Способ получения производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей

Способ получения производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (5i)e. К . (22) Заявлено 150179 (21) 2513755/

/2708672/23-04 (23) Приоритет 26.08.77 (32) 27.08,76

С 07 D 235/24//

А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР оо деяам изобретений и открытий (31) 75684 (33) Люк сембург

Опубликовано 07.1281Бюллетень М2 45

Дата опубликования описания 07.1281 (53) УДК 547. 781.

-785.07(088.8) Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джордж Феррины и Альфред Саллманн (Швейцария)

Авторы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5 (ИЛИ 6)-АЦИЛИРОВАННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛКАРБОНОВЫХ-2

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к способу получения новых производных бенэимидазолкарбонохых — 2 кислот,а именно, к 5 (или 6)-ацилированным бензимидазолкарбоновым — 2 кислотам общей формулы 1

) — х (2) Lt00X

ll N

R где Х вЂ” означает оксиметильную или этерефицированную в простой эфир оксиметильную группу, а R„, R, Кк имеют вышеуказанные значения, окисляют преимущественно перманганатом калия в водном инертном органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде в виде эфира или в виде соли;

В качестве растворителя используют, преимущественно ацетон или

25 пиридин.

Пример 1. Суспензию 2,95 r

5-бутирил-6-метилбензимидазолил-2--метанола в .180 мл ацетона разбав" ляют 140 мл воды, причем при перемешивании получается раствор. Этот где R — Н или низший алкил, R - С -С4- алкил, С g — цикло1 алкил, или фенил, причем группа

R CO может находиться в 5 или 6 по1 ложении бензимидазольного кольца, R - Н HJIH Сй-С 4 — BJIEHJI

R — Н, низший алкил, низшая алкок1 сйгруппа или галоген, или их соли, обладающие фармакологическими свойствами, в частности антиаллергическим действием.

Широко Известно получение карбоновых кислот окислением соответствующих спиртов или простых эфиров (1) °

Белью изобретения является синтез .новых производных 5 (или 6) — ацилированных бензимидазолкарбоновых2 кислот общей формулы (1) °

Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы (2) 888819 раствор при комнатной температуре смешивают с 2,95 r перманганата калия и перемешивают еще нри комнатной температуре в течение часа, причем. фиолетовая окраска окислителя исчезает и осаждается коричнево-черный шлам двуокиси марганца. При пониженном давлении удаляют ацетон, фильтруют полученную суспензию с помощью препарата с диатомовой землей(Hiflo) и проживают водой. рН фильтрата доводят до 3-3,5 при помощи уксусной кислоты. Образовавшийся хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 35ОС.

Полученяая таким образом 5-бутирил-б-метилбензимидаэолкарбоновая-2 15 кислота в зависимости от скорости нагревания плавится с разложением при 127-137оС.

Натриевую соль 5-бутирил-б-метилбензимидазол-карбоновой-2 кислоты 20 можно получить путем лиофилизации раствора свободной кислоты в водном растворе эквивалентного количества гидроокиси натрия.

Исходный материал можно получить следующим образом:

К желтой суспензии 900 мл 3-хлор толуола и 367,5 r хлористого алюминия (тонкоизмельченного) добавляют по каплям 266 г хлорида масляной кислоты Во время прибавления образуется гаэ хлористого водорода; происходит экзотермическая реакция (температуру повышают до 70 С), и хлористый алюминий растворяется. По окончании добавления хлорида масляной кислоты температуру реакционной смеси поддерживают равной 70ОС вплоть до прекращения газообразования (примерно 45 мин), затем охлаждают до 50ОС и выливают на 2500 г 40 льда.

Собирают смесь и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты органический экстракт дважды промывают 2 н. раствором соляной кислоты, один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, дважды 2 н.. водным раствором карбоната натрия и один раз насыщенным раствором хло ристого натрия, сушат и упаривают. 0

Полученный таким образом коричневый маслянистый остаток дистиллируют; получают смесь 4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метилбутирофенона при 160-163 С 14 мм рт.ст

К концентрированной серной кислоте (1275 мл), охлажденной до температуры от -20 до -25 С с помощью

d смеси двуокиси углерода и хлороформа прибавляют по каплям при хорошем перемешивании в течение 10 мин 60

285,5 г смеси .4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метилбутирофенона.

