Производные антрахинона, обладающие противоамебной активностью в отношении еnтамiева нisтоliтiса

Производные антрахинона, обладающие противоамебной активностью в отношении еnтамiева нisтоliтiса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Соввтскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<п883002

К АМОРСКОМУ СВИЯЕТВВЬСМУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51)М. Кл.з (22) Заявлено 19.0876 (23) 2389053/23-04

С 07 С 50/16

С 07 С 123/00 (23) приоритет (32) 22. 08. 75 (31) 606805 (33)

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликоввио 231131.Бюллетень Hо 43 (53) УДК547.673 ° 5 (088. 8) Дата опубликования описания 23.1181 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Стэнли Альберт Ланг младший, Пол Фрэнк Фабио, Янг-И Лин, Кейт Чадвик Мердок и Томас Линн Филдс (США) Иностранная фирма Американ Цнанамид Компани" (США) (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАХИНОНА, ОБЛАДАИ)ЩИЕ

ПРОТИВОАМЕБНОИ AKTHBHOCTblO В ОТНОШЕНИИ

Entamieba histolitica

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным антрахинона общей формулы

К-иС Rq

R)

zC=M- и у

О (1) где R„- циклопропил, К1 - метил или lO этил, или R - циклобутил, п-хлорфенил или п — фторфенил, R - метил, обладающим противоамебной активностью в ozsaaesaz Entamieba histolitica.

Известны препараты, активные в от 5 ношении амебных инфекций, например, метронидазол (1).

Однако ассортимент лекарств этого типа недостаточен и среди них отсутствуют производные антрахинона. 20

Целью изобретения является рааии.рение ассортимента лекарственных средств для лечения заболеваний, вызываемых амебной инфекцией.

Поставленная цель достигается син-25 теэом новых производных антрахинона формулы (1), которые обладают высокой противоамебной активностью.

Соединения являются твердыми кристаллическими веществами, раство- 30 римыми в диметилформамиде и диметилсульфоксиде н менее раствори жми в хлороформе, спирте и ацетоне. Соли легко раствориьы в воде и хуже растворимы в спирте.

Соединения получают следующим способом.

2,6-Диаминоантрахимон (1 моль) приводят во взаимодействие с комплексом, образованным из хлорокиси фосфора (1,5-3 моля) и N,N-диалкиламида или N-алкиламида (2-6 молей или более) в растворителе типа ацетонитрила (при соотношении 1-3 л растворителя на 1 моль амина) при температу ре 25-70 С s течение 1 — 24 ч.

Предпочтительно, к раствору N,Nдиалкиламида или N-алкиламида в растворителе прибавляют при (-5) до +20 С хлорокись фосфора. Полученную смесь перемешивают при О С до комнатной температуры от 30 мин до 6 ч. Прибавляют 2,6-диаминоантрахиион и реакционную смесь перемешивают при 2570оС в течение 1 - 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду,и подшелачивают. Полученные крис таллы собирают фильтрованием и первкристаллизовывают из подходящего растворителя или смеси растворителей, 883002 например из смеси хлороформа и гексана.

Соединения активны при лечении амебных инфекций слепой кишки и печени у теплокровных животных.

Лве следующие пробы устанавлива« ют эту активность.

В пробах использовали полученный из Национального Института Здоровья штамм Entamieba histolitica. Этот штамм и неидентифицированную фекальную Флору культивировали при 37 С на среде Кливленда-Коллиера. Эта среда состоит из печеночного отвара на агаровой основе, покрытого смесью лошадиной сыворотки и физиологического раствора (1:6), к которой добавлено несколько миллиграмм рисовой пудры. Бактерии пересевали на свежую среду два раза в неделю.

Инфекции слепой кишки у самок бе- 2О лых крыс. Покрытие (0,25 мп), содержащее большие количества амеб, инъекцируют в слепые отростки прямой кишки анестезированных отнятых от самки. в период кормления крыс. Лечение начинают на следующий после заражения день. Соединения растворяют в 0,2Ъ водном агаре и дают один раз в день с едой в течение -5 дней последовательно. Через 6 дней после введения амебной инфекции крыс умерщвляют и соскоб со стенки слепого отростка пря-, мой кишки каждой крысы смешивают с каплей 0,85% физиологического (солевого) раствора и иедуют mKpo 35 скопически на наличие амеб ° Крыса считалась выздоровевшей, если в пробе не наблюдали наличия амеб. цля каждого режима рассчитывают степень извлечения или очищения (отношение количества выздоровевших крыс к ко- 40 личеству подвергавшихся лечению) и соотносят эту величину с самопроизвольным выздоровлением, наблюдавшимся у не подвергавшихся лечению контрольных крыс, подвергнутых эараже- 45 нию. Активной считается самая малая доза, которая вызывает очищение или излечение 50% и более подвергнутых такому лечению крыс. Величина активной дозы измеряется в мг/кг/день. 5О

Результаты действия предлагаемых соединений совместно с результатами испытания для известных эффективных лекарственных препаратов приведены в табл. 1.

