08 Н 7 20 Ферментативным фосфорилированием

N 10 73 Cl 6,55. неомицина-В). ! I У

0 1 г 3 -хлор-3 -дезоксинеомици1 на-8 в 15 мл воды,.0,5 мл триэтиламина и 0,3 мл скелетного никелевого

Исходный ксилостазин-3 -фосфат катализатора встряхивают в атмосфере а т е ментативным фосфорилиро- водорода (условия нормальные). получают ферментативным

Через 4 ч катализатор отфильтрованием ксилостазина. н во ного

0,2 г 3 -хлора-3 -дезоксиксило- щ0 вывают, промывают 100 мл 1 . в д о и 0 3 мл триэтил- аммиака, промывную воду объединяют амина встряхивают в атмосФеРе водоро- с Фильтратом и концентрируют, да (условия нормальные (альные) в присутствии Получают 0,085 r сырого продукта, ° 20 мл воды и наскелетного и е н к левого катализатора. который растворярт в 20 мл ды б лит

Через 6 ч каталиэат ор отфильтровывают носят на колонку со смолой Ам ер

873888

CQ-501 (NH -Форма) . Элюируют в градиенте МН4 Н от 0 до 0,5 н. После лиофилизацни получают 0,06 r дигидрата 3 -деэоксинеомицина-В (выход

42,2%; общий выход 36%).

Найдено,%: С 43,67; Н 7,75; 5

N 13,05 -МН46Н6О1 2Н О

Вычислено,% С 43,52; Н 7,94;

N 13у24.

Пример 3. Смесь 0,1 r неоми- у цин-A-3 -фосфаттригидрата, 3 мл триметилсилилхлорида, 3 мл бис(триметилсилил)ацетамида и 3 мл сухого пиридина нагревают на масляной баке при 130 С 15 ч. Реакционную смесь разлагают метанолом при охлаждении. льдом и концентрируют. Остаток растворяют в 50 мл и наносят на колонку с Амберлитом iRC-50 (NH4-форма) °

Колонку промывают 100 мл воды и элюируют 200 мл 0,5 н. водного аммиака. 20

Элюат концентрируют, доводят рН до

7,0 и наносят на колонку с Амберлитом

СЯ"50 (NH4-форма). Элюируют 0,075 н. водным аммракому а полученный сырой продукт рехроматографируют на колонке с Амберлитом СС»50 (NH4,-форма) .

Получают 0,035 r 3 -хлоро-3 -дезоксивеомицина«А.

Найдено,%: С 41,94; Я 7,13у

N lбу 4 Ву уCg 1.0 у 12

C16 Hm N4osci

Вычислейо,%г С 42,29; И 7у39;

ы 16 443 СФ Хо 40. (Йсходный неомиции-А-3 -Фосфат °

ЗН О получает известным способом:

Ферментативиым фосфорилироваиием и неомКцина-А )

Оу15 г З -хлоро-3 -дезоксинеомици» на восстанавливают обычным образом в присутствии скелетного никилевого катализатора. После хроматографии 40 на Амберлите .CQ-501 (NH4-форма) получают 0,12 r моногидрата 31 -деэоксинео мицина-А (выход 39,4%у общий выход

29,6%) .

Найдено,%: С 44,12; Н 8,53; .

N 19у98 с,ан 26N4OS нio

Вычислено,%г С 44,43; Н 8у69;

N 17,27 °

Пример 4. Смесь 0,15 r кана- р мицин-В З -, фосфата, ЗН Оу 7у5 мл три метилсилилхлорида, 15 мл гекааиетилдясилаэана и 7,5 мл сухого пиридина,: нагревают на масляной бане 62 ч.

По методике примеров 1-3 выделяют

0,082 r моногидрата:3 -хлоро"3 -деэок. .$S сиканамицина-В.

Найдено,%: С 41,45; Н 7у56у

N 12,88; Ct 6,64 .

С 1% Н%6 N gogpCC ° Н 10

Вычислено,%: С 41,57; -Н,7уЗбу Ж .N 13,46; Ct, 6,81. (Йсходный канамицин-В-З -фосфат.

ЗН О получают известным способом:

Ферментативным фосфорилироваиием канамицина-B).

Аналогично описанному в результате восстановления 0,03 r 3 -хлоро-3 дезоксиканамицн 1а-В получают 0,020 r

3 -деэоксиканамицина-В.(выход 44у7%у общий выход 33,5%).

Найдено,%: С 42,11; H 8,04;

N 13,05

С19 НУ Ы О9. 2Н 10

Вычислено,%: С 42,93; И 8,20;

N 13,90.

