Этиловый эфир n @ -п-бромбензолсульфонил-эритро-d, l-п- нитрофенилсерина, обладающий противовоспалительной активностью

Этиловый эфир n @ -п-бромбензолсульфонил-эритро-d, l-п- нитрофенилсерина, обладающий противовоспалительной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Этилок)1й эфир Н -п-бромбензоясульфонил-эритро-В ,Ь-п-нитрофенил-серина формулы Н Н /- OaN-f Ус-С-СООСгНл HOHNSO -/ VBr обладающий противовоспалительной активностью .

А1

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) ИИ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ „ ЩЩИЯ

Ц1Ц Ю- 1Е,йЧНЯ! ,.,1атЬИ

J I

022M С-С вЂ” СООС,Н вЂ” i

Н() НК5О

1 (21) 2935647/23-04 . (22 ) 04. 06. 80 (46) 07,12.90. Бюп, 11 - 45 (71) Институт биохимии АН ЛитССР и

Научно-исследовательский институт экспериментальной и кпинической медицинывы (72) Ю.Ю. Страукас и В.И.,Астраускас (53) 547.269 ° 352 (088.8) (56) 1.Авторское свидетельство СССР

Ф 689139, кл. С 07 С 101/32, 1978. l. Машковский N.Ä. Лекарственные средства. М,: Медицина, т. 1, 1972, с.82. (54) ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР N -и-БРОМБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛ-ЭРИТРО-D,L-n-НИТРОФЕНИЛСЕИзобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, в частности к этиловому эфиру-.

-Ф-и-бром-бензолсульфонил-эритро-D,L-n-нитрофенилсерину, который об-. ладает противовоспалительной активностью; и могут быть использованы в медицинской практике в качестве .противовоспалительных средств.

Известна натриевая соль Б -фенилацетил-Б-п-салицилиден-эритро-,D,L-фенил серина

CH=N Q С-С-COONa 1>

GH М-СООН, ° Н,I которая является структурным аныйбгои (5115 С 07 С 307/00, С 07 С 229/00

А 61 К 31 /)8

РИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬ|0 (57) Этиловый эфир N -n-бромбензапсульфонил-эритро-D,L-n-нитрофенил-серина формулы обладающий противовоспалительной активностью. к предложенному соединению и обладает противовоспалительной активностью, Однако активность соединения формулы I является менее выраженной- {см, таблицу) и токсичность составляет

2450 мг/г.

Целью изобретения является расширение ассортимента N -производных-эритро-D L-фенилсерина, обладающих противовоспалительной активностью и проявляющих низкую токсичность.

Цель достигается зтиловым эфиром

N -n-бромбензолсульфонилэритро-Э,LXl

-n-нитрофенилсерина формулы .ХХ . л

I Ф С-С -СООС,Н, . (п) !

HOHNSO, / i Âã

875791

Соединение формулы II получают по из- . вестной реакции ацилирования этилового эфира эритро-D,L-n-нитрофенилсери- I на-и-бромбензолсульфохлоридом в среде,5 инертного органического Растворителя, например, хлороформа в присутствии триэтиламина при переменном температурном режиме сначала при охлаждении, а затем при нагревании до 45-50 С. Со-10 единение формулы II представляет со-, бой желтоватые; кристаплы, нерастворимо в воде, эфире, растворимо в ацетоне, диоксане, ацетонитриле, диметилсульфоксиде, в горячем спирте, 15

Выход целевого продукта составляет 647„

ИК спектр (в таблетках с KBr на приборе Бресогс1 71JR колебания С=О при 1740 см S=O при 1170 см, N0 20 при 1350 см 1и 1520 см ). й);

Найдено, Ж: С 43,21; Н 3,90; Br 1 6 0 20 э S 6 ю 5 1 1 N 5 ю 9 7 а

С <> Н <>BrSN<0>

Вычислено, Ж: С 43,14; Н 3,62 ° 25

Вг 16,88; S 6,77; N 5,91, Способ получения предложенного с единения иллюстрируется следующим примером.