Гепатитные (печеночные) инфекции у самок золотистых хомячков.

Кусочек заполненной амебами губки, пригодной для усвоения, площадью около 25 мм вживляют между средними долями печени инестезированных хо- Щ мячков ° Неподвергавшиеся лечению хомячки обычно умирают от следовавшей за вживлением инфекции на б день.

Лечение начинают в день введения инФекции, как только хомячки приходят в себя после операционной анестезии.

Испытываемые соединения растворяют или суспендируют в 0,2% водном агаре и дают животным дважды в день с едой в течение 5 дней последовательно.

Эффективные дозы предотвращают смертность ° Число выживших хомячков корректируют с учетом неспицифичного выживания у группы контрольных животных, неподвергавшихся лечению. Активной считается низшая доза, выраженная в мг/кг/день, которая предупреждает смертность 50% и более животных в течение 14 дней после заражения и лечения. Результаты испытаний типичных предлагаемых соединений в сопоставлении с активными дозами известных эффективных для лечения соединений приведены в табл ° 2.

Новые 2,б-антрахинониленамидины полезны для лечения секальных и гепатитных амебных инфекций у теплокровных животных при их применении в ко! личествах 0,5-40 мг на 1 кг живого веса животного в день. Предпочтительный диапазон доз, при котором достигнуты наилучшие результаты, составляет 2 — 29 мг/кг/день. Таким образом, дневная доза для субъекта весом 70 кг составляет от 35 мг до 2,8 г а предпочтительно — от 140 мг до 2 грамм.

Подходящие для орального применения препараты могут быть в виде капсул, таблеток, суспензий, сиропов и т.п. В случае таблеток основной активный компонент смешивают с тра- диционными ингредиентами, такими, как крахмал, лактоза, сахарозà, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальций фосфат и т ° и. материалами., известными как нетоксичные фармацевтические носители или разбавители.

Пример 1. N N " "-2,6-Антрахинониленбис-(И,N-диметилциклопропан карбоксамидин).

К РаствоРУ 300 40Ъ водного ди метиламина в 500 мл эфира добавляют по каплям при 10-25 С 52,0 г хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты в 100 мя эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют 50 мл воды. Эфирный слой отделяют, три раза промывают по 50 мл воды, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Эфир отгоняют, остаток перегоняют и получают N,Nдиметилциклопропанкарбоксамид в виде бесцветного масла.

К раствору 34,0 r этого продукта в 200 мл ацетонитрила прибавляют при

5-.15ОС за 30 мин 36,8 г хлорокиси фосфора, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, прибавляют

23,8 r 2,б-диаминоантрахинона, перемешивают 20 ч, при 60 С вливают смесь в 500 мл воды со льдом, затем постепенно добавляют 75 мп 10 н, раст88.3002

Таблица1

Соединение, пример

Амебная инфекция в печени у хомяков, max (нелетательной дозы) /

/min (эффективной дозы)> мг/кг/день

Амеб н ая ин фекци я пр ямой кишки у крыс, max(не летательной дозы)/

/щ1п(эффективной дозы), мг/кг/день

500/20

500/20

200/10

500/5

500/2,5

200/10

500/100

250/10

500/20

1000/20

1000/10

500/10

2000/10

500/20

2000/5

Метронидазол

Нитрамидазол"

2000/25

Тинидазол "

-наиболее широко употребляемые соединения при лечении амебной инфекции вора едкого натра, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

После перекристаллизации из 2-метоксиэтанола получают продукт в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 241243о

Пример 2. N,N " 2,6-антрахинониленбис (N Н-диэтилциклопропанкарббксамидин).

Реакцию раствора 134 мп диэтиламина в 600 мл эфира и 52,0 r хлорангидрида циклопропанкарбоновой кисло- (О ты проводят по примеру 1 и получают

N N-диэтилциклопропанкарбоксамид в виде бесцветного масла.

Из 42,4 r вышеуказанного продукта, 23,8 r 2,6-диаминоантрахинона,36,8 г !5 хлорокиси фосфора и 200 мл ацетонит.рила, по примеру 1 после перекристаллизации из 2-метоксиэтанола, получают продукт в виде оранжевых кристаллов с т. пл. 166-168 С. 20.

Пример 3. N,N" -2,6-Антрахинониленбис- (N, N-диметилциклобутан, карбоксамидин) .

