Способ получения производных тиохромана или их солей

Способ получения производных тиохромана или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<11> 880251 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.08.77 (21) 2514702/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.08. 76 (31) 35029 (33)Великобритания

Опубликовано 07.11.81. Бюллетень М 41

Дата опубликования описания 071181

Р )М. Кл.з

С 07 З 335/06//

A 61 К 31/38.

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК,547. 818.1 .07(088.8) Иностранцы

Шарль Мален и Пьер Роже (Франция) (72) Авторы изобретен и я

Иностранная фирма

"Сьянс Юньон э Ко и Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль" (Франция ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОХРОМАНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О-4H -LHOH-CHgNHRz!

О (tnt.) Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных тиохромана общей формулы где А — водород или атом галоида, к — водород или низший алкильный

1 радикал, содержащий от 1 до 5 5 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи;

R> низший алкильный рацикалу содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или циклоалкильный 20 радикал, который включает от

3 до 6 атомов углерода, а также солей этих соединений с неорганической или органической кислотой, предпочтительно с терапевтичес- 25 ки совместимой органической или неорганической кислотой, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения соединений формулы 1 или их солей, заклю- 30 чакицийбя в том, что окситиохроман общей формулы

A I R, (П)

ОН

S где к и А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином формулы

ci-ez,-Ñí- н, ,б

О в присутствии соды при 50-60 С в водной среде и полученный при этом

2,3-эпоксипропилокситиохроман общей формулы . ). 3- и о-с н -с н-с и ф Я

О где A и Ф1 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы

880251 л I х1 (П1)

25 о-0н -Снов-с н о.н где Д и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (1v) R@NH

35 где R2 имеет вышеуказанные значения, в присуствии галогенаминофосфония общей формулы

1 сн, к, 40 фН вЂ” P -N Х 6+5 где R и R — одинаковые или различ- 45

2 ные и представляют собой низший алкильный радикал или фенильный радикал, Х-галоген, в среде инертного или полярного растворителя.

Предпочтительные условия осуществ- 50 ления способа: в качестве сильного щелочного агента используют соду, поташ, амид натрия или гидрид натрия, реакцию между окситиохрoM HoM и 55

1-галоген-2,3-диоксипропаном осуществляют при нагревании до 50-150 предпочтительно до 75-125 С; о реакцию между окситиохроманом и

1-галоген-2,3-диоксипропаном проводят в инертном растнорителе или по- 60 лярном растворителе, например в диметилформамиде, диметилацетамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле, инертным растворителем может быть ацетон, этанол или бутанол; б5 где R имеет вышеуказанные значения, в среде диоксана P1).

Недостатком известного способа, в котором используется значительный избыток амина общей формулы IV, является длительное время реакции на каждом этапе. Кроме того, когда нужно получить соединение в оптически активной форме, то требуется прибегать к дополнительному этапу расщепления.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Цель достигается тем, что в способе получения соединений формулы 1 на осноне окситиохромана формулы П с использованием О-алкилирующего 15 агента или их солей в качестве последнего применяют 1-галоген-2,3-диоксипропан в присутствии сильного щелочного агента при 50-150 С в среде инертного или полярного раство- щ рителя и полученное при этом 2,3-диоксипропилпроизводное общей формулы J реакцию аминирования осуществляют в инертном растворителе, но, предпочтительно в полярном растворителе.

Пригодными растворителями являются, например, ароматический углеводород типа бензола или толуола, полярными растворителями — диметилформамид, .диметилсульфоксид или гексаметилфосфортриамид.

Предпочтительной солью фосфония формулы Ч является галоидное соединение l4-метил-N-фениламинотрифенилфосфония, например йодид М-метил-К—

-фениламинофосфония.

Соли соединений формулы I получают добавлением к последним неорганической или органической кислоты типа соляной, серной, азотной, фосфорной, муравьиной, масляной, салициловой, тиазолкарбоксилоной, пирролидокарбоксиловой или изотиононой.

Оксипропоксиловая цепь асимметрично содержит атом углерода и поэтому можно осуществить расщепление молекулы путем образования соли с помощью оптически активной кислоты типа д-винной, ди-о-толуолвинной или д-камфосульфокислоты либо посредством этерификации с помощью оптически активной кислоты типа камфановой.

