Способ получения производных бензимидазола или их солей

Способ получения производных бензимидазола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

1«> 878196

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18р18р (2t) 2751500/ /2870598/2 3-04 (23) Приоритет 130479 (32) 14. 04. 78 (51) М Кп 3

С 07 0 2 35/28//

A б1 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам изобретений. н открытий (31) 7804231-4 (33) Швеция

Опубликовано 30.1081Бюллетень Hо 40

Дата опубликования описания 30.1081 (53) УД (547. 785. . 5. 07 (088. 8) И но ст р анцы 1

Ульф Кристер 10нггрен и Свен Эрик Сестранд (Швеция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"A,.Б. Хессле" (Швеция) (7t) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДЛЗОЛЛ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

) 4 (11 )

С1 — СН

К

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидаэола, в частности к способу получе ния производных бенэимидазола общей формулы

Я4

R1 0

- g-CH -„, - tO

1 -к 1 г

Rf где R — в положении 4 означает водо1 род или метил, в положении 5 — водород, ме-15 тил, метокси, ацетил, карбометокси, карбоэтокси или хлор. йх, R R, R < - водород или метил, R — водород, метил,метокси,этокси или 2-метоксиэтокси,причем R 20

R могут быть одинаковы или различны,одновременно не означают водород и, если два из радикалов Ня,В,,R означают водород, то трети. не означает метил, или их солей, обладают тормозящим действием выделения кислоты желудочного выделения кислоты желудочного сока. 30

Известен способ получения производных 2-сульфинил-бензимидазола,обладающих тормозящим действием выделения кислоты желудочного сока путем окисления соответствующих 2-меркаптопроизводных бензимидазола, например, М-хлорнадбензойной кислотой гипохло- ридом натрия и др. (11.

Цель изобретения — получение новых производных бенэимидазола общей формулы 1, обладающих улучшенными свойствами.

Указанная цель достигается способом получения производных бензимидазола формулы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы Д ВН где К1 и R> имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

878196

Таблица

В у (Я вЂ” СН

Примеph1 Й

T.ïë., оС

6 R 9

Й4

Н

5-СООСН СН5

5-COOCH

Н

5-СОСНЗ СНЗ

5-СООСН, СН>

163 сн

СН

141

160

СН

163

Н

171

СН

СН9

5- COC.Н

СНЭ

190

СН Э

5-COCHER CHq где Я9, R<, Р и R< имеют вышеуказанные значения, с последующим окислением получаемого при этом соединения и выделением целевого продукта н свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 0,1 моля 4,б-диметил-2-меркаптобензимидаэола растворяют в 20 мп воды и 200 мл этанола, содержащего 0,2 моля гидроокиси натрия. Затем добавляют 0,1 моля гидрохлорида 2-хлорметил-3„5-диметилпиридина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Образующийся хлористый натрий фильтруют и

pcLcTBDp упаривают в вакууме. Остаток растворяют н ацетоне и обрабатывают 15 активным углем. После добавления экниваяентного количества концентрирочанной хлористонодородной кислоты .;олучают 0,05 моля моногидрохлорида

2-(3,5-диметипиридил-2-метилмеркапто) — yo

-4,б-диметилбензимидазола.

Это соединение растворяют в .хлороформе и подвергают окислению М-хлорнацбенэойной кислотой при 5 С. Осаждаемую м-хлорбенэойную кислоту фильт.руют и фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и, упаривают в вакууме. После раэ— бавления ацетонитрилом остаток кристаллизуется. После перекристаллиэации из ацетонитрила получают 2-(3,5-диметилпиридил-2-метилсульфинил)—

-4,6-диметилбензимидаэол с точкой плавления 50-55 С.

П ример 2. Смесь из 22 О г

2-меркапто-5-ацетил-б-метилбенэимидазола и 19,6 г гидрохлорица 2-хлорметил-4,5-диметилпиридина растворяют н

200 мл 95Ъ-ного этанола и затем добавляют 8 г гидроокиси натрия в 40

20 мп воды. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Образующийся хлористый натрий фильтруют и раствор упаривают в вакууме.

Остаток перекристаллизонывают из

703-ного этанола. Получают 10,6 г

2- (4,5-диметилпиридил-2-метилмеркапто)-5-ацетил-б-метилбенэимидаэола.

Это соединение подвергают окислению как в примере 1. Получаемое соответствующее сульфинильное производо ное имеет точку плавления 158 С.