Полученный раствор при температуре от -20О С до -25 С в течение 35 мтн обрабатывают смесью из 240 мп кон- Я центрированной серной кислоты и 75 мл

100%-ной азотной кислоты (плотность

1,52) и затем перемешивают еще в течение 15 мин, причем температуре дают повыситься до -15 С. Смесь выливают в 8000 мл ледяной воды! полученное в виде осадка масло экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в двойном количестве горячего метанола и выдерживают в течение 16 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают, проьывают холодной водой и сушат при 100 мм рт.ст. и при комнатной температуре в течение 18 ч. Так получают 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон, который плавится при 7172 С.

Раствор 120,7 r 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона в 250 мл диметилсульфоксида нагревают до температуры 95-100 С, причем уже во время нагревания пропускают сильный поток аммиака. В течение следующих 18 ч обрабатывают газом аммиака при температуре 95-100 С затем охлаждают и выливают в приблизительно 5000 мл смеси лед - вода. Продукт начинает выпадать в виде смолы, но при перемешивании кристаллизуется. Фильтруют, грубый продукт растирают и промывают водой, затем растворяют примерно в 1000 мл этилового эфира уксусной кислоты.. Раствор сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 245 мл бензола, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют, Фильтрат разбавляют 490 мл петролейного эфира и кристаллический 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенон отфильтровывают. Т.пл. 90-92 С.

Раствор бб,б r 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона в 600 мл диоксана и 150 мл воды нагревают при перемешивании до температуры дефлегмации и в течение 15 мин смешивают по каплям с раствором 240 г дитионита натрия в 1050 мл воды. Реакционную смесь кипятят еще 15 мин, затем обрабатывают в течение 30 мин

150 мл концентрированной соляной кислоты путем добавления ее по каплям, причем достигают значения рН 3, при этом образуется довольно много двуокиси серы. Органический растворитель упаривают, остаток, с помощью гидроокиси натрия доводят до щелоч- ной реакции и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия.и упаривают. Полученный таким образом 4,5-диамино-2-метилбутирофенон с т.пл. 84-87 С применяют без дальнейшей очистки.

8888)Ч

Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона в .4,5-диамино-2-метилбутирофенона может происходить также следующим образом, причем можно исходить также из сырой смеси изомеров.

24,5 сырого хлор-метил-нитро-бензофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) растворяют в 300 мл этанола и переводят в автоклав. Затем пропускают 50 г аммиака и в течение 12 ч нагревают до 100 С. Под пониженным давлением выпаривают досуха, смешивают с 200

2 н.раствора соляной кислоты, нагревают в течение часа до 80-90ОС, охлаждают путем добавления льда до

10-15ОC и отсасывают. Осадок растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия и, в заключение, при добавлении циклогексана упаривают.

Кристаллический 4-амино-2-метил-5нитробутирофенон отсасывают и промывают петролейным эфиром. Т.пл. 9295о С.

66, 7 F 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона растворяют в 900 мл метанола,.смешивают с 7 г никеля

Ренея и гидрируют при 20-25ОC при нормальном давлении. После поглощения 19,6 л водорода гидрирование прекращают, отфильтровывают катализатор, смешивают со 100 мл концентрированной соляной кислоты и удаляют метанол при пониженном давлении. Отсасывают кристаллический 4,5-диамино-2-метилбутирофенонгидрохлорид, промывают смесью этанол-эфир и высушивают.

Продукт плавится при температуре выше 160ОС с .частичным разложением.

Смесь 44,6 r.ñûðîão 4,5-диамино-2-метилбутирофенона и 25 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота до внутренней температуры

130 С и выдерживают при этой температуре в течение полутора часов.

Темно-коричневую реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и растворяют примерно в 300 мл

2 н.раствора соляной кислоты, раствор, содержащий коричневые хлопья, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют через препарат с диатомовой землей (Н1Й3о).

Прозрачный коричневый фильтрат путем добавления водного концентрированного раствора гидроокиси натрия доводят до значения рН 9. Охлаждают на ледяной бане и кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100 мм рт.ст. и 50ОС в течение 6 ч. Продукт. растворяют в 100 мл горячего этанола, добавляют препарат активированного угля и фильтруют, а фильтрат .разбавляют 100 мл воды. Полученный таким образом 5-бутирил-6-метилбензимидазолил-2-метанол отфильтровывают и

d0

65 промывают водой и диэтиловым эфиром. Т.пл. 176-178 С.