Пример 5. 1,2 r тригидрата канамицин-В-З -фосфата, 0,8 г трифенилфосфина, 10 мя триметилсилилхлорида, 4 мл гексаметилдисилаэана и

4 мл пиридина нагревают при 130 С о

48 ч. Реакционную смесь при охлаждении льдом, разлагают 200 мл метанола, концентрируют досуха, а остаток растворяют в 300 мл воды. Раствор экстрагируют 420 мл хлористого метилена, водный слой отделяют, разбавляют водой 500 мл и хроматографируют последовательно на колонке с Амберлитом

iRC-50 (НН4-форма) . и Амберлитом

СЯ-50 (НН1 -форма), Получают 0,755 r дигидрата 3 -хлоро-3 -дезоксиканамицина В.

Аналогично в результате восстановления 0,053 r 3 -хлоро-3 -деэоксиканамицина-В получают 0,033 г 3 "дезоксиканамицина-В (выход 48%; общий выход

36%).

Пример- 6. Смесь 0,63 г тригидрата канамицин-B-3 -фосфата, 5 мл триметилсилилхлорида, 2 мл гексаметилдисилазана, 2 мл пиридина, 0,4 г триI !

Фенилфосфина и 0,1 г хлорида цинка нагревают при 100 С 48 ч. Реакционную смесь обрабатывают обычным образом.

В результате 0,425 г 3 -хлоро-3 дезоксиканамицина-В.

К раствору 0,1 r 3 -хлоро-3 -деэоксиканамицина-Б в 10 мл воды добавляют 0,3 r палладня на углероде. Перемешивают в атмосфере водорода 5 чу катализатор отфильтровывают и промывают 50 мл 0,5 н. соляной кислоты.

Промывной раствор и фильтрат объединяют, концентрируют и нейтрализуют

1 н. водным аммиаком.

Нейтрализованный раствор обессоливают на катионоо+бменной смоле AMберлит iRC-50 (NH4-форма), а затем хроматографируют на смоле Амберлит

Cg-501 NH4@op ). Получают 0,064 г 3 -деэоксиканамицина-В (выход 53%, общий выход 39,6%).

Пример 7. Смесь 0,3 г тетрагидрата паромомицин-1-3 -фосфа1 та, 2,7 мл триметилсилилхлорида, l,2 мл гексаметилдисилазана, 2,25 мл сухого пиридина, 0,21 r трифенилфосфина нагревают при 110 C 48 ч.

После обычной обработки и последовательной хроматографии на Амберлите iRC-50 и Амберлите CQ-501 и

СС,-50 (все NH. -формы) получают,, 0,202 г дигидрата 3 -хлоро-3 -дезокси 4

- паромомицина-l.

873888

Найдено,Ъ: С 40,97; Н 7,09;

N 10,63; CL 5,03

С ЪН44N50)9 Cg 1Н10

Бычислвно, %: 41, 22 у Н 7 22 у

N 10 45;Cl 5-29. (Исходный паромомицин 1-3 -фосфат 5 получают известным способом: ферментативным фосфорилированием парамомицина-1) .

0,1 г 3 -хлоро-3 -дезоксипаромо мицина-1 восстанавливают обычным образом в присутствии скелетного ни келевого катализатора. После ионообм;.. "ой хроматографии (Амберлит СЯ-501, (NEE+-форма,,получают 0,07 г дигидрата

3 -дезоксипаромомицина-1 (выход

56,7%; общий выход 42,4%).

Найдено,Ъ: С 43, 29; Н 7,651

N 10„91

С g Н 45 N 50 )g. 2Н 0.

Вычислено,Ъ: С 43,45; Н 7,76;

N 11,01. 20

Пример 8. Смесь 0,6 г дигидрата рибостамицин-5 -фосфата, О,б ,трифенилфосфина, 5 мл триметилсилилхлорида, 2 мл гексаметилдисилазана; 25

2 мл сухого пиридина и 0,3 г хлоридацинка нагревают при 100 С 48 ч. Реакционную смесь разлагают при охлажде нии льдом 150 мл метанола, упаривают досуха, остаток встряхивают со 150 мл З0 этилацетата, а водный слой хроматограФируют (Амберлит 1КС-50) Амберлит

+ !

