Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/п- метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей

Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/п- метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сотов Советских

Социалистичесзтих

Республик

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

„„886742 (61),дополнительный к патенту (®) <>>e»o 19,12,74 (Ж1) 2090754/23-04 (51) М. Кл.

Ъ (2З) Приоритет - (32) 05.07,74

С 07 С 147/00//

А 61 К 31/10. Гоеудэротвенный комитет

СССР по делом изобретений и открытий (31) 486031 (331 США т..

Опубликовано 30,11,81 бюллетень ¹ 44 (53) УДК 547.569. . 2. 07(088. 8 ) Дата опубликования описания 01.12.81

Иностранцы, Роберт Ф. Кэаджа, Ричард Ф. Шуман (541 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-2-МЕТИЛ-1(И-ИЕТИЛСУЛЬФИНИЛБЕНЗИЛИДЕН)ИНДЕН-3-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ EE СОЛЕЙ ют кислородом, затем подвергают конденсации с 1,1-дихлорэтиленом в диметоксиэтане и продукт конденсации . гидролизуют 90Х-ной серной кислогой.

Известт=н способ получения названньж соединений, заключающийся в том,. что 1(1а метилтиобензил )-2-метил-5-.

-фторииден подвергают взаимодействию с пер@дои»дом пир»дни»я и полученный

1-(т1-метилсульфинилбензил)-2-метил-3-брам-5"фторинден обрабатывают карбэтоксиметипидом трифенилфосфония с последующим щелочным гндролизом образовавшейся фосфоновой соли.

Недостатком этих способов является многостадийный синтез целевого про дукта.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 5-фтор-2-метил-1-(И-метилсульфийилбенэилиден)-и»ден-3-уксусной кислоты нлн ее солей, заключатощийся в том, что 2 - метил-5-фториндаион-1 подвергают взаимодейст вию с гликолевой кислотой в пир»дине .в присутствии сильного основания с по1

Йзобретение относится к усоверртенствованному способу получения 5-фтор-2-метил-1-(И-метнлсульфинилбензижч.: иден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей, проявляющих фармакологическую активность.

Известен способ получения 5-фтор-2-метил-1-(Vi-метилсульфинилбанэилнден ннден-3-уксусной кислоты или ее солей заключающийся.в том, что 2-метил-5- 1р

-фтор-1-(тт-метнлсульфинилбенэил)ииден подвергают взаимодействию с г1"бромсукцинимидом в присутствии перекиси бе»зоила в четыреххлористом углероде, затем дегидробромируют в кипящем пири-15 дине и подвергают конденсации с гликолевой кислотой.

Известен способ получения 5-фтор-2-метил-1-(h-метилсульфннилбензилиден)инде»-3-уксусной кислоты или ее эя

„солей, заключающийся в том,что l(g-метилсульфинилбензил)-2-метил-3-бром-5-фторинден подвергают взаимодействию с магнием и полученное маг-, нийорганическое соединение обрабатыва- у

886742

25 следующим окислением полученной 2-метил-.5-фтор-1-(И-метилтиобензилиден) инден-3-уксусной кислоты. Выход целевого продукта 23Х (1).

Недостатком этого способа является относительно невысокий выход целевого продукта.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается пред- io лагаемым способом получения 5-фтор-2-метил-1-(И-метилсульфинилбензил" иден)инден-3 -уксусной кислоты или ее солей, заключающимся в том, что 1-(И-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинда-.. 15 нон подвергают взаимодействию с гли оксиловой кислотой или ее сложным эфиром в присутствии сильного основания и полученную при этом 1-(n-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фтор" инденилиденуксусную кислоту в любой последовательности окисляют и изоме-. ризуют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Изомеризацию предпочтительно проводят в присутствии кислоты или основания.

Отличительными признаками способа являются взаимодействие 1-(n-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинданЩиа с глиоксиловой кислотой или ее сложным эфиром, а также окисление и изомери зация в любой последовательности полученной при этом 1-(n-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фториндеиилиден

35 уксусной кислоты.. Bbmop целевого продукта б07..