Пример 2. Раствор 1,23 r

5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и

25 мл воды обрабатывают при перемешивании 1,2 г перманганата калия, который добавляют весь сразу. Через

30 мин после начавшейся слабоэкзотермической реакции начинает осаждаться двуокись марганца. Через 4 часа к реакционной смеси прибавляют небольшое количество изопропанола, затем органическому растворителю дают испариться при понИженном давлении. Оставшуюся водную суспензию фильтруют через препарат с диатомовой землей (HifEo). Мутный фильтрат дважды экстрагируют хлороформом, органический экстракт отбрасывают.

Водную фазу при пониженном давлении освобождают от последних следов хлороформа и затем обрабатывают препаратом активированного угля и фильтруют. Фильтрат при помощи уксусной кислоты подкисляют до рН 3-4, после чего начинает-осаждаться 5бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновая-2 кислота в виде мелких иголок. Охлаждают, отфильтровывают осадок, промывают его водой и диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре в высоком вакууме. Т. пл. выше 110 С (c разложением) . Натриевая соль плавится при 275-278 С (из водного ацетона).

Исходный материал можно получить следующим образом.

Смесь из 24,1 r 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона и 250 мл 333-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при комнатной температуре; кристаллический исходный материал медленно растворяется, причем появляется желтая окраска. Реакция слабоэкзотермическая, и поэтому смесь охлаждают водяной баней, чтобы предотвратить сильное улетучивание метиламина. Через 20 мин получают полный раствор и затем начинает осаждаться осадок. В течение 16 ч раствор выдерживают при комнатной температуре и потом, при пониженном давлении, упаривают досуха. К остатку прибавляют диэтиловый эфир (примерно 1000 мл), лед и карбонат натрия, взбалтывают и отделяют органическую фазу. Ее дважды промывают водой, а водный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до объема в 300 мл, затем разбавляют

100 мл петролейного эфира и дают охладиться. Выделившийся желтый кристаллический 2-метил-4-метилаь.ино-5-нитробутирофенон отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе.

888819

Т. пл. 107-108 С.

Раствор 4,7 г 2-метил-4-метиламино-4-нитробутирофенона в 40 мл диоксана разбавляют водой и нагревают до температуры дефлегмации. Затем в течение 10 мин обрабатывают раствором 16 r дитионита натрия в 70 мл воды, причем желтая окраска реакционной смеси бледнеет. Еще в течение

15 мин кипятят с обратным холодильником, значение рН понижают до 3 пу" тем добавления примерно 30 мл б н ° раствора соляной кислоты и кипятят еще раз в течение 15 мин с обратным холодильником, в течение которых улетучивается двуокись серы. Значение рН реакционной смеси понижают до 2, еще раз кипятят приблизительно

5 мин с Обратным холодильником и затем выпаривают диоксан под пониженным давлением. Из оставшегося раствора осаждается гидрохлорид-5-амино-2-метил- 4-метиламинобутирофенона; суспензию охлаждают, доводят до щелочной реакции с помощью концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом.

Органический экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают.

5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенон плавится при 126-128 С.

Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутйрофенона в 4-амино-2-метиламинобутирофенон можно также осуществлять следующим образом, причем можно тоже исходить из сырой изомерной смеси.

241 г сырого хлор-метил-нитробутирофенона (примерно 75о-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) суспендируют в 1200 мл этанола и добавляют 1200 мл 33%-ного раствора метиламина, после чего наступает экзотермическая реакция. Два дня выдерживают, затем упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают с 600 мл 2 н.раствора соляной кислоты и нагревают в течение часа до 80-90 С. Путем добавления льда охлаждают до 150 С, отсасывают кристаллический осадок, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия, выпаривают метиленхлорид при пониженном давлении, в конце при добавлении циклогексана и петролейного эфира (диапазон кипения 60-80 С), охлаждают и отсасывают 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон с т.пл. 105-107 С.

