Способ получения дез-n-метилвинбластина

Способ получения дез-n-метилвинбластина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскнк

Социалнстнческни

Республик

К ПАТЕНТУ (О) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.09.74 (21) 2062709/23-04 ®) + л

3 (23) Приоритет — (32) 24.10,73

С 07 0 519/04//

A 61 К 31/475

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) CtuA (31) 409225

Опубликовано 2 1181 Бюллетень М 43 (53) УДК 547.94.

° 07(088.8) Дата опубликования описания 233.181

Иностранец

Вильям Юджин Джонс (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (71) Заявитель (сшл) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗ-й -МЕТИЛВИНБЛАСТИНЛ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения дез-N-метилвинбластина, обладакшего Фармакологической активностью. 5

Известен способ получения дез-М-метилвинбластина, заключающийся в том, что раствор сульфата вннкристина в 0,01% серной кислоте кипятят, после подщелачивания гидроокисью аммония экстрагируют хлористым метнленом, экстракт упаривают досуха, остаток растворяют в хлористом метиленЬ, разбавляют эфиром, фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток хроматогра- 5 фируют на окиси алюминия, эл;оируют смесью бенэол-хлороформ (13 °

Недостатком этого способа является использование в качестве сырья винкристина, который обладает высокой эффек-2р тивностью при лечении рака и требует предварительного выделения из природных источников.

Цель изобретения - упрощение процесса, поэволякщее выделять дез -Н- 25

-метилвинбластин непосредственно иэ экстрактов растительного происхождения, Поставленная цель достигается способом получения дез-й-метилвинблас- 3p тина, заключающимся в том, что растение Vince гоьеа экстрагируют водным раствором кислоты, фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, экстрагируют бензолом, бензольный экстракт отбрасывают, повышают рН водного раствора, экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, экстракт упарнвают в вакууме, остаток растворяют в низшем спирте, содержащиеся в нем алкалоиды превращают в сульфаты, из которых получают основания и хроматографируют их на окиси алюминия под высоким давлением с последующим отбором хроматографических фракций, содержащих целевой продукт. для экстракции используют водный раствор кислоты при рН около 3.

Экстракцию водного раствора предпочтительно проводят при рН около 6, а в качестве .не смешивающегося с водой растворителя используют бенэол.

Судьфаты алкалоидов предпочтительно получают путем добавления раствора серной кислоты в этаноле до рН 5,3.

Пример. Очистка дев-N- метйлвинбластина.

270 кг сухих листьев розы "Катарантурс" экстрагируют двалды в тече«

884573

Формула изобретения

Составитель T.Ëeâàøoâà

Техред Е.Харитончик Корректор H.Ñòåö

Редактор Р.Цицика

Заказ 10271/89 Тираж 446

ВНИИПИ Государстнвнного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д .4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 ние 1 ч, используя 22 объема воды при 50 С, подкисленной до рН 3, путем добавления 30% (вес/объем) серной кислоты. Водные экстракты сливают с волокнистого материала, объединяют и отфильтровывают. После концент- 5 рации до одной пятой объема н вакууме, фильтрат дважды экстрагируют равными объемами бензола и отбрасывают бензольные экстракты. Затем повышают рН фильтрата до рН 6 путем добавлении концентрированной гидроокиси аммония. Водную фазу при рН 6 дважды экстрагируют равными объемами бенэола. Бензольные экстракты объединяют и концентрируют в вакууме до получения осадка 793 г сырого алкалоида. Сырой алкалоид растворяют в 5 объемах безводного этанола. рН раствора доводят до 5,3 путем добавления 3%-ной серной кислоты н этаноле.

После осаждения сульфата винбласти- 20 на кристаллизационную смесь перемешивают н течение 48 ч и путем центрифугирования и сушки собирают 112 г сульфатных солей димерного алкалоида. Эти соли превращают в соотнетст- д вующие свободные основания путем растворения н воде, регулирования рН водного раствора до 8 посредством 7Ъ-ной (вес/объем) гидроокиси аммония с последующей экстракцией ал" 3 калоидов хлористым метиленом, Экстракты хлористого метилена концентрируют досуха в вакууме, получают

99 r свободного основания.

Свободное основание хроматографи-. руют на 3400 г окиси алюминия (активность III †200 мг/г) с использованием в качестве алюирующего агента этилацетата-хлористого метилена воды (25:75:0,4) . Хроматографию проводят в стальной нержавеющий ко- 40 лонне, 2,5 см на 7 м, при давлении

500-900 фунтов на кв.дюйм (35,1563,27 кг/см ). Отношение окиси алюминия к загрузке составляет приблизительно 250/1. 45

Элюат контролируют при длине волны 280 нм и фракции разделяют на основе пиков ультрафиолетового спектрае

Фракцию, содержащую дез-N-метилнинбластин путем тонкос3тойной хроматографии элюируют после алюирования нинбластина. Все фракции дез-Н-метилвинбластина концентрируют досуха н вакууме, получают 7,73 r.

1 Способ получения дез-М-метилвинбластина с использованием стадии экстракции органическим растворителем и хроматографии на окиси алюминия, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, растение

Vinсà roseа экстрагируют водным раствором кислоты,.фильтруют, фильтрат концентрируют н вакууме, экстрагируют бензолом, бензольный экстракт отбрасывают, повышают рН водного раствора, экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, экстракт упаривают в вакууме, остаток растворяют н низшем спирте, растворенные в нем алкалоиды превращают в сульфаты, из которых получают основания и хроматографируют их на окиси алюминия под высоким давлением с последующим отбором хроматографических фракций, содержащих целевой продукт.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что для экстракции используют водный раствор кислоты при рН около 3.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что экстракцию водного раствора проводят при рН около б и н качестве не смешивающегося с нодой органического растворителя используют бензол.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что сульфаты алкалоидон получают путем добавления раствора серной кислоты в этаноле до рН 5,3.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CQlA Р 3354163, кл.260-287, 1967.