Способ получения бенз-ацил-бензимидазол (2)-производных или их солей

Способ получения бенз-ацил-бензимидазол (2)-производных или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

«i>882410 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26. 08. 77 (21) 2513755/23-04 (51)М. Кл.з (32) 2 7. 08. 76 (33) Люксембург

С 07 0 235/24 //

А 61 1". 31/415 (23) Приоритет— (31) 75684

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.118".Бюллетень М .4 2

Дата опубликования описания 15Л 181 (53) УДК 547. 781. .78 (088.8) Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джорджо Феррины, . .пьфред Саллманн (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗ-АЦИЛ-БЕНЗИМИДАЗОЛ (2)—

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (,и) Изобретение относится к способу получения новых бенэ-ацил-бензимидазол(2) -производных формулы

0 5

Г

l )

1, 1О в которой 0 представляет собои в соответствующем случае этерифицированную в сложный эфир или амидированную карбоксигруппу или в соответствующем случае этерифицированную в простой 15 или сложный эфир оксиметильную группу, 3< представляет собой алифатический или циклоалифатический или ароматический остаток, Ц вЂ” водо)вод или алифатический остаток, à p g — 20

1,2-фениленовую группу, содержащую остаток К -С(=0), в соответствующем случае замещенную низшим алкилом, низшим алкокси, окси и/или галогеном, с условием, что 1, содержит минимум

2 углеродных атома, если РН не содержит других заместителей, Р означает этил и 1 -ацетоксиметил, или их солей, обладающих биологической активностью. 30

Известна реакция образования бенэимидаэольного цикла циклиэацией замещенных о-фенилендиаминов при нагревании t. 1) .

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих биологической. активностью.

Поставленная цель достигается согласно способу получения соединений формулы 1, заключающемуся в том, что соединение формулы где один из остатков Х,и Х означает группу формулы -С (=0) — R, а другой — водород, или его соль циклизуют путем нагревания до 50-160 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. Смесь 44,6 г сырого 4,5-диамино-2-метил-бутирофенона и 23 г гликолевой кислоты под атмосферой азота нагревают до

882410

130" С и выдерживают при этой температуре 2-1/2 ч. Коричнево-черную реакционную массу охлаждают до комнатной темнературы и растворяют в примерно 300 мл 2 н. раствора солянои кислоты, раствор, содержащий коричневые хлопья, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют через препарат с диатомовой землей (Н У 10) . Прозрачный коричневый фильтрат путем добавления водного концентрированного раствора гидрооксида натрия устанавливается на рН 9. Охлаждают в ледяной бане и отфильтровывают кристаллический осадок, промывают водой и сушат при 100 мм

Ну и 50 С 6 ч. Продукт растворяют в

100 мл горячего этанола, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют, а фильтрат разбавляют

100 мл воды. Так, полученный 5-бути-: рил-6-метил-бензимидазо-2-метанол отфильтровывают и промывают водой и дмэтиловым эфиром. Температура плавления 176-178 С.

Исходный материал получают следую щим образом.

Желтая суспензия 900 мл 3-хлор-толуола и 367,5 г треххлористого алюминия (тонко измельченного ) в течение 1 ч смешивают с 266 г хлорида масляной кислоты. Во время прикапывания образуется хлористый водород: реакция является экзотермической (температуре позволяют повыситься до 70 С ) и хлористый алюминий растворяется. По окончании добавления хлорида масляной кислоты реакционная смесь держится при 70 С вплоть до прекращения газообразования (примерно 45 мин), затем охлаждается до

50 С и выливается на 2500 r льда.

Собирают две равные фракции и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органический экстракт дважды промывают 2 н. раствором соляной кислоты, однажды насыщенным водным раствором хлористого натрия, дважды 2 н.водным раствором карбоната натрия и один раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Полученный таким образом коричневый маслянистый остаток дестиллируют, получают смесь 4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метил, -бутирофенона при 160-163/14 мм Н9. . Концентрированная серная кислота (1275 мл), охлажденная до температурь(от -20 до -25 С с помощью смеси цщ окись углерода — хлороформ, капельным методом при хорошем перемешивании в течение 10 мин смешивают с 285,5 r смеси 4-хлор-2-метил-бутирофенона и 2-хлор-4-метил-бутирофенона. Получившийся раствор при температуре от -20 до — 25oC в течение 30 мин обрабатывают смесью

240 мл концентрированной серной кислоты и 75 мл 100%-ной азотной кисло40

S5

dO

Раствор 66,6 r 4-амино-2-метил-5—

-нитро-бутирофенона в 600 мл дноксана и 150 мл воды нагревают при перемешивании и кипячении в течение

15 мин, по каплям смешивают с раствором 240 г дитионита натрия в 1050 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение 15 мин, затем прикапыванием в течение 30 мин обрабатывают 150 мл концентрированной соляной кислоты, причем рН достигает 3 и образуется довольно много двуокиси серы. Органический растворитель упаривают, остаток с помощью раствора гидроокиси натрия подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Полученный таким образом 4,5-диамино-2-метил-бутирофенон с точкой плавления 84-87" С применяется без дальнейшей очистки.