59,1 r 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенона растворяют в

1000 мл метанола, прибавляют б г никеля Ренея и гидрируют при 2025 С и нормальном давлении. После поглощения 16,8 r водорода гидрирование прерывают, раствор слегка нагревают до растворения выпавшего

65 рированную соляную кислоту и затем экстрагируют .этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают 2 н.раствором соляной кислоты, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Hifl>o) и еще осадка, отфильтровывают катализатор, разбавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до 3 С и отсасывают . Получают гидрохлорид

4-амино-2-метил-5-метиламинобутирофенона с т.пл. выше 180 С (с разложением).

Смесь 9,8 r 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 4,15 г гликолевой кислоты нагревают в масляной бане до 130 С. Через 150 мин реакционный продукт вместе с продуктом второй загрузки из 3 г 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 1,27 г гликолевой кислоты растворяют в 300 мл 2 н.раствора )5 соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции, осевшее масло экстрагируют тремя порциями этилового эфира уксусной кислоты, органический экстракт про20 мывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Коричневый маслянистый остаток самопроизвольно кристаллизуется и затем его перекристаллизовывают из этилового эфира

25 уксусной кислоты. Полученный таким образом 5-бутирил-l,б-диметилбензимидазолил-2-метанол; плавится при

141 5-142 5 С.

/ Ф

Пример 3. К раствору 1,15 г

5 (6)-валерилбензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и 55 мл воды прибавляют 1,15 г перманганата калия, который подают сразу весь, и в течение часа перемешивают нри комнатной температуре. Через 5 мин начинает осаждаться двуокись марганца, а через 30 мин исчезает фиолетовая ок" раска. Ацетон выпаривают при пониженном давлении; оставшуюся смесь фильтруют через препарат с диатомо40 вой землей (Н1Яо) и остаток на фильтре промывают водой. При помощи уксусной кислоты значение рН понижают до 4; образовавшийся остаток отфильтровывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре.

Полученная таким образом 5(6)-валерилбензимидазолкарбоновая-2 кислота плавится при 1450С (с разложением) .

Исходный материал получают сле 0 дующим образом.

К смеси из 346 мл хлорбензола и 120 г валерилхлорида при комнатной температуре порционно, в течение

1 часа добавляют хлорид алюминия, причем одновременно нагревают до

70 С. В течение последующего часа перемешивают при этой же температуре, затем охлаждают до 25 С и выливают темно-красную реакционную смесь на 1000 г льда. Добавляют концент888819

10 раз промывают 2 н. раствором соляной кислоты, дважды водой, 2 н. водным раствором карбоната натрия и снова водой. Высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют. Получают 4-хлорвалерофенон при 155-156QC/14 мм рт.ст.

Продукт кристаллизуется и плавится при 28-30 С.

При охлаждении смесью лед — хлористый натрий к 50 мл концентрированной серной кислоты, при перемешивании добавляют 9,9 г 4-хлорвалерофенона. При слабо-экзотермической реакции большая часть продукта растворяется и образуется желтая суспензия, к которой при сильном перемешивании и при температуре от

-l0 до -5 С, в течение 10 мин добавляют смесь иэ 20 мл концентрированной серной кислоты и 10,4 мл концентрированной азотной кислоты (плотность = 1,52). Через 5 мин реакционного времени выливают на лед и водную смесь экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают водным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют на силикагеле. После упаривания фильтрата получают 4-хлор-3-нитровалерофенон в виде маслянистого остатка.

Через раствор 18,1 г 4-хлор-3-нитровалерофенона в 40 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре пропускают газообразный аммиак.

Сразу же появляется желтая окраска и растворитель нагревается до температуры свыше 40 С. Через 105 мин (конечная температура 32 С) реакционную смесь, при дальнейшем пропускании аммиака, нагревают до.70 С и в о течение двух часов выдерживают при этой температуре, затем еще два часа нагревают до 95 С. После охлаждения выливают примерно в 400 мл воды, затем подкисляют концентрированной серной кислотой и через несколько минут снова доводят до щелочной реакции с помощью концентрированного водного раствора аммиака. Желтые кристаллы осадка отфильтровывают; влажные кристаллы растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток растворяют в горячем бензоле, =мешивают с силикагелем и фильтруют.

