Способ получения метилового эфира @ -l-аспартил-l- фенилаланина

Способ получения метилового эфира @ -l-аспартил-l- фенилаланина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советсммх

Соцмалмстмчвснмх

Респубпмн

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ в1884564 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 26. 12. 77 (21) 2557552/23-04 (51) M. Кл. (23) Приоритет(32) 27. 12 . 76

С 07 С 103/52

Государственный иомитет ссср по делам изобретений и открытий (81) 754297 (33) CUA

Опубликовано 23.11.81.Бюллетень №43

Дата опубликования описания 23.11 ° 81 (53) УДК 547.964. .4.07(088.8) Иностранцы

Джеральд Ли Бахман, Билли Дэл Винярд (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Монсанто Компани" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА

Q-L-АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИНА

Изобретение относится к улучшенному способу получения метилового эфира

cL-L-аспартил-L-фенилаланина, который в пищевой промышленности используют в качестве подслащивающего средства.

Известен способ получения метилового эфира d.-L-аспартил-1-фенилала— нина путем этерификации с -L-аспартил-L- фенилаланина безводным метанолом в присутствии хлористого водорода. Дпя выделения и очистки продукт превращают в хлористоводородную соль, Выход продукта, полученного известным способом, составляет 2530/ в пересчете на сЬ -1-аспартил-1-фенилаланин 313.

Однако для осуществления способа требуется абсолютная среда, поскольку присутствие любого количества воды щ во время этерификации приводит к снижению ее выхода за счет деэтерификации. Кроме того, для выделения и очистки целевого продукта, необходима дополнительная стадия — перевод

-аспартил- L-фенилаланина в его хлористоводородную соль.

Цель изобретения — упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения метилового эфира Ы вЂ” L-аспартил- L-фенилаланина путем этерификации g-L-аспартил-L-фенилаланина системой, содержащей метанол-хлористый водород, с последующим выделением целевого продукта через хлористоводородную соль метилового эфира *- L-аспартил- L-фенилаланина, этерификацию eL -1-аспартил-L-фенилаланина осуществляют при молярном соотношении исходных компонентов d. - -аспартил- -фенилаланин:мета" нол:хлористый водород:вода 1: от 1,7 до 8,8: от 1,9 до 15 6: от 22,4 до

127,8, соответственно, в системе метанол:хлористый водород: вода,содержащей на 100 г системы метанол в количестве от 3,5 до 19,0 r (0,120,59 моль);хлористый водород от 19,3

564

3 884 до 43,Ч г (0,34-0,64 моль);воду от

57,7 до 77,0 г (3,2-4,3 моль) .

При осуществлении этерификации по предлагаемому способу выход метилового эфира d. -L-аспартил-L-фенилаланина повышается до 59

Для выделения и очистки целевой продукт превращают в хлористоводородную соль.

Пример 1. В колбу при охлаждении на водяной бане загружают 140 мл метанола, 420 мл 9 н.хлористоводородной кислоты, к полученному раствору добавляют 113,8 r (0,4 моль) Щ. -левовращающий аспартил-левовращаюшего фенилаланина (98,53-ной степени чистоты).

Вскоре начинается осаждение. Охлаждение убирают, смесь перемешивают в течение 30 мин, при этом температура повышается до 20 С. Полученную о массу снова охлаждают на ледяной бане, перемешивают 1,5 ч и помещают на ночь в холодильник. Затем реакционную массу перемешивают 1 ч на ледяной бане, выпавший осадок (130,5 г мокрого жмыха) отделяют фильтрованием.

Полученный осадок растворяют в

750 мл деионизированной воды при 40РС, РН поддерживают около 4,2 в течение

1,5 ч посредством 36,7 г 503-ной водной гидроокиси натрия. Полученную массу охлаждают до 5 С, выдерживают ее при этой температуре 4 ч. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают пятью порциями деионизированной воды по 30 мл (5ОС) и сушат. Полученный продукт (51,8 г) представляет собой d -АПМ, выход приблизительно 44 в пересчете на

*-левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин. Анализ-с применением тонкослойной хроматографии и хлористого натрия подтверждает чистоту cL -АПМ выше 95 .