Пример 2 . Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона в

4,5-диамино-2-метил-бутирофенон можно осуществлять, исходя из сырой изомерной смеси. ты (IIJIQTHocTb 1, 52) и затем перемешивают еще 15 мин, причем температуре позволяют повыситься до -15 C.

Раствор выливают на 8000 мл ледяной воды, выпавшее в осадок масло экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в двойном количестве горячего метано ла и оставляют стоять 16 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают,промывают холодной водой и сушат при

100 мм Н и комнатной температуре

18 ч. Так получают 4-хлор-2-метил15 -5-нитро-бутирофенон, который плавится при 71-72 С.

Раствор 120,7 г 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона в 250 мл диметилсульфоксида нагревают до 95-100 С, Щ,причем уже во время нагрева пропус. кают сильный поток аммиака. Обрабатывают в течение последующих 18 ч газом аммиака при 95-100 С, затем охлаждают и выливают на примерно

500 мл смеси лед — вода. Продукт начинает выпадать как смола, однако кристаллизуется при перемешивании.

Фильтруют, грубый продукт растирают и промывают водой, затем растворяют в примерно 1000 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 245 мл бензола, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют, фильтрат разбавляют с 490 мл петролейного эфира и кристаллический 4-амино-2-метил-5-нитро-бутирофенон отфильтровывают, температура плавления 90-92 С.

882410

24, r сырого хлор-метил-нитро-бензофенона (примерно 75%-ный

4-хлор-2-метил-5-нитро--бензофенон) растворяют в 300 мл этайола и переводят в автоклав. Затем задавлнвают

50 r аммиака и в течение 12 ч нагревают до 100 С. При пониженном давлео 5 нии упаривают до сухого остатка, смешивают с 200 мл 2 н. раствора соляной кислоты, нагревают 1 ч на 80-90 С, охлаждают путем добавления льда до

10-155 С и отсасывают. Остаток растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфатом натрия и в заключение при добавлении циклогексана упарнвают.

Кристаллический 4-амино-2-метил-5-нитро-бутирофенон отсасывают и про- 15 мывают петролейным эфиром. Он плавится при 92-95 С.

66,7 г 4-амино-2-метил-5-нитро-бутирофенона растворяют в 900 мл метанола, смешивают с 7 г никеля 26

Ренея и гидрируют при 20-25 С и при нормальном давлении. После поглощения 19,6 л водорода гндрнрование прекращают, катализатор отфильтровывают, смешивают со 100 мл концентрированной соляной кислоты и метанол удаляют при пониженном давлении. Теперь кристаллический 4,5-диамино-2-метил-бутирофенон-гидрохлорид отсасывают, промывают смесью этанол— эфир и сушат. Продукт плавится при температуре выше 160 С при частичном разложении.

Пример 3. Суспензию 2,95 r

5-бутил-6-метил-бензимидазол-2-ил-метанола в 180 мл ацетона разбавляют со 140 мл воды, причем при перемешивании получают раствор, который при комнатной температуре смешивают с 2,95 r перманганата калия и перемешивают дальше при комнатной темпе- ф ратуре в течение часа, причем фиолетовая окраска окислителя исчезает и осаждается коричнево-черный шлам двуокиси марганца. При пониженном давлении упаривают ацетон, фильтруют 4 полученную суспензию с помощью препарата с диатомовой землей (НуУ 10)

I и промывают водой. Фильтрат доводят до рН 3-3,5 уксусной кислотой, возникающий хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат о при 35 С. Так, полученная 5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, смотря по скорости нагревания, плавится при разложении при

127-137 С. 55

Натриевая соль 5-бутирнл-6-метил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты может получаться путем лнофнлизации раствора свободной кислоты в водном растворе эквивалентного коли- д) честна гидроокиси натрия.

Пример 4. Смесь 9,8 г

5-амино-2-метил-4-метиламино-бутирофенона и 4,15 r гликолевой кислоты нагревают на масляной бане до 130 С. 65

Через 150 мин реакционный продукт вместе с продуктом второй загрузки из 3 г 5-амино-2-метил-4-метиламино-бутирофенона и 1,27 г гликолевой кислоты поглощают в 300 мп 2 í. ðàñтвора соляной кислоты и фильтруют.