Все еще коричневый фильтрат разбавляют петролейным эфиром, еще раз обрабатывают силикагелем при нагревании и фильтруют. Фильтрат разбавляют петролейным эфиром; выкристаллизовывается 4-амино-3-нитровалерофенон, затем его фильтруют. Т.пл.

115-117 С.

Суспензию 3,9 г 4-амино-3-нитровалерофенона в 35 мл диоксана и

55 бО

9 мл воды нагревают до температуры дефлегмации и к полученному раствору, в течение 10 мин при нагревании до кипения добавляют 14 r дитионата натрия в 60 мп воды. Кипятят еще в течение 15 мин с обратным холодильником, затем добавляют по каплям

6 н. соляную кислоту до значения рН 3, причем улетучивается немного двуокиси серы. Значение рН понижают до 2, дают прореагировать несколько минут и затем удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Оставшуюся водную суспензию на холоде доводят до щелочной реакции и экстрагируют пятью порциями по

50 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 3,4-диаминовале" рофенон в форме коричневых кристаллов с т.пл. 106-107 С.

Смесь из 2,9 r 3,4-диаминовалерофенона и 1,5 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота в течение двух часов при 130 С. После охлаждения реакционный продукт растворяют в 2 н.соляной кислоте, смешивают с препаратом активированного угля, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Н1Ло) и фильтрат доводят до щелочной реакции путем добавления концентрированного водного раствора гидроокиси натрия. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и высушивают. Полученный таким образом 5(6)-валерилбензимидазолил-2-метанол плавится при 134-136 С.

Пример 4. Аналогичным образом, как о исано в примерах 1-3, можно получить следующие соединения

6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 132 С (с разложением);

5(6)-бутирилбензимидазолкарбоноо вую-2 кислоту с т.пл. выше 150 С;

5-бутирил-6-метоксибензимидазол— к рбоновую-2 кислоту с т.пл. выше

85 С (с разложением);

5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 90 С (с о разложением) .

Пр и мер 5. Краствору 9 85 r

6-метил-5-валерилбензимидазолил-2-метанола в смеси из 350 мл ацетона и 80 мл воды при перемешивании и при комнатной температуре прибавляют 9,5 г перманганата калия. Тотчас же наступающая зкзотермическая реакция в случае необходимости может быть задержана путем внешнего охлаждения ледяной водой. Через два часа смесь фильтруют через диатомовую землю, под пониженным давлением отгоняют ацетон и раствор в случае необходимссти фильтруют до прозрачности с помощью вспомогательного для фильтрации средства.

888819

Фильтрат подкисляют уксусной кислотой и выделившийся мелкий осадок отфильтровывают на нутче, растворяют в 100 мл 1 н.раствора едкого натра, рН должно быть 7,5 и еще раэ фильтруют до прозрачности.

Фильтрат подкисляют, выделившуюся б-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отфильтровывают на нутче, промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт начинает плавиться при 132 С с разложением.

Исходный материал можно получить следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 367 r трихлорида алюминия в 900 мл м-хлортолуола в течение 120 мин прибавляют по каплям 302 r валероилхлорида. Температура реакции не должна превышать 45О С, в случае необходимости охлаждают ледяной водой. Перемешивают еще.несколько часов, выливают на 4000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные экстракты последовательно промывают

2 н.раствором соляной кислоты, водой, 2 н.содовым раствором и дважды водой, сушат сульфатом натрия и, наконец упаривают при пониженном давлении при 80 С. Остаток дистиллируют при пониженном давлении, причем при 150ОС и 12 мм рт.ст. пропускают примерно 50% изомерной смеси, содержащей 4-хлор-2-метилвалерофенона.

К 130 мл охлажденной до -23 С серной кислоты прибавляют по каплям, при температуре от -25 до -20 С снао чала изомерную смесь, содержащую приблизительно 50В 4-хлор-2-метилвалерофенона, а затем смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл азотной кислоты с плотностью 1,52 ° Приблизительно через 20 мин реакция заканчивается. Реакционную смесь выливают на 600 г льда, фильтруют на нутче, растворяют в хлороформе, промывают последовательно насыщенным раствором карбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 40 мл метанола. При охлаждении выкристаллизовывается изомерная смесь, содержащая приблизительно 50Ъ 4-хлор-2-метил-5-нитро1 валерофенона. Ее отсасывают и промывают холодным метанолом.