Пример ы 3-30. Аналогично примерам 1 и 2 получают соединения, сведенные в табл. 1. для определения степени торможения выделения кислоты желудочного сока проводят опыты на неанестезированных собаках с фистулами, введенными в желудок и двенадцатиперстную кишку. При этом по фистуле, введенной и двенадцатиперстную кишку, подают иссЛедуемые соединения. В начале опытов собакам дают воду в течение 18 ч. Затем собакам делают подкожную инфуэию пентагастрина в количестве 14 нмоля/кг/ч н течение 6-7 ч. Еажцые

30 мин собирают пробы желудочного сока., Аликнотную долю каждой пробы титруют 0,1 N гидроокисью натрия до рН 7,0. Выделение кислоты определяют и ммолях Н /60 мин. Для каждого соединения определяют процент торможения по сравнению с контрольными опытами.

Максимальная степень торможения указана в табл. 2.

Исследуемые соединения (в виде суспенэии в 0,50 метилцеллюлозы ) вводят и двенадцатиперстную кишку в дозах 4-20 мкмоль/кг после достижения постоянного уровня секретного ответа на введение пентагастрина.

В опытах применяют предлагаемые и известные соединения, указанные н табл. 2.

878196

Продолжение табл. 1

ПримеPb1

165 н Оснз н

Н ОСНЗ

СНs . ОСНз СНз

5-СОСН

4-Сн

122

10 сн

5-СОСН

156 сн

144 н сн ссн н3 с 3

185

13

169

14 сн

148 сн 175

ОСН3 сн

155 осн сн э сн

CH

158 н ОСНОВ СН

18 сн

141

СНэ э

142 осн сн, Снз

162

3 осн

СН3

178 н осн

156

3 3 осн сн снз

23 н

181 24

165 э

ОСн сн

185 снз

OCH3 сн

5-с )

5-Сн

119

150-5 сн3

OCH

СН3

130 снз сн, сн

5-СООСН3

152 -" э

CHÝ

5-снЗ

Таблица 2

Доэ а, ТормоR . мкмоль/кг жение

Примеры

8 9

Во сн сн

ССНН3 н

5-СОСН

5-COCH

5-Соснз

60 сн сн3 снз снз

100 н снз снз

5- СООСН

5-СООСН

5-СООСН

5- COOCH э

5-СООСН

5-COOCH:

5- COOCH

5-СООСН3

5-СООСН

5-COCH э

5-ОСН

5-OCH

5-сн

5-СООС Н Н н Оснэ н OC Н Н

Н OC Н ОСН, Н

Т. пл..

Rg Ос

878196 сн

СНЭ

100

ОСН

95 сн

OCH

0,5

CH

30 сн

5-Сос«3

60 сн, 6 сн

90 сн

Э сн

80 сн сн сн сн

100

OCH

OC Н

0,5

65 сн осн

0,5

OCH

СН3

CH

3 сн сн

3 снэ

CH

40 осн

CH

30 сн. сн

50

100

60 сн

0,5

ОСН3

20 сн

0,5

60 сн

21

20 с н

СН3

0,5 сн осн сн

10

20 сн

OCH сн

0 5 сн

СНЭ

8 5-СОСНЭ СНЭ

5-COCH3 CH

11 5-сосн3 сн Э

5-COCH 3

3 5-COOCH СН

5-СООСНЭ СНЭ

5-СООСН

5-СООСН

5-СООСН

5-COOCH

5-COOCH

5-СООСН

5-СООСНЗ

5-СООСН3

5-СООСН

4-сн

4-CH

4-CH

4-сн, 5-СООСН

5-СООСН

5-СООСН

5- COOCH

5- COOCH

5-соан

5-сосн

5-Осн

5-ОСН

5-ОСН

5-сн 3

5-сн Э

l l J Х

ПРодолжение табл. 2

878196

Продолжение табл. 2

5 б 7 8 9

1 2

60

0,5

3 3

Н Н Н

СН ОСНЗ СН

3 3 9

Н ОС Н ОСН Н

СН9 Н СНЭ

28

5- СООС Н Н

0,5

5-С1

5-СН 3

0,5

27

0,5

5- COGCH) Н

0,540

СН.Известное соединение (! ) 1 P ss

Формула изобретения

Я . . 25 ф СИ w I г щ где R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соедине"нием общей формулы

3у

3g g 3a

С1- Н

Вя

Составитель Н. Нарышкова

Редактор Е.Лушникова Техред Т.Маточка Корректор Е. Рошко

Заказ 9660/87 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бен-. зимидазола общей формулы где R в положении 4 означает водород или метил, 30 в положении 5 — водород, метил метокси, ацетил, карбометокси, карбоэтокси или хлор, й2,Я,R> Рб — водород или метил, !

R4 — водород, метил, метокси, эток- З5 си или 2-метоксиэтокси,причем

R5,R>, R< могут быть одинаковы или различны, одновременно не означают водород. и, если два из радикалов й5, R, R< означают водород, то третий не означает метил, или их солей, з а к л ю ч а ю шийся в том что соединение общей формулы! где R >, R, R u R имеют вышеуказанные значения, с последующим окислением получаемого при этом соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

Р 602118, кл. С 07 0 401/12, 1975.