Фильтрат доводят до щелочной реакции, высадившееся масло экстрагируют с тремя порциями этилового эфира уксусной кислоты, органический экстракт дважды промывают водой, сушат фильтруют и упаривают. Коричневый маслянистый остаток самонроизвольно кристаллизуется и перекристаллизовывается иэ этилового эфира уксусной кислоты. Полученный таким образом 5-бутирнл-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол плавится при

141,5-142,5 С °

Исходный материал может получаться следующим образом.

Смесь 24,1 r 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона и 250 мл. 333-но. го раствора метиламина в этаноле оставляют стоять при комнатной температуре, кристаллический исходный материал медленно растворяют, причем возникает желтое окрашивание. Реакция является слабо экэотермнческой, поэтому раствор охлаждают водяной баней, чтобы исключить сильное улетучивание метиламина. Через 20 мин возникает полный раствор, затем начинает осаждаться осадок. Оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре и затем при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром (примерно 1000 мя) льдом и карбонатом натрия, протряхивают и отделяют органическую фазу, ее дважды промывают водой и водный раствор вновь проьывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до объема в 300 мл, затем разбавляют со 100 мл петролейного эфира и охлаждают. Желтый кристаллический 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон выпадает в осадок, его отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат воздухом, точка плавления 107108 С.

Раствор 4,7 r 2-метил-4-метилами" но-4-нитро-бутирофенона в 40 мл диоксана разбавляют водой и нагревают при кипячении с обратным холодильником, затем в течение 10 мин,обрабатывают раствором 16 r дитионита натрия в 70 мл воды, причем реакционная смесь обладает желтой окраской. Кипятят еще в течение 15 мин с обратным холодильником. Устанавливают рй

3 путем добавления примерно 30 мп

6 н. раствора соляной кислоты и кипятят еще раэ 15 мин с обратным хола ! дильником, в течение которых улету-, чивается двуокись серы. Устанавлива882410 ют рН реакционной смеси 2, евое раз кипятят примерно 5 мин с обратным холодиль.ником и затем упаривают диоксан при пониженном давлении. Из остающегося раствора высаживается гидрохлорид 5-амино-2-метил-4-метиламино-бутирофенона, суспензию охлаждают, устанавливают среду щелочной с помощью концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют, упаривают. 5-Амино-2-метил- 4-метиламино-бутирофенон плавится при 126128 С.

Пример 5. Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона в 4-ами- 15 но-2-метил-метиламино-бутирофенон также может осуществляться следующим образом, причем также можно исходить из сырой изомерной смеси.

241 r сырого хлор-метил-нитро-бути 2Q рофенона (примерно 75Ъ-ный 4-хлор-2 метил-5-нитро-бутирофенон) суспендируют c 1200 мл этанола и смешивают с

1200 мл ЗЗЪ-ного раствора метиламина, после чего следует экзотермическая 25 реакция. Оставляют стоять 2 дня, упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают с 600 м 2 н. раствора соляной кислоты и нагревают

1 ч на 80-90 С, охлаждают путем добавления льда до 15"С, отсасывают кристаллический осадок, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении, добавляют циклогексан, петролейным эфиром метиленхлоридом охлаждают и отсасывают

2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон с точкой плавления 105-107 С.

59,1 г 2-метил-4-метиламино-5-нитро-бутйрофенона растворяют в 1000 мл 40 метанола, смешивают с 6 r никеля Ренея и гидрируют при 20-25" С и нормальном давлении. После поглощения

16,8 л водорода гидрирование прерывают, нагревают до растворения выпавшего осадка, отфильтровывают от катализатора, разбавляют с 50 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до 3 С и отсасывают. Получают гидрохлорид 4-амино-2-метил-5-метиламино-бутирофенона с точкой плавления выше 180 С (c разложением) .. . Пример 6. Раствор 1,23 г

5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол- -метанола в 75 мл ацетона и 25 мл вбды обрабатывают при перемешивании с 1,2 г перманганата калия, который добавляют один раз. После начавшейся слабо экзотермической реакции через

30 мин начинает выпадать в осадок 40 двуокись марганца. Через 4 ч реакционную смесь смешивают с небольшим количеством изопропанола, затем органический растворитель упаривают при пониженном давлении. Остающаяся водная суспензия фильтруется через препарат с диатомовой землей ((. 3 IO).