В 38 г раствора изомерной смеси, нагретого до 95-100 С и содержащего приблизительно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитровалерофенона в 240 мл диметилсульфоксида пропускают аммиак в течение 14 час, вплоть до появления интенсивной желтой окраски. 3атем охлаждают, выливают на 2000 r льда, подкисляют концентрированной соляной кислотой, с помощью раствора едкого натра доводят до щелочной реакции, отфильтровывают на нутче, промывают водой, высушивают при

40 С, суспендируют в кипящем циклогексане и вновь фильтруют на нутче.

Получают хроматографически чистый

4-амино-2-метил-5-нитровалерофенон с т.пл. 108-112 С.

К 41,5 г 4-амино-2-метил-5-нитровалерофенона, растворенного в 500 мл метанола прибавляют 4 г никеля

Ренея и гидрируют при нормальном давлении до поглощения 11,6 г водорода. К содержащему образовавшийся

З-метил-4-валерил-1,2-фенилендиамин сырому раствору гидрирования добавляют в атмосфере азота раствор

26,6 г гликолевой кислоты в 100 мл метанола и отфильтровывают катализатор. Метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток в течение 90 мин нагревают до 130 С. После охлаждения прибавляют 400 мл 2 н. раствора

Щ соляной кислоты, перемешивают один час, смешивают с фильтрующим агентом и фильтруют через диатомовую землю.

Фильтрат доводят до значения рН-9 сначала концентрированным раствором едкого натра, а затем.4 н.содовым раствором и охлаждают, причем осаждается б-метил-5-валерилбензимидазолил-2-метанол. Затем фильтруют на

|нутче, промывают 200 мл уксусного эфира и высушивают под пониженным давлением. Продукт плавится при 169171 С. Из применяемого для промывки уксусного эфира путем концентрирования приблизительно до 50 мл, можно получать еще другой продукт с т.пл.

168-170 С.

Пример б. К раствору 6,5 г

5(б) -бутирилбензимидазолил-2-метанола в 300 мл ацетона и 60 мп воды прибавляют 0,5 r перманганата калия, 40 недолго охлаждают в водяной бане и перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем фильтруют через диатомовую землю, ацетон удаляют под пониженным давлением, дважды экстрагируют хлороформом., фильтруют через диатомовую землю, если необходимо с вспомогательным средством фильтрации, и подкисляют 2 н. уксусной кислотой. Выделившуюся 5(6)-бутирнлбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме.

Она плавится при температуре выше

150 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

К раствору 18,3 r 4-хлорбутирофенона в 100 мл серной кислоты с температурой 20 С в .течение 5 мин, о при температуре от -20 до -15 С бО прибавляют смесь из 40 мп серной кислоты и 21 мп дымящейся азотной кислоты, причем получается раствор. При температуре от -15 до -10 C перемешивают в течение 45 мин, выливают на 1000 г

13

14

888819 льда, отсасывают, промывают водой, растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, высушивают, сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток после упаривания обрабатывают 25 мл метанола. Получают 4-хлор-3-нитробутирофенон с т.пл. 52-54 С.

Через раствор 22,8 г 4-хлор-3-нитробутирофенона в 300 мл этанола в автоклаве пропускают 50 г аммиака.

В течение 10 ч нагревают до 100 С, после охлаждения до комнатной температуры упаривают под пониженным давлением досуха, нагревают с 200 мл

2 н.раствора соляной кислоты в течение одного часа до 80-90 С, охлаждают добавлением льда до 15 С, отсасывают и промывают водой. Остаток на нутче растворяют в 1000 мл

Метиленхлорида, сушат сульфатом натрия, сгущают, смешивают с петролейным эфиром (диапазон кипения

60-80 С) и полностью отгоняют метиленхлорид. Выпавший в виде кристаллов 4-амино-3-нитробутирофенон отсасывают и высушивают z вакууме.

Он плавится при 128-129 С.