Преимущество предлагаемого способа состоит также в том, что при использовании ограниченного количества амина формулы lV можно осуществить селективное аминирование, направленное на первичную спиртовую функцию, но не затрагивающее вторичную спиртовую функцию или не действующее на обе спиртовые функции одновременно.

Кроме того, можно испольэовать первичный амин формулы lv сразу в оптически активной форме, что приводит к получению соединения формулы Г в оптически активной форме.

Следующие оптически активные ами— ны пригодны для этой реакции: сухаря оптически активный бутиламин,(N-этил-2-пирролидинил) -метиламин, 2-метил-циклопропиламин, 3,3-диметил-2-аминобутан, 2-амино-3-метилгексан, с -камфиламин и т.д.

Пример 1. Д8 -8-(3-трет.—

-бутиламино-2-оксипропокси) †тиохроман.

A. B трехгорлую колбу последовательно вводят 4 г соды в таблетках, 20 мл воды и затем после растворе— ния 16,6 г 8-окситиохромана, растворенного предварительно н 200 мл этанола. Смесь в течение 15 мин нао гревают при перемешивании до 50 С и, продоЛжая перемешивание, по каплям добавляют к ней 12,1 г 1-хлор-2,3-диоксипропана. Реакционную смесь выдерживают 3 ч при 50 С, добавляя о в течение каждого часа дополнительное количество 1-хлор-2,3-диоксипропана.

880251

Пример 2. 8-(3-сек.-бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман.

Аналогично примеру 1 (стадия Б), но исходя иэ 8-(2,3-диоксипропокси)-тиохромана и из (+) сек.-бутиламина, получают 8-(3-сек.-бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман (правовращающий иэомер) с выходом 55Ъ, т.пл.

80-880 С. (d3> p +4., 1 (с 1, метанол), (d 3yg = +11 1с 1, метанол) .

65

Реакционную смесь нагревают 5 ч при 500 С,охлаждают до обычной температуры и затем досуха испаряют растворитель в вакууме. Сухой остаток снова растворяют в воде и сильно перемешивают. Нерастворимую часть отделяют фильтрацией, промывают во5 дой до нейтральной реакции и высушивают в вакууме над фосфорной кислотой. Полученный таким образом неочищенный продукт весит 16 г, т.е. выход составляет 66Ъ. Неочищенный

8-(2,3-диоксипропокси)-тиохроман плавится при 115-120 С. После перекристаллизации в этилацетате он плавится при 118-120 С.

Б. 2, 4 г 8-(2, 3-диоксипропокси—

-тиохромана вносят в 10 MJI диметилформамида. Добавляют раствор О, 24 r гидрида натрия и нагревают смесь до

80 С в течение 30 мин. Затем приливают раствор 4,25 г йодида И -метил- 20

-Й-фениламинотрифенилфосфония в 40 мл диметилформамида и далее раствор

1,46 г трет.-бутиламина в 15 мл диметилформамида.

Реакционную смесь снова нагревают 2 ч до 80 С, а затем оставляют охлаждаться при обычной температуре.

Растворитель испаряют путем дистилляции при пониженном давлении и остаток снова вносят в хлороформ. Органический раствор 3 раза извлекают

0,1 н. соляной кислотой. Кислые растворы объединяют, сильно подщелачивают их добавлением соды и снова извлекают эфиром.

Эфирные растворы промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильгруют и испаряют досуха. Получают маслянистый остаток 2,4 г . его очищают с помощью хроматографии на колонке двуокиси кремния и элюирования 40 смесью равных частей бенэола и метанола. Испарение раствора элюата позволяет получить М -8-(3-трет.-бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман с выходом 60Ъ. Он плавится при 7072 С.

Jf -0-(3-трет.-бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман может быть превращен в соль путем растворения его в метаноле и добавления к раствору 0 соляной кислоты для образования хлор-. гидрата или метансульфокислоты для получения метансульфоната, или малеиновой кислоты для образования малеата.

Пример 3. 8- (3-сек. -бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман.