Пример. К смеси 14,5 г 30 (50 ммоль) хлоргидрата этилового эфира эритро-D,L-n-нитрофенилсерина и

50 мп хлороформа при энергичном перемешивании и охлаждении ледяной во. дой прибавляют 15 мл (!07 ммоль) три- 35 этиламина. В полученный раствор, продолжая перемешивание и охлаждение, в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 13,0 г (51- ммоль) п-бромбензолсульфохлорида в- 25 мп хлороформа. 40

Затем реакционную смесь выдерживают

15 мин при 45-50 С, растворитель удаляют в вакууме, остаток тщательно промывают холодной 2 н. соляной кислотой, водой и перекристаллизовывают из сме" 45 си спирта и воды (1:1). Получают

15,2 r (.64X) этилового эфира;М -.n" бромбенз олсульфонил-эрйтро-2 Ь-и-нит1 рофенилсерина, т. пл. 165-166 С.

Противовоспалительную активность, определяют на крысах-самцах весом 15(1-)

180 г, у которых воспроизводят адъю". вантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мп адъю ваита Фройнда, Подопытной грУппе при; 55 помощи зонда внутрижелудочно вводят соединение формулы 1ХХ в виде суспеи-... зии в .17-ном крахмальном клейстере, контрольным животным: вводят крахмаль- ,- ный клейстер. Лечение проводят еже дневно, кроме выходных, в течение 17 дней, всего 12 введений. Суточная до за препарата 600 мг/кг тела. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой кислотой. В течение опыта следят за динамикой веса тела и опухания конечностей животных, объем конечности определяют по количеству вытесненной воды при погружении в градуированную пробирку, для определения опухания . суставов из объема пораженной конечГ ности вычитают объем нормальной лапки крысы. В конце опыта после обескровливания взвешивают внутренние ор-. ганы, Процент отклонения опухания сус- тавов от контроля вычисляют по форму-1 ле

Ок-Ом

Ж отклонения = — — -- 100, О» где 0 — среднее опухание конечностей в контрольной группе, 0:и среднее опухание конечностей у подопытных крыс.

Аналогично вычисляют процент отклонения от контроля других показателей.

Острую токсичность препарата исследовали на здоровых белых мышах при

4 пероральном введении,— Ю О. составля- . ет 6000 мг/кг, Результаты по противовоспалительной активности представлены в таблице, Как видно из таблицы, соединение формулы ХХ снижает интенсивность опухания составов. Это понижение является в конце опыта более выраженным по сравнения с соединением I и ацетилсалициловой кислотой $2) которую широко используют в медицинской практи,ке в качестве противовоспалительного средства. При введении соединения формулы II наблюдают снижение веса пе чени, селезенки и тимуса, что свиде" тельствует об иммуносупрессивной активности предложенного соединения.

Кроме того, соединение формулы II имецт LD = 6000 мг/кг и по сравнению с соединением формулы Х и ацетилсалициловой кислотой оно является наименее токсичным, Таким образом, предложенный этиловый эфир N -п-бромбензолсульфонил-эритро-D,L-n" нитрофенилсерина может найти применение в медицинской практи1 ке в качестве противовоспалительного средства, 875791

Показ атель

Ацет ил сали циловая кислота

Соединение формулы Х

Соединение формулы II,. JID для мышей, мк/кг .;Терапевтическая доза, мг/кг й6000.2450

1460

200

600

5,88

31.,54 р С0,О1

23 6 р с0,05

44,44 раО,001

1,74

48,9 р<0,01

11,73

22,00

33,1 ра0,05

10-й

18., 78

11-й

44,78 ра0,01

35,6

p(0,05

15-й

Е Е l о и Ъ

52,85 ра0,001

46,5

31,44 рао, 05

17-й

I

I

1 (1

f

I

Ф

l тела 24,36

+0,47

2,26

30,26 р 0,05

-10,6

+19,12 печени

10,6 селезен- 49,09 -6,04 ки . ра0,05 » тимуса 19,48

4ТекРед .М.Моргентал

Корректор Т. Палий

Редактор О.Юркова Заказ 4337 Тираж 339 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35,, Раушская наб., д. 4/5

»Ф ЮЮ ° й1

Производственно-издательский комбинат "Патент",, г.ужгород, ул. Гагарина, 101... о

Ж Е о у о о л ж

2" о а

5-й

1

I

f 8-Й

I

I

9-й