Мутный фильтрат дважды экстрагнруют хлороформом, органический экстракт выбрасывают. Водная фаза при пониженном давлении освобождается от последних следов хлороформа и затем обрабатывается препаратом активированного угля и фильтруется. фильтрат с помощью уксусной кислоты устанавливается на рН 3-4, после чего начинает осаждаться в форме мелких иголок 5-бутирил-1,6-диметил-б-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Охлаждают, отфильтровывают осадок, промывают его водой и диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре в высоком вакууме, точка. плавления выше 110 C (c разложением).Натриевая соль плавится при 275-280 С(из безводного ацетона).

Пример 7. Смесь 2 9 г °

3,4-диамино-валерофенона и 1,5 г гликолевой -..слоты под атмосферой азота нагревают 2 ч при 130 С. После охлаждения реакционный продукт поглощают 2 н. раствором соляной кислоты, смешивают с препаратом активированного угля, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Ну У 10) и фильтрат устанавливают на щелочную среду путем добавления концентрированного водного раствора гидроокиси натрия. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат. Полученный таким образом 5(6) -валерил-бензимидазол-2-метанол плавится при 134136 С.

Исходный материал получается следующим образом.

Смесь 346 мл хлорбензола и 120 г валерилхлорида при комнатной температуре порционно в течение 1 ч смешивают с хлоридом алюминия, причем одновременно нагревают смесь на 70 С.

Перемешивают в течечие последующего часа при этой температуре, затем охлаждают до 25 С, выливают темнокрасную реакционную смесь на 1000 r льда. Добавляют концентрированную соляную кислоту и затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органический экстракт промывают 2 н. раствором соляной кислоты, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Ну У 10) и еще раз промывают

2 н. раствором соляной кислоты, дважды водой, 2 н. вддным раствором карбоната натрия и снова водой. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении.

Остаток дестиллируют, получают 4-хлор-валерофенон при 155-156 (14 мм Н ), продукт кристаллизуется и плавится при 28-30ОС.

При охлаждении смесью лед — хлористый натрий 50 мп концентрированной серной кислоты при перемешивании

882410

10 смешивают с 9,9 г 4-хлор-налерофенона. При слабоэкзотермической реакции большую часть продукта растворяют, и образуется желтая суспензия, которая при сильном перемешивании и при температуре от -10 до -5 С в течение 10 мин смешивают со смесью

20 мл концентрированной серной кисло ты и 10,4 мл концентрированной азотной кислоты (плотность 1,52). Через

5 мин реакции ее выливают на лед и водную смесь экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через силикагель. После упаривания фильтрата и виде маслянистого остатка получают 4-хлор-3"нитро-валерофенон.

Через раствор 18,1 г 4-хлор-3-нитро-валерофенона в 40 мл диметилсульфоксида при комнатной температур пропускают газообразный аммиак. Сразу же наступает образование желтого скрашивания, и раствор нагревается до 40 С. Через 105 мин (конечная температура 32 С) реакционную смесь при слабом введении аммиака нагревают до

70 С, в течение 2 ч держат при этой температуре, затем еще 2 ч нагревают о при 95 С. После охлаждения выливают на примерно 400 мл воды, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой, и через несколько минут раствор вновь делают щелочным с помощью концентрированного водного раствора аммиака. Желтые кристаллы осадка отфильтровываются, влажные кристаллы поглощаются этиловым эфиром уксусной кислоты, раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток растворяют в горячем бензоле, смешивают с силикагелем и фильтруют. Все еще коричневый фильтрат разбавляют петролейным эфиром при нагревании, еще раз обрабатывают силикагелем и фильтруют. Фильтрат раэбанляют петролейным эфиром, выкристаллизовывается и фильтруется 4-амино-3-нитро-валерофенон, точка плавления 115-117 С.

Суспензию 3,9 г 4-амино-3-нитроналерофенона в 35 мл диоксана и

9 мл воды нагревают при кипячении с обратным холодильником. Полученный раствор в течение 10 мин при кипячении смешивают с 14 r дитионата натрия в 60 мл воды. Кипятят еще 25 мин с обратным холодильником, затем прикапывают б н. соляную кислоту до

" рН 3, причем улетучивается немного двуокиси серы. Устанавливают рН 2, оставляют на несколько минут и затем удаляют органический растворитель . при пониженном давлении. Оставшаяся водная суспензия на холоде устанавливается щелочной и экстрагируется пятью порциями по 50 мл хлороформа.