В качестве основания в реакции с глиоксиловой кислотой используют щелочи, особенно в присутствии га ;оге40 . индов тетраалкиламмония, гидроксиды тетраалкиламмония, Реакцию проводят без растворителя или в растворителе, например, спирте, ароматических углеводородах, пиридине, диоксане, ацето45 нитриле, диметилформамиде, триглиме, диметилсульфоксиде, воде или ее смеси с органическим растворителем.

Реакционную смесь после конденсации с глиоксиловой кислотой можно не- Ж посредственно подвергать изомеризации под действием уже имеющегося основания. Для проведения кислотной изомеризации можно использовать алкилсульфоновые кислоты, арилсульфоновые кис- 55 лоты, кислые ионообменные смолы, арилкарбоновые кислоты, алифатические карбоновые или минеральные кислоты. Изо4 меризацию проводят без растворителя или в растворителе, например галоидзамещенных углеводородах. Температура реакции составляет от 0 до 150 С.

В качестве окислителя используют перекись водорода, основные периодаты, гипогалогениты или органические надкислоты, в качестве растворителя - алкановые кислоты, галоидзамещенные углеводороды, эфиры, спирты или их смеси.

Пример 1. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инден.

25 г (1,04 моль) стружек магния помещают в колбу в атмосфере N с 400 мл эфира. Добавляют 10 мл

0,05 молярного р;метилтиобензилмагнийхлорида в эфире и смесь нагревают до 30 С. Добавляют примерно 2-ЗХ

39,7 г (0,23 моль) р-метилтиобензилхлорида в 75 мл толуола. Через

3-5 мин.

О

Разогревание до 32-33 С при пере" мешивании указывает на начало реакции. После выдерживания в течение

5 мин добавляют остальной бензилхлорид по каплям в течение 90 мин. Смесь оставляют на 30 мин при перемешивании. Затем в течение 45 мин добавляют по каплям 5-фтор-2-метил-1-инданон.

Через 30 мин молочную смесь декантируют от магния. Колбу и остаточный магний прополаскивают толуолом. Реакцию гасят добавлением 120 мл 3 н. серной кислоты. Нижний слой отбрасывают. К органическому слою добавляют 80 мл

1:10 серной кислоты, уксусной кислоты, перемешивают тщательно в течение 1 ч и добавляют воду (100 мл). Верхний слой сбрасывают и органический слой промывают 100 мл воды и 200 мл 2 н. гидроокиси натрия. После окончательной промывки водой органический слой концентрируют с получением 5-фтор-2-метил-1-. (р-метилтиобензил)-индена.

Также при использовании р-метилсульфинилбензилхлорида вместо р-метилтиобензилиден.

Пример 2. р-Иетилтиобензилгрифенилфосфонийхлорид., 17,3 г р-метилтиобензилхлорида добавляют к 28 г трифенилфосфина в

80 мл бензола. Смесь нагревают 4 ч, охлаждают и фильтрованием собирают полученный р-метилтиобензилтрифенилфосфонийхлорид. Выход 19 г, t 257258 C.

Подобным образом, но при использо-. вании р-метилсульфинилбензнлхлорида, 5 886742 Ь

3 получают р-метилсульфинилбензплтрифе-, ла получают 5-фтор-2-метил-1-(р-менилфосфонийхлорид, t 258-26РС (с тилсульфинилбеизил)-инден. выделением газа).

РЛ

П р и M е р 5 ° 5-Фтор -Фто "2-метилПример 3. 5-Фтор-2-метил-l- -l-(р-метилтиобензил)-инденилиден

-(р-метилтиобензил)-инден. -3-уксусная кислота.