Пример 2. В раствор, содержащий 34,2 мл (0,41 моль) 37 -ной соляной кислоты, 60 мл воды и 40 мл метанола при перемешивании добавляют

110 r (0,357 моль) N-формил-с/-левовращающий аспартил-левовращающего фенилаланина в течение 20 мин, при этом температуру повышают с 40 до

58 С. Полученную массу перемешивают

3 ч при 58-60 С для удаления путем гидролиза формильной группы.

К охлажденной до 25ОС реакционной массе в течение 10 мин добавляют

65,8 мл (0,79 моль) 373-ной хлористо5

1О

2О

25 зо

4О

4 водородной кислоты. Вскоре начинает выпадать осадок. Полученную массу перемешивают 45 ч при комнатной температуре и 1,5 ч при 5оС Твердый осадок отделяют центрифугированием, остаток на фильтре промывают 100 мл, деионизированной воды (5 С). Мокрый жмых (110,2 r) растворяют в 410 жд деионизированной воды (45 С), рМ доводят до 2,5 в течение 10 мин по.средством 80,1 г 4,83-ной водной гидроокиси натрия и 1 ч перемешивают при 40-ОС. Поддерживают, температу- ру 40-42 С в течение 3 ч,добавляют l51,9 г 4,83-ной водной гидроокиси натрия в течение 3 ч, рН при этом поднимается до 4,2.

Смесь перемешивают 1 ч при 0-5ОС, полученные пушистые кристаллы отделяют центрифугированием. Жмых .промывают 200 мл деионизированной воды (5 С) и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 55-60 С. Получено ный продукт (58,3 г) представляет собой c(-АРМ, выход 55,53 в пересчете на N-формил-с{;левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин, (с /> . +16,2 /с=4, в 15 н.муравьиной кйслоте) . Анализ с применением тонкослойной хроматографии подтверждает степень чистоты с! -АРМ выше 984,.

Пример 3. По примеру 2, за исключением того, что в реакционную массу после удаления формильной группы и охлаждения до 25О С добавляют 32,5 мл 374-ной хлористоводородной кислоты и 33,3 мл воды, получают * -АРМ с 33 -ным выходом в пересчете на N-формил- g-левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин. (с / + 15,3 /c=4, в 15 н. муравьиной кислоте) .

Пример 4. Попримеру2, за исключением того, что время удаления формильной группы посредством гидролиза сокращают до 1 ч,получают eL -АРМ с é6,24-ным выходом в пересчете на

N-формил- d -левовращающий аспартиллевовращающий фенилаланин, (d. /

+ 15,5 /с=4, в 15 н.муравьиной кислоте).

П ример 5. По примеру 2, за исключением того, что вместо 34,2 мл применяют 38,7 мл 373-ной соляной кислоты, и сокращая объем введенной в раствор кислоты после гидролиза до

61,3 мл, получают о -АРМ с 53,23-ным выходом в пересчете на N-формил- с -левовращающий аспартил-левовращаю-! щий фенилаяанин, (, . /2< + в 15 н.муравьиной кислоте)

Пример 6. Попримеру2, за исключением того, что время выдержки для образования осадка увеличивают до четырех дней, получают d -АРИ с

59,23-ным выходом в пересчете нг

N-формил- а -левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин, (о />

+15,2 /с=4, в 15 н. муравьиной кислоте) °

Пример 7. По примеру 2, за исключением того, что время выдержТаблица 1

Пример, АР, моль 373-ная

Р НС1, мл

Иетанол, Н О, мл

0,018 23,75 2,5

23 75

0,018

11,87 1,25

14,5 10,0

11,87 9

0,090

25,50

884564 6

15,4 /ñ=4, . ки для образования осадка сокращают до одного дня, получают е . -APM с

36,3Ф-ным выходом в пересчете на

М-формил- с -левовращающий аспартиллевовращающий фенилаланин, (< /> +

+15 /с4, в 15 н. муравьиной кислоте).

Пример ы 8-10. В соответствии с матодикой примера 2 aL -APM йо" лучают, используя концентрации aL -L ® -аспартил-L-фенилаланина (АР) и реакционные среды, приведенные в табл.1.

Соотношения компонентов реакционных смесей, описанных в примерах 1-10, приведены в табл. 2.

88ч564

OO - б

М СЧ О СЧ

OO

>»

>»

СЧ

СО л л!

Г л м

OO 00

C»(Сч о о

00 СО л

C4 C»(OO сч л

-з.