СС-50Ä NH ôîðìà). Получают 0,247 г моногидрата 5 -хлоро-5" -дезоксирибостамицина 35

Найдено,Ъ: С 41,43; Н 7,351

N 11,25; CR 7,03

С,ц Е99 N40gCE Н О, Вычислено,Ъ: С 41,59; Н 7,18;

° N 11 41; CR 7 22 (Исходный рибостамицин-5"-фосфат. 40

2На0 полУчают. известным способом: ферментативнйм фосфорилированием рибостамицина) °

0,15 r 5" -хлоро-5" -деэоксирибостамицина восстанавливают обычным 45 образом в присутствии скелетиого никелевого катализатора. Полсе ионообменной хроматографии на Амберлите

Cg-50 (NH4-Форма) получают 0,081 г дигидрата 5 -дезоксирибостамицина 50 (выход 26,6Ъ; общий выход 20%), Найдено,Ъ: С 43,071 Н 7,89;

N 11,51, С Нq 09 N4 2Н 0

Вычислено,Ъ: С 43, 03; Н 8, 07 N 11, 81.

Пример 10. Смесь 0,5 r тригидрата рибостамицин-3 -фосфата, 2,7 мл триметилсилилхлорида, 1,2 мл гексаметилдисилазана, 2,25 мл сухого пиридина и 0,21 г трифенилфосфина d0 нагревают на масляной бане при

110 С 44 ч. После обычной обработки и хроматографии на Амберлите СЯ-50>

Амберлите СЯ-501 и Амберлите CG, — 50, (все NH<-формы) получают 0,191 г 65

В моногидрата 3 -хлоро-3 -дезоксирибостамицина.

Найдено Ъ| С 41,63; Н 7,10;

N 11,35; Cf 7,01

С1., НЪ М40 С ° Н 10

Вычислено,Ъ:С 41,59; Н 7,18;

N 11,41;. Ct 7,22.

0,1 г 3 -хлоро-3 -деэоксирибостамицина восстанавливают обычным образом в присутствии скелетного никелевого катализатора. После ионообменной хроматографии на Амбарлите СЯ-501 (МН;-форма) получают 0,068 r моногидрата 3 -дезоксирибостамицина (выход

39Ъ; общий выход 292%), Найдено,Ъ: С 44,51; Н 8,08;

N 12,19

С qq Н Ъ4 М 4,0У Н 10

Вычислено,Ъ: С 44,72; Н 7,94;

N 12,27.

Формула изобретения

Способ получения дезоксиаминогликозидных антибиотиков дегидрок или-, рованием а иногликозидных антибиотиков, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, дегидроксилированию подвергают аминогликоэиды, содержащие структурный фрагмент формулы I

Q — P0 (ОН) 1

I — C — с — CH— ( н NH — (E где R означает атом водорода, метил, этил, и-метоксифенил или п-метоксибенэил) или структурный фрагмент формулы II

-СН -ОРО (ОН) путем их .вэаймодействия с силилирующим средством, выбранным из группы, включающей гексаметилдисилазан, триметилхлорсилан, бис-триметилсилилацетамид, бис-трифенилсилилтрифторацетамид, триметилсилилацетамид, N-метил-N-триметилсилилацетамид, N-триметилсилилимидаэол, N-(триме; тилсилил)-диэтиламин, галои силан или вышеуказанные гликоэиды подвергают взаимодействию с ацилирующим средством, выбранным иэ группы включающей уксусный ангидрид, ацетилхлорид, бенэоилхлорид; полученный s результате силилирования или ацилирования продукт подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом,, выбранным иэ группы, включающей триметилсилилгалогенид, трифенилсилилгалоге" нид, фенилдиметилсилилгалогенид, три» алкоксилилгалогенид, тионилхлорид, йодистый триметоксиметилфосфоний, хлорокись Фосфора, треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор, оксаси лилхлорид, пятибромистый фосфор, с образованием соответствующего галондопроизводного, которое восстанавли873888

Составитель Б. Чернов

Техред С.Мигунова Корректор Г.Огар.

Редактор М.Недолуженко

Заказ 9092/89 Тираж 400

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35r Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 вают каталитически, электролитически„ при помощи гидрида металла, щелочного металла, соли металла, цинка, амальгамированного цинка или реактива Гриньяра, а удаление: силильных или ацильных групп осуществляют перед или после реакции восстановления.

Приоритет по признакам.

29.12.72 - способ получения.дезоксиаминогликози ..ного антибиотика - канамицина B !

24. 05. 73 — способ получения дезоксиаминогликозидных антибиотиков — паромомицина и рибо тамицина, ч

09.07 ° 73 — способ получения дезоксиаминогликозидного антибиотика - ксилостазина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Y. Nishimura et al, The synthesis ef 3 вЂ, deoxykanamycint Би11. СЬев;

Soc. Japan, 45,2847, 1972 (прототип).