Объединенные органические экстракты дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 3,4-диамино-валерофенон в форме коричневых кристаллов с точкой плавления 106107 С

Пример 8. Раствор 1,15 r (5(6) налерил-бензимидазол-2-метанола в 75 мл ацетона и 55 мл воды смешивают с 1,15 г перманганата калия, который добавляют один раз и н течение часа перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин начинает высаживаться двуокись марганца, и и через 30 мин исчезает фиолетовая окраска. Ацетон упаривают при пониженном давлении. Остающаяся смесь фильтруется через препарат с диатомовой землей (H f 10) и остаток фильтрации промывают водой. Фильтрат устанавлив. -т уксусной . .и слотой на рН 4, возникший осадок оте 20 фильтровывается, промывается водой и сушится при комнатной температуре.

Получаемая таким образом 5(6) валерил-бензимидазол-2-карбоновая кислота плавится при 145 (с разложением).

Пример 9. Аналогично примерам 1,2,4,5,7,8 получают следующие соединения: 5-ацетил-б-метил-бензимидазол-2- карбоновая кислота, б-метил-5-пропионил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, б-метил-5-валерил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5(6) — бутирил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5-бутирил-б-метокси-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 35

5-бутирил-6-хлор-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5-циклопропилкарбонил-б-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5-циклогексилкарбонил-б-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5- (4-метокси-бутирил)—

40 -6-метил-бензимидазол-2-карбоновая кисл.>та, б-метил-5-(4-метилтио-бутирил) -бензимидазол-2-карбоновая кислота, 6-.1етил-5-(4-метилсульфинилбутирил )-бензимидазол-2-карбоновая

45 кислота, 6-метил-5-(4-фенилтио-бутирил)-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 6-метил-5-(4-фенилсульфинилбутирил) -бензимидазол-2-карбоновая кислота и метиловый эфир 5-бутирил-б-метил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты.

Пример 10. 59,1 r 2-метил-4-метиламино-5-нитро-бутирофенона растворяют н 1000 мп метанола, смешивают с б r никеля Ренея и гидрируют при 20-2!э С при нормальном данлении.

После поглощения 17,2 л водорода гидрирование прерывается, реакционную смесь медленно нагревают под азотом, смешивают и под азотом смешивают с

60 раствором 17,1 г гликолевой кислоты в 30 мл метанола. Отфильтровывают катализатор, упаривают при пониженном давлении до сухого остатка и нагревают в течение 3 ч до 130 С. Пос65 ле охлаждения растворяют в 2 н. рас882410

12 творе соляной кислоты, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, делают щелочным и извлекают метиленхлоридом. Экстракт дважды промывают водой, концентрируют до 100 мл, смешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты и полностью извлекают метиленхлоридом. Отсасывают осадившийся

5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-3-метанол с точкой плавления 141,5142,5 С и сушат в вакууме.

Исходный материал может получаться следующим образом.

241 г хлор-метил-нитро-бутирофенона примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-бутирофенон) суспендируют

1200 мл этанола, смешивают с 1200 мл15

ЗЗВ-ного раствора метиламина и медленно нагревают. При наступлении экзотермической реакции немного охлаждают и затем оставляют стоять при комнатной температуре 2 дня. При пони- 20 женном давлении упаривают до сухого остатка, смешивают его с 600 мл 2 н. раствора соляной кислоты, нагревают

1 ч до 80-90 С, охлаждают путем добавления льда до примерно 15 С и от- 25 сасывают. Промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфатом натрия, сгущают при пониженном давлении, добавляют циклогексан, полностью отводят метиленхлорид, отсасывают и сушат в вакууме. 2-метил-4-метиламино-5-нитро-бутирофенон плавится при 105-107 С.

Пример 11. 41,5 = 4-амино-2-метил-5-нитро-валерофенона, растворенного в 500 мл.метанола, смешивают с 4 r никеля Ренея и гидрируют при нормальном давлении до поглощения 11,6 л водорода. Содержащий образовавшийся З-метил-4-валерил-1,2-фенилендиамин сырой раствор гидри- 40 рования под атмосферой азота смешивают с раствором 26,6 r гликолевой кислоты в 100 мл метанола и отфильтровывают катализатор. Метанол отгоняют при пониженном давлении и ос- 4 таток в течение 90 мин нагревают до

130."С, после охлаждения смешивают с

400 мл 2 н. раствора соляной кислоты, перемешивают 1 ч, смешивают с фильтрующим агентом и фильтруют через диатомовую землю. 4>ильтрат сначала с концентрированной натриевой щело чью, затем с 4 н. содовым раство-ром доводят до р". 9 и охлаждают, причем высаживается 6-метил-5-валерил-бензимидазол-2-метанол. Отжимают на нуйч-фильтре, промывают с 200 мл уксусного эфира и сушат при пониженном давлении. Продукт плавится при

169-171 ЭС. Из примененного для промывки уксусного эфира путем сгуще- 60 ния до примерно 50 мп может получаться дальнейший продукт с точкой плавления 168-170 С.