А. 5-Фтор-2-метил- l- (р-метилтио- К 41,8 г (147 ммоль) индена (иэ бензилиден } -aepaH j примера 1) добавляют 150 мл мета169 мг (1,5 мм) калий трет.бутокси- нольного раствора Тритона В (53,2 r да растворяют в 2 мл ДИСО и обрабаты- сухого основания, 317,5 ммоль) и навают 651 мг (1,5 мм) р-метнлтиобен- 16 гревают в атмосфере азота до 35 С. зилтрифенилфосфонийхлорида, раство- Добавляют 14,63 r глиоксиловой кисренного в 1 мл ДИСО. К этому раствору лоты (198 ммоль), смесь, нагретую добавляют 270 мг (1,65 мм) 5-фтор- до 50-55 С, оставляют в течение ча-2-метил-1-инданона в 2 мл ДИСО. Раст- са при 50оС. Затем ее разбавляют вор нагревают при 75оС в течение 15 250 мл воды и подкисляют разбавлен15,5 ч. Добавляют бензол и воду, затем ной серной кислотой. Продукт с выслой бензола 5 раз промывают водой, ходом 903 перекристаллизовывают с сушат Nà2504 и выпаривают досуха в ва- получением чистого продукта,, .кууме. Выход составляет 915,6 мг. Be- 185,5-188 С. щество элюируют через 8 г силикагеля 20 Если гндроокись натрия и тетрабензолом с удалением трифенилфомфин- метиламмонийхлорид или тетраметил оксида. Элюат весит 372 мг после испа- аммонийгидроксид используют вместо рения растворителя. Последний подвер- Тритона В в вышеуказанном примере, . гают рехроматографии через 15 г силн- получают инденилиден-3-уксусную кагеля с применением гексана и полу-. 2S кислоту. чают 95,9 мг 5-фтор-2-.метил-1-(р-ме- Если 5-фтор-2-метил-l-(р-.метил.тилтиобензилиден)-индана,-т, .67-70оС. сульфинилбензол)-инден используют

В. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтио- вместо соответствующего ди пл сое кения в вышеуказанном примере, получают бензил .-инден.

50 мг бензилнденового соединения из уе 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилпримера А смешивают с l мл уксусной бензил)-инденилидон-3-уксусную кискислоты, содержащей 100 мг серной кис- лоту. лоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной темпе- сульфинилбензол)-инден используют ратуре. Затем смесь разбавляют водой вместо соответствующего соединения и экстрагируют эфиром. Экстракт кон- в вышеуказанном примере,.получают центрируют в вакууме с получением нуж- 5-фтор-2-м т

-2-метил-l-(р-метнлсульфинил-. ного вещества. беизил)-инденилндон-3-уксусную кисПри использовании р-метилсульфиикп- лоту.

П и м е 6. 5-Фтор-2-метилбензилтрифенилфосфоннйхлорида получа- .

342 mi ной уксусной lxcaaccsazomml

-l-(р-метилтиобензил)-индена растворя137 мл концентрированнои ют в 5 мл хлороформа. К этому раствовают в атмосфере азота при 9(РС в теру добавляют ЗОЕ-ную перекись водорочение 10 ч. месь охл

645 мм), Р акци комнатной температуре и о ную смесь оставляют на час при комнат- р на 3 ч при 20-2 С. Затем фильтруют, ной температуре с последующим. добавлением 5 мл ледяной уксусной кислоты и Р У лота-вода (около мл, з выдерживают еще час. Затем реакционмывают водой для удале даления избытке ную смесь разбавляют 25 мл 1:! смеси кислоты, получают про

93Х дукта +, бензол-эфир и экстрагируют 6 х 25 мл

ЗЖ-иым водным хлоридом натрия. ат ия. Затем

5-ф -2-метил-1-(р-метилраствор сушат сульфатом натри я и вы- Если — тор- -мет сульфинилбензил -инде б ) — нденилиден-3-уксус паривают в вакууме с получением масная кислота приме яется в

М вышеуказанла. При рекристаллизации из пропано-, 6742 8

5"фтор-2-метил-1-(Й-метилтиобензил - .

-инденилиден-3-уксусной кислоты, 6 щ162, 5-64@С.

88 добавляют 125 мл воды, отделяют образованный хлороформом слоя и кон центрируют до небольшого объема в ва, кууме. Продукт, содержащийся в остат. ке кристаллизуют иэ 75 мл этанола, Ф о охлаждают до 0-5 С и извлекают про"

55 дукт фильтрованием, 6gp, 183-185 С °

Суспензия из 34 г 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инденилиден-3уксусной кислоты в 150 мл этилендихлорида нагревают до 70 C в эмалиро- 40 ванном автоклаве. Вводят безводный. сероуглерод до повышения давления до

6 атм. Смесь перемешивают при этих условиях в течение 10 ч..и затем отводят газ. Продукт охлаждают до .0-5"С и 15 через час фильтруют и.промывают свежим этилендихлоридом. Выход продукта

807..