Действуя так же, как и на стадии

S примера 1, но исходя из 8- (2,3-диоксипропокси -тиохромана и (— ) сек.—

-бутиламина, получают с выходом 55Ъ

8-(3-сек.-бутил-2-оксипропокси)-тиохроман(левовращающий изомер). о 3 „ =

-4,1 (с 1, метанол),(+3 = -110(с 1, метанол) .

66

Получение исходного 8-окситиохромана.

300 г полифосфорной кислоты нагрео вают до 40 С в водяной бане и добавляют в нее за 90 мин 30 г (О-метоксифенил)-тиопропионовой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 40 С, затем выливают на колотый лед. После полного гидролиза реакционной смеси продукт отделяют фильтрацией, обезвоживают, промывают водой и высушивают в печи. Получают 21,9 г 8-метокситиохромана в виде светло-желтого порошка, окисляющегося на воздухе.

Чистый продукт плавится при 98-100 С, выход 80Ъ.

В баллон вводят 23,96 г 8-метокситиохромана в смеси с 27,4 мл гидразингидрата и 112 мл гликоля, нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем реакционную смесь охлаждают до обычной температуры и добавляют к ней при перемешивании 15,8 г поташа в таблетках. После растворения поташа нагревают с обратным холодильником, полностью удаляя воду путем дистилляции. Далее постепенно нагревают. до 205-210 C и оставляют на 6 ч при этой температуре. По прошествии этого времени добавляют 10 мп гидразингидрата и возобновляют нагревание.

В конце этого второго периода нагревания реакционную смесь выливают в холодную воду. Смесь подкисляют соляной кислотой, а затем извлекают 3 раза хлороформом. Объединенные хлоро-формовые фазы 3 раза промывают 200 мп воды, высушивают и испаряют досуха.

Сухой остаток очищают фракционной дистилляцией. Собирают чистую фракцию, перегоняющуюся при 104-1060С при давлении 0,1 мм рт.ст. Выход

13,61 r, т.е. 67Ъ. 8-Окситиохроман о плавится при 86-88 C.

Дистилляты воды и гликоля рекуперируют, разбавляют водой. Кроме того, извлекают хлсроборг".ом. Хлороформовые растворы промывают разбавленной соляной кислотой, водой, высушивают на сульфате натрия и окончательно досушивают. Получают 3,11г

8-метокситиохромана в виде густой жидкости, т.кип.115-118 C/0,06 мм рт.ст., И 1,6 110.

Затем 8-метокситиохроман диметилируют, действуя комплексом фторид бора- уксусная кислота в метиленхлориде. Таким образом получают вторую фракцию 8-окситиохромана.

880251

Формула изобретения

0-6Н.-OH0H-OBEAH о-юн -Мнан-ЩФй4

d,í ® ф (٠— Р-3

15

A i

Составитель Т.Титова

Редактбр 3.Бородкина Техред З.Фанта Корректор Е. Рошко

Заказ 9758/32 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент" r.Óæãîðoä, ул.Проектная,4

1. Способ получения производных тиохромана общей формулы где A — водород или атом галогена

Р„- водород или низший алкильный радикал, содержащий от

1 до 5 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи; низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или циклоалкильный радикал, содержащий от

3 до 6 атомов углерода, на основе окситиохромана общей формулы где А и Й имеют вышеуказанные значения, с использованием О-.алкилирующего агента, или их солей, о т л и ч а— ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 0-алкилирующего агента применяют 1-галоген-2, 3-диоксипропан в присутствии сильного щелочного агента при 50О

150 С в среде инертного или полярного растворителя и полученное при этом 2,3-диоксипропилпроизводное общей формулы

5 где Д и Р имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

О к,ы где Rg имеет вышеуказанные значения, в присутствии галогенаминофосфония общей формулы

20 где К и К вЂ” одинаковые или различные и представляют собой низший алкильный радикал или фенильный радикал, Х-галоген, 25 в среде инертного или полярного растворителя.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве сильного щелочного агента используют соду, поташ, амид или гидрид натрия.

3. Способ по пп.1,2, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве полярного растворителя используют диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид или ацетонитрил а в качестве инертного растворителя ацетон, этанол или бутанол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции Р 2092004, 40 кл. A 61 К 27/00, 1972 (прототип ).