К раствору 19, 1 r. амида N, N-диметилциклобутанкарбоновой кислоты в

150 мп ацетонитрила добавляют 18,4 r хлорокиси фосфора при 5-10 С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем добавляют 11,9 r 2,б-диаминоантрахинона, перемешивают при 60 С в течение 10 ч, выливают в 600 мп ледяной воды и подшелачивают 5н NaOH. Оранжевые кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристаллы растворяют в хлороформе и фильтруют, хлороформ отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из метилцеллозольва и получают 16,2 r оранжевых кристаллов с т.пл. 209-211 С.

П Р и .м е Р 4. N,N" -2,6-Антрахинониленбис-(И, И-диметил-и-хлорбензамидин) .

К перемешиваемому раствору 27,6 г

N N-диметил-и-хлорбензамида в 100 мл ацетонитрила, охлажденному до 5о

15 С на бане с ледяной водой, в течение 30 мин добавляют 10,8 мп хлорокиси фосфора. Баню с ледяной водой снимают и продолжают перемешивание при комнатной температуре 30 мин, з атем добавляют 11, 9 г 2, 6-диаминоантрахинона и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч, и 20 ч при 60 С. Затем смесь осторожно выливают в смесь воды и льда, перемешивание продолжают в течение 1 ч, постепенно добавляя 75 мп 10н гидроокиси натрия.

Оранжевый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при 80 С. Высушенное вещество размешивают с хлороформом (300 мл) и фильтруют. Фильтрат 2 раза промыва" ют водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме до сиропа.

Это вещество размешивают с 25 мл метилового спирта и образовавшиеся красные кристаллы собирают фильтрова нием. Продукт IlpoMblBcUoT диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Т.пл. 296298оС.

Пример 5. N,N" -2,6- Антрахинониленбис (N, N-диметил-и-фторбензамидин) .

Это соединение получают по примеру 4, используя 32,8 г N,N-диметил-пфторбензамидина, 133 мп ацетонитрила, 14,7 мл хлорокиси фосфора и

15,9 r 2,6-диаминоатрахинона. Т.пл.

288-289 С (разложение) .

883002 (е4

Ю

Ю ь

Ю л

Л( (О

СЭ с Ф л ее»

{О

О

{4

I (О

О4

CO

Ю

1 (О (О (О

М («4

1 4е

М (Ч

Ol

CO

СЧ

СО (Ч

CO 1е с

1 « (О ((Ъ о m с с (О

Ch \О

Ж 1 c с (О (О

О\ е 4е а

4 ж ж

° «е«

О л {> ф с ° с (3 M М С4

1 е.(1 е-4 ж ж

° « е« (О М »4е («4 с с с

М (Ч М (Ч

1 е((Л ж

Х1 е«

° «(ОМ LA ч3е ь а с Л 4 4

° Ф л(1 пик и

° ° (ф ° ° с ф о

Х ь икия usus

usus и {их

° е ((Р

° °, (Ю о

5 у

М ь о х

Ф о с4 о с4

{41 и ,О (A

{.4 с4 о

З ж

О и с((О о

Я (A с4»Ф х (Р и о а

° (е с

Яе {О

С4

u F».,а о

X. к и

I

1 40 х а эо оа

Х I

Х 1 а нй х

46 Х ф (О 1 ««"

Х I ф И

6 g «ИЪ («4 « Х «

IОЭ х О ю а яхо я33 (чз о

1 - Х

r. 0 » (о.I

° е ь ° е о (ю

5 QI

И ж

О1 Ф

-д о-(с4 ф хо

4О Х

Вхх

Ф х

° ° фО ° °

Ф о х э о

5 Э х ц л %

{{1

1 х а3

Э 14

4:

Н1 Х х3 х

Ац Р (ч А О

1 Х ао

1 ео х ф оо

Й g

В (. юе() л о

\О (О с е(° (1е л жи

° « е«

0Ъ ° 3е с (О

{« (О Ch

° «О (CO c (О (« с е-4

° 4(°л жи

Ю CO а О с

Ю Ol

М (О{О (O O CO с с сМ 4е 1 (4е С:1 с

Ж{чЖ

Р4

° е е«

& ((le с с лоло

1.- Л Г- е-(° ° (((е ° е с (ф о х

Ф о

Ц х

o e х ц

М ж с4 о

z ь с((О

Ь(М р ill

Р » с4 И и М

883002

Формула изобретения

Производные антрахинона общей формулы (1)

Составитель Л. Виноград

Техред И.Гайду Корректор И. Стец

Редактор М. Ликович

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 10110/29

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4

МС- а1

МЯ)2 где Rq — циклопропил, R - метил или этил, или R<-циклобутил, ив хлорфенил или п — фторфенил, и метил, обладающие противоамебной активностью в отношении Entamieba

histo11tica.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1977, т.2, с. 293.