К раствору 30,1 r 4-амино-3-нитробутирофенона в 300 мл метанола прибавляют 3 r никеля Ренея и при

20-35 С и .под нормальным давлением гидрируют. После поглощения 9,87 г водорода добавляют в атмосфере азота раствор 21,9 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток после упаривания нагревают в течение 90 мин до 130 С, после охлаждения растворяют в 600 мл 2 н.раствора соляной кислоты, фильтруют, рН

8, и экстрагируют всего 2000 мл метиленхлорида. Собранные экстракты концентрируют под пониженным давлением примерно до 200 мл. Осадок отсасывают, взбалтывают в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, снова отсасывают и высушивают в вакууме.

Получают 5(6)-бутирилбензимидазолило

-2-метанол с т.пл. 141-143 С.

Пример 7. Аналогичным образом, как описано в примере б, 4,1 г

5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанола при помощи 4 г перманганата калия окисляют в 5-ацетил-1-метил-бензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше 135 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

К раствору 15,5 r 4-хлорацетофенона в 100 мл серной кислоты с температурой -20 С прибавляют в течение 2 мин смесь из 40 мл серной кислоты и 21 мл дымящейся азотной кислоты, перемешивают при температуре от -25 до -20ОС в течение одного часа, выливают на 600 г льда, осадок отсасывают, промывают водой и. растворяют в хлороформе. Хлороформ- ный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из 50 мл метанола. Получают

4-хлор-3-нитроацетофенон с т.пл. 9295 С.

39,9 г 4-хлор-3-нитроацетофенона суспендируют в 200 мл этанола, смешивают с 200 мл 33%-ного водного раствора метиламина, перемешивают вплоть до начинающейся кристаллизации и затем выдерживают несколько дней, иногда встряхивая. Упаривают досуха под пониженным давлением, обливают 200 мл 2 н.соляной кислоты, нагревают до 30 С, дают охладиться, доводят до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся 4-метиламино-3-нитроацетофенон перекристаллизовывают из циклогексана. Он плавится при 118-120 С.

К раствору из 35,5 r 4-метиламино-4-нитроацетофенона в 500 мл метанола прибавляют 4 г никеля Ренея и гидрируют при 30-35 С. После поглощения 12,7 г водорода добавляют в атмосфере азота раствор 27,3 r гликолевой кислоты в 100 мл метанола, катализатор отфильтровывают и упаривают досуха под пониженным давлением.

Остаток нагревают в атмосфере азота до 130 С в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и фильтруют, в случае необходимости со вспомогательным средством фильтрации. В фильтрате с помощью концентрированного раствора едкого натра и затем содового раствора рН делают равным 7-8 и встряхивают с метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу отделяют и промывают водой.

Водную фазу встряхивают 5 раз с метилепхлоридом. Собранные метиленхлоридные фазы концентрируют до

300 мл и образовавшийся 5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 178-178ОС отсасывают. Путем сгущения маточного раствора до

100 мл можно получить и другой продукт с т.пл, 176-177 С.

Пример 8 ° Аналогичным путем, как описано в примере 6, получают, исходя из 34,2 г 4-хлор-3-нитробутирофенона, 100 мл 33%-ного водного раствора метиламина и 20 r гликолевой кислоты через 4-метиламино-3-нитробутирофенон с т ° IIJI 71 С и

5-бутирил-1-метилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 153-154 С путем окисления 18,5 r перманганата ка ;ия в 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше

90 С (с разложением).

ЬО

15

888819

Пример 9. Аналогично описанному в примере 5 образцу окисляют

2,7 г 5-бутирил-6-хлор-1-метилбенз;имидазолил-2-метанола в 5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидаэолил-2-карбоновую кислоту с т.пл. 90 С

d (с разложением) при помощи 2,5 r перман гак ат а к али я.

Исходный материал получают следующим образом.

К 685 мл м-дихлорбензола добавляют 293 r треххлористого алюминия, нагревают до 70 С и при перемешивании в течение 30 мин при 70-90 С добавляют по каплям 213 г бутирилхлорида. Перемешивают еще два часа при 80-90 С, после охлаждения выли- 15 вают на 3000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракты промывают последовательно 2 и. соляной кислотой, водой, 2 н. содовым раствором и дважды водой, сушат сульфатом 20 натрия и, наконец, при 70 С в вакууме водоструйного насоса сильно сгущают. Остаток дистиллируют. Т.пл.