СЛ LA

LA (.С1 л

m м

СО О сч (h л

-:й м

LA Ш

LA LA м »" 1 л

М\ LA л о о

1 и и о о сч -Ф

LA М л о о

СЧ

Ш л

СО OO

-.з. л о о

OC OO

-а л о о

СЧ О> (» л

О О о

СО л м

СО

СО О л л О сЧ LA

Ю О

СЧ СЧ

Ю О сч сч О О

-а л л

О м

СЧ О О

СГ (» л

LA СЧ о л л а CV и и

О Мо М

+ л1

МММ CA

° % » л л

- -:т. л н и

o. м о

М1

01 СО О СЧ л о О сч м »

« - Ф л м мс см

° л ф г л

00 сч о (( л о о о о

C»(C»(о о

СЧ СЧ (» м м

- г —.й. л ( л м м ф л м л

OO М м с(1 ч .(LA

СЧ О

О л о м м LA

IN л о о

LA л м

О О

О О о о

O О о о о о сЧ СЧ м сч сч м м сч м З- св О

CQ

СС

О

I Ж

1 1-.Л

1 Л I >У < (; !

О»- П о О(1 > X QI а О>

О О

О (C х ((»

Г 3 1

1 л !»(> 1

1 О. I (- Ц1

> с(. Э О!

1 X: Xt

1 I

1 1! 1 1 I

1 t

I 1 O I

I ((> I O 1

С I »- (О > сс> л

1 I (»

1 I $ I

1 1 L

1 I ( (s > о

1 2 > О 1 (»» С(> ° о О» ! CL> Л > ао> С!

О О О < с» О<

1 М Ф»»

I 1 !

I 1

I Ю I

1 Ц o !

z< (1 (И 1 .Л I

I 1- 1 (» I

e1 O

1 X: >

I 1

I Э I " 1

I (>l J- L I

ego «

<(ООЕО> о уФ!

1 1

1 I

I . I I

I 1 Л I! 1 Ц !

I I X 1

1 1 I а Г 1

1 1

О 1

I СО I (1

1 I 1

I 1

1 I 1

1 !

1 > ---4

1 I I

1 !

1 1 Л>

I 1»!

Х > О!

1 л I Е(Ц . 1

ОО (.Л

zаt а О (О»t

>= О

Х Ф

t I

Р 11

1 (I! л 1

С С <

О > О >

1 Z 1 X 1

1 ((> I

> <- > !

1 Я \»

1 I

1 1 !

> !

> 1 l а а и>з=

> X I

LA Ю Ф

СЧ О1 C»( л о сч

СЧ СЧ

LA Ч. ) --(«(М СЧ

СЧ

О О

Л Со СО л

OO c»(СЧ

o LA Ch

СЧ LA OO

М ГГ\ М

О

МЭ LA М о о о

0 1 СС 01 с(1 -Ф -4 л о о о о -з.

m LA СЧ Сч

-> О -Ф

ОЪ - 1 0 со > л

0О о о л сч со л (М л- %OO Л л» м л м 0

- Ф (Ч

o o

01 О 0 01 л л о о о о

СЧ СЧ С4 СЧ О ъО О Ч:>

С"1 Г 1 Г \ М л л л м м м м

884564

Составитель В. Волкова

Техред Е.Харитончик Корректор Н. Стец

Редактор А. гришкина

Заказ 10271/89 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Формула изобретения

Способ получения метилового эфира .

d -L-аспартил-L-фенилаланина путем этерификации А -L-аспартил-L-.ôåíèëàëàнина системой, содержащей метанол-хлористый водород, с последующим выделением целевого продукта через хлористоводородную соль метилового эфира d.-L-аспартил-L-фенилаланина, о т л и ч а ю щ и "ся тем,,что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, этерификацию

3-L-асйартил-L-фенилаланина осуществляют при молярном соотношении компонентов, oL -L-аспартил-L-фенилаланин: метанол:хлористый водород: вода 1: от

1,7 до 8,8: от 1,9 до l5,6: от 22,4 до 127,8, соответственно, в системе метанол:хлористый водород, вода, содержащей на 100 r системы метанол в количестве от 3,5 до 19,0 г (0,120,59 моль); хлористый водород от

19,3 до 23,4 r ((00,34-0,64 моль); воду

1в от 57,7 до 77 г.(3,2 — 4,3 моль).

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1. Патент США 3933781, кл. С 07 С 103/52, 20 ° 01-76