Пример 9. Добавляют 147 ммоль (.41,8 г) 5-фтор-2-метил"1-(И-метил- 50 тиобензил индена к 75 мл раствора препарата Тритон-В (26,6 г, сухое основание, 158,8 ммоль) в метаноле, нагрева-. ют смесь в атмосфере азота до 35 С

Г ч. Разбавляют смесь 250 мл воды, 55 подкисляют разбавленной серной кислотой, смолообразный продукт растирают с" гексаном. Получают метиловый эфир

Формула изобретения ном примере вместо соответствующего ме тилтиосоединения,получают 5-фтор-2«.,ме- тил-1-(р-метилсульфинилбензилиден) 1

-инден-3-уксусную кислоту. Реакцию можно провести в апротонном раство15ителе, например 1,2-дихлорэтане при избыточном давлении 100 атм газа НС1 при 50-100"C.

Пример 7. 5"Фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензилиден)инден"

;3-уксусная кислота.

17 г (50 ммоль) продукта примера 6 перемешивают в -94 мл хлороформа и

40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота, температуру доводят до 30 С.

К шламу добавляют 5,3 мл 9,6 н. водного Н 02(51 ммоль) в течение 1 мин.

Температуру доводят до 35оС. Смесь о оставляют на 6 ч при температуре 35 С.

Затем добавляют 125 мл воды и слой

СНС1 концентрируют до небольшого объема в вакууме. Остаток кристаллизуют о из 75 мп этанола и охлаждают 0-5 С, затем оставляют при 0-5 С. Продукт о фильтруют и промывают 15 мл холодного

;(0-5 C) этанола и сушат в вакууме при 80оС. Продукт весит -16,3 г (922), 183 185оС

Если перйодат натрия или гипохлорит калия применяют вместо перекиси водорода в вышеуказанном примере, получают целевое вещество.

П, р и м е р 8. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензилиден.)- инден-3-ук" сусная кислота.

20 Суспендируют 34,2:г метилового эфира 5-фтор-2-метил-1-(И,-метилтио-бен-, эил )-инденилиден-5-уксусной KHcJjoTbl в 342 мл ледяной уксусной кислоты и

137 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, перемешивают в атмосфере азота при 90 С.10 ч, охлаждают

О постепенно реакционную смесь до комнат ной температуры (2-3 ч) и дополнительно выдерживают реакционную смесь при

20-25оС 2 ч. Отфильтровав полученный продукт, 5-фтор-2-метил-1-(И-метилтио« бензилиден)-инден-3-уксусную кислоту промывают его смесью 70:30 уксусная кислота-вода (приблиэительно 100 мл, затем отмывают избыток кислоты водой, о

+ п 180-183 С.

Перемешивают 7 r (50 ммоль) 5-фтор-2-метил-1-(11-метилтиобензилиден

-инден-3-уксусной кислоты с 94 мл хлорофома и 40 мл уксусной кислоты о в атмосфере азота нри 30 С, нагревают реакционную смесь при 35оС 6 ч, 1. Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(И-метилсульфинилбензилиден) .инден"3-уксусной кислоты или ее солей на основе 1-(И-метилтиобекзил)-2-метил"5-фторинданона с использо-. ванием сильного основания и реакции окисления, отличающийся тем, что, с целью увеличения. выхода целевого продукта 1-(И-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинданон подвергают взаимодействию с глиоксиловой кис" лотой или ее сложным эфиром в присутствии сильного основания к полученную при этом 1-(И-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фторинденилидекуксусную кислоту в любой последовательности окисляют и изомеризуют с последующим выделением целевого продукта в свобод.ном виде или в виде соли.

886742

Составитель Т. Левашова

Редакто М. Ткач Тех едлТ.Маточка . Корректор М. Демчук

2 2

Заказ 10605/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Госудтарственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Е(-35 Рабская наб. д. 4Q

Л, 2»

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что изомеризацию проводят в присутствии кислоты или осно" вания, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 119 3732292, кл.С 07 С 147700, опуплик.1973 (прототип).