Исходный .материал может получаться следующим образом. á5

К перемешиваемой суспензии 367 r трихлорида алюминия в 900 мл м-хлортопуола 120 мин прикапывают 302 г валерилхлорида. Реакционная температура не должна превышать 45 С, в случае необходимости проводят охлаждение ледяной водой. Позволяют пере|ешиваться еще несколько часов, в>ливают на 4000 r льда и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные экстракты последовательно промывают

2 н. раствором соляной кислоты, водой, 2 н. содовым раствором и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и, наконец, упаривают при пониженном давлении при 80 С. Остаток дестиллируется при пониженном давлении, причем при 150 и 12 мм Н9 пропускают примерно 50% изомерной смеси, содержащей 4-хлор-2-метил-валерофенон.

130 мл охлажденной до -23 С серной кислоты смешивают ри температуре от -25 до -20 С прикапыванием сначала с изомерной смесью, содержа цей примерно 509 4-хлор-2-метил-валерофенона, и затем со смесью из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл азотной кислоты с плотностью 1,52. Через примерно 20 мин реакция заканчивается .

Выливают на 60 r льда, отжимают на нутч-фильтре, поглощают хлороформом, промывают последовательно насыщенным раствором карбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухого остатка. Остаток после упаривания растворяется в 40 мл метанола. При охлаждении выкристаллизовывается изомерная смесь, содержащая примерно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитро-валерофенона. Она отсасывается и промывается холодным метанолом.

В нагретый на 95-100 С раствор изомерной смеси, содержащей примерно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитро-валерофенона, в количестве 38 г в 240 мл диметилсульфоксида в течение 14 ч вплоть до интенсивного желтого окрашивания пропускается аммиак. Позволяют охладиться, выливают на 2000 г льда, подкисляют концентрир>ванной соляной кислотой, натриевой щелочью делают щелочным, отжимают на нутчфильтре, промывают водой, сушат при

40 С, суспендируют в кипящем циклогексане и вновь отжимают на нутчфильтре. Получают хроматографически чистый 4-амино-2-метил-5-нитро-валерофенон с точкой плавления 108-112 С.

Пример 12. Раствор 9,85 r б-метил-5-валерил-бензимидазол-2-метанола в смеси из 350 мл ацетона и 80 мл воды при перемешивании и при комнатной температуре смешивают с 9,5 r перманганата калия. Наступающая вскоре экзотермическая реакция в случае необходимости может сдерживаться путем внешнего охлаждения ледяной водой. Через 2 ч

13

14

882410 фильтруют через диатомовую землю, при пониженном давлении отгоняют ацетон и раствор, в случае необходимости с помощью вспомогательного для фильтрации средства фильтруют до получения прозрачного раствора. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой и высадившийся мелкий осадок отжимают на нутч-фильтре, растворяют в 100 мл

1 н. раствора натриевой щелочи, устанавливают на рН 7,5 и еще раз фильтруют. Фильтрат подкисляют, высадившуюся б-метил-5-валерил-бензимидаэол-2-карбоновую кислоту отжимают на нутч-фильтре, промывают водой и сушат в вакууме. Продукт начинает плаплавиться при 132 С с разложением.

Пример 13. Р створ 30,1 г

4-амино-3-нитро-бутирофенона в 300 мл метанола смешивают с 3 г никеля Ренея и при 20-35 С и нормальном давлении гидрируют. После поглощения 9,87 л водорода под азотом добавляют раствор 21,9 г гликолевой кислоты в 50мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают до сухого остатка.

Остаток упаривания 90 мин нагревают Q$ до 130 С, после охлаждения растворяют в 600 мл 2 н. раствора соляной кислоты, фильтруют, устанавливают на рН 8 и экстрагируют с 2000 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты gg сгущают при пониженном давлении до примерно 200 мл. Осадок отсасывают, взмучивают в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, вновь отсасывают и сушат в вакууме. Получают 5(б)-бу- З5 тирил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления 141-143 С.

Исходный продукт можно получить следующим образом.

Раствор 18,3 г 4-хлор-бутирофено- 40 на s 100 мл серной кислоты с температурой -20 С в течение 5 мин при

0 температуре от -20 до -15 С смешивают со смесью 40 мл серной кислоты и 21 мл курящейся азотной кислоты, 4 причем все переходит в раствор. Перемешивают при температуре от -15 до

-10 С 45 мин, выливают на 1000 r льда, отсасывают, промывают водой, поглощают хлороформом, промывают насыщенным раствором карбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток упаривания настаивают с 25 мл метанола. Получают

4-хлор-2-нитро-бутирофенон с точкой плавления 52-54 C.

На раствор 22,8 г 4-хлор-3-нитро-бутирофенона в 300 мл этанола в автоклаве подается под давлением 50 г аммиака. Нагревают до 100 С 10 ч, 49 после охлажедния до комнатной температуры упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, нагревают с 200 мл 2 н. раствора соляной кислоты 1 ч на 80-90 С, охлаждают путем добавления льда до 15 C,îòñàñûâàþò и промывают водой. Остаток на нутчфильтре поглощают в 1000 мл метиленхлорида, сушат над сульфатом натрия, сгущают, смешивают с петролейным эфиром (область кипения 60-80 С) и полностью отгоняют метиленхлорид.

Кристаллический высадившийся 4-амино-3-нитро-бутирофенон отсасывают и сушат в вакууме. Он плавится при

128-129 C.

Пример 14. Раствор 6,5 r

5(б)-бутирил-бензимидазол-2 -метанола в 300 мл ацетона и 60 мл вбды смешивают с 0,5 г перманганата калия, недолго охлаждают в водяной бане и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют через диатомовую землю, ацетон при пониженном давлении удаляют, дважды экстрагируют хлороформом, фильтруют через диатомовую землю если необходимо, с вспомбгательным средством фильтрации и подкисляют

2 н. уксусной кислотой. Высадившуюся 5 (6) -бутирил-бензимидазол-2-карбоновая кислота отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме. Она плавится при температуре выше 150 С.

Пример 15. Раствор 35 5 r

4-метиламино-4-нитро-ацетофенона в

500 мл метанола смешивают с 4 г никеля Ренея и при 30-39 С гидрируют.

После поглощения 12,7 л водорода под азотом смешивают с раствором 27,3 г гликолевой кислоты в 100 мл метанола, отфильтровывают от катализатора и упаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток под о азотом нагревают до 130 С 90 мин.

После охлаждения до комнатной температуры растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и фильтруют, в случае необходимости, со вспомогательным средством фильтрации. Фильтрат с концентрированной натриевой щелочью и затем с содовым раствором доводят до рН 7-8 и встряхивают в делительной воронке с метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу отделяют и промывают водой. Водную фазу 5 раз встряхивают в делительной воронке с метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сгущают до 300 мл и высадившийся 5-ацеткл-1-метил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления 178-179 С отсасывают. Путем концентрирования маточного раствора может получиться дальнейший продукт с точкой плавления 176-177 С.

Исходный материал может получиться следующим образом.

Раствор 15,5 r 4-хлорацетофенона в 100 мл серной кислоты с температурой — 20 С смешивают 2 мин со смесью 40 мл серной кислоты и 21 мл курящейся азотной кислоты, перемешивают при температуре от -25 до -20 С

882410 в течение 1 ч, выливают на 600 г льда, осадок отсасывают, промывают водой и поглощают хлороформом. Хлороформенный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток от упаринания перекристаллизовывают из 50 мл метанола. Получают 4-хлор-3-нитро-ацетофенон с точкой плавления 92-95 С.

39,9 г 4-хлор-3-нитро-ацетофенона суспендируют с 200 мл этанола, смешивают с 200 мл 330-ного водного раствора метиламина, перемешивают нплоть до начавшейся кристаллизации и затем при случайном встряхивании оставляют стоять несколько дней. При пониженном давлении упаринают до cyxoro остатка, смешивают с 200 mr ? н.соляной кислоты,нагревгют до 30 С,позволяют охладиться, подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом. Вытяжку промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаринают. Остающийся

4-метиламино-3-нитроацетофенон перекристаллизонынают из циклогексана.

Он плавится при 118-120 С.

Пример 16. Аналогично примеру 12 4,1 r 5-ацетил-1-метил-бен" зимидазол-2-метанола окисляются 4 г перманганата калия в 5-ацетил-1-метил-бензимидаэол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления выше 135 С.

Пример 17. Аналогично примеру 15, исходя из 34,2 г 4-хлор-3-нитро-бутирофенона, 10 мл 33%-ного водного раствора метиламина и 20 г гликолевой кислоты, получают через

4-метил-амино-3-нитро-бутирофенон с точкой плавления 71 С 5-бутирил-1-метил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления 153-154 С.

Пример 18. Аналогично примерам 12 и 18 5-бутирил-1-метил-бензимидазол-2-метанола с 18,5 г перманганата калия могут окисляться н

5-бутирил-1-метил-бенэимидазол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления выше 90 С (c разложением).

Пример 19. Раствор 18 8 r

2-хлор-4-метиламино-5-нитро-бутирофенона в 190 мл метанола смешивают с 2 r никеля Ренея и при 20-27 С и нормальном давлении гидрируют. После поглощения 5 л водорода под азотом добавляют раствор гликолевой кислоты (11,4 г) в 50 мл метанола, отфильтровывают от катализатора и при пЬниженном давлении упаривают до сухого остатка, остаток под азотом нагревают в течение часа до 130 С и после охлаждения растирают с метанолом, после чего наступает кристаллизация. Кристаллизат охлаждают, отсасывают и промывают охлажденным метанолом. Получают 5-бутирил-6†хл-1-метил-бензимидазол-2-метанол о с точкой плавления 183-185 С.

Исходный материал получают следующим образом.

К 685 мл дихлорбензола добавляют

293 г треххлористого алюминия, нагревают на 70 С и при перемешинании

5 при 70-90 С в течение 30 мин прикапываются 213 r бутирихлорида. Перемешивают еще 2 ч при 80-90 С, после охлаждения выливают на 3000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракты промывают последовательно

2 н. соляной кислотой, водой, 2 н. содовым раствором и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и,нако- нец,при 70 С и вакууме нодоструйного насоса сильно концентрируют. Остаток дестиллируют. 2,4--Дихлорбутирофенон имеет Кр д = 135-141 С.

К охлажденному до -23 С раствору 32,6 r 2,4-дихлорбутирофенона н

130 мл серной кислоты 10 мин при темо

20 пературе от -25 до -20 С добавляют смесь из 24 мл серной кислоты и

7,5 мл дымящей азотной кислоты. Еще

15 мин перемешивают при температуре от — 25 до -20 С, выливают на лед и 5 экстрагируют хлороформом. Экстракты последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. 2,4-Дихлор-5-нитро-бутирофенон с точкой плавления 145-150 С может сырым пренращаться дальше следующим образом. 26,2 г такового растворяют в 50 мл этанола добавляют к

150 мл охлажденного до 8 C 33%-ного водного раствора метиламина капельным методом. Перемешивают еще 2 ч при

5-8 С, упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают со 150 мп 2 н. соляной кислоты и нагревают несколько минут на 80-90 С.

® Затем охлаждают льдом до 10 С, отсасывают, промывают водой, растворяют н метиленхлориде, сушат над сульфатом натрия, сгущают при пониженном давлении, смешивают с циклогексаном, ох4$ лаждают до 15 С и отсасывают 2-хлор-, -4-метиламино-Ь-нитро-бутирофенон.

После сушки он планится при 95-97 С.

Пример 20. Аналогично примеру 12 2,7 r 5-бутирил-6-хлор-1-метилg0 -бензимидаэол-2-метанол окисляют с

2, 5 r перманганата калия в 5-бутирил-6-хлор-1-метйл-бензимидазол-2-карбононую кислоту с точкой планления

90 С (с разложением ).

Пример 21. 15,7 г 2-метил-4-метиламино-5-нитро-валерофенона в 180 мл метанола смешивают с 2 г никеля Ренея и гидрируют при нормальном давлении при 20-35 С. После поглощения 4,2 л водорода под азотом

60 добавляют растнор 9,12 r гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают от катализатора и упаривают до сухого остатка. Остаток пОд азотом нагревают до 130 С в течение 8

890 мин и после охлаждения растворяют

17

18 в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Фильтруют через диатомовую землю, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 100 мп уксусного эфира. Получают 1,6-диметил-5-валерил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления 125 С.

Исходный материал может получаться следующим образом.

17 5 г сырого мононитро-4-хлор-2Ю 10

-метил-бутирофенона (примерно 50%-ный

4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенон) заливают 150 мл ЗЗЪ-ного водного раствора метиламина и после 4-часового стояния при комнатной температуре упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в 100 мл теплой 2 н. соляной кислоты, содовым раствором доводят до щелочной реакции и трижды экстрагируют метиленхлоридом.Экстракты дважды промывают водой, су-ат 20 над сульфатом натрия и упаривают.

Оставшийся сырой 2-метил-4-метиламино-5-нитро-валерофенон перекристаллизовывают из смеси циклогексан петролейный эфир. Он плавится при 72- 25

77 С.

Пример 22. Аналогично примеру 12 4,7 г 1,6-диметил-5-валерил—

-бензимидазол-2-метанола с 4,5 г перманганата калия окисляют в 1,6-диметил-5-валерил-бен