2,4-дихлорбутирофенона 135-141 С/

/12 мм рт.ст. 25

К охлажденному до -23 С раствору

32,6 r 2,4-дихлорбутирофенона в

130 мл серной кислоты в течение

10 мин,при температуре от -25 до

-200 С добавляют смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл дымящейся азот ной кислоты.15 мин перемешивают еще при температуре от -25 до -20 С,выливан т на лед и экстрагируют хлороформом. Экстракты последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. 2,4-дихлор-5-нитробутирофенон с т.пл. 1451500 С можно сырым подвергать взаимодействию таким образом, что 26,2 г gP этого соединения растворяют в 50 мл этанола и добавляют по каплям к

150 мл охлажденного до 8 С ЗЗВ-ного водного раствора метиламина. Затем еще 2 часа перемешивают при температуре от 5 до 80С упаривают под пониженным давлением досуха, прибавляют 150 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают несколько минут до 80-90 С.

Затем охлаждают льдом до 10 С, отсасывают, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия, сгущают под .пониженным давлением, добавляют циклогексан, охлаждают до 150 С и отсасывают 2-хлор"

-4-метиламино-5-нитробутирофенон, После высушивания он плавится при

95 87ос

К раствору 18,8 r 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенона в 190 мл метанола прибавляют 2 г никеля 60

Ренея и при 20-27 С и нормальном давлении гидрируют. После поглощения 5 литров водорода, в атмосфере азота., добавляют 11,4 г раствора гликолевой кислоты в 50 мл метано- 65 ла, катализатор отфильтровывают и под пониженным давлением упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота в течение часа до 130 С и после охлаждения растирают с метанолом, после чего наступает кристаллизация. Кристаллизат. охлаждают, отсасывают и промывают охлажденным метанолом. Получают 5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидазолил-2-ме-, танол с т.пл. 183-185 С.

Пример 10. Аналогичным образом, как описано в примере 5, окисляют 4,7 г 1,6-диметил-5-валерилбензимидазолил-2-метанола с помощью 4,5 г перманганата .калия в

1,6-диметил-5-валерилбензимидазолилкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 88 С (с разложением).

Исходный материал можно получать следующим образом.

17,5 г сырого мононитро-4-хлор-2.-метилбутирофенона (приблизительно 50%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) заливают 150 мл ЗЗЪ-ного водного раствора метиламина и после 4.-х часового выдерживания при комнатной температуре упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл теплой 2 н. соляной кислоты, раствор доводят до щелочной реакции при помощи содового раствора и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты дважды проьывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают ° Оставшийся сырой 2-метил-4-метиламино-S-нитровалерофенон перекристаллизовывают из смеси циклогексан-петролейный эфир и тогда он плавится при 72-77 C.

К 15,7 г 2-метил-4-метиламино-5-нитровалерофенона в 180 мл метанола прибавляют 2 r никеля Ренея и гидрируют под нормальным давлением и при 20-35 С. После поглощения

4,2 л водорода в атмосфере азота добавляют раствор из 9,12 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота до 130 С в течение

90 мин и после охлаждения растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Фильтруют через диатомовую землю, доводят до щелочной реакции, экстрагируют метиленхлоридом, дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и упа- ривают. Остаток перекристаллизовывают из 100 мл уксусного эфира. Получают 1,6-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанол с т.пл. 125 С. б

Пример 11. Аналогичным образом, как описано в примере 9, исходя из сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона (примерно 75Ъный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) через 4-этиламино-2-метил-5-нитробутирофенон т. пл. 118-121 С

18

888819

65 и 1-этил-5-бутирил-6-метилбензими- дазолил-2-метанол с т.пл. 152-154 С, о путем окисления 4,5 r перманганата калия можно получить 1-этил-5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. ) 80 С (с разложео нием) .

П р..и м е р 12. Аналогичным образом, как описано в примере 6, исходя из 4-хлор-3-нитроацетофенона, через 4-бутиламино-3-нитроацетофенон с т.пл. 69-71 С и 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолил-2-метанол с т. пл. 121-124 С путем окисления

4,9 г вышеуказанного 4,5 г перманганата калия получают 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. у 75 С (с разложением).

Пример 13. Аналогичным путем, как описано в примере 9, исходя из сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона (приблизительно 50Ъный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) через 4-бутиламино-2-метил-5о

-нитробутирофенон с т.пл. 80-82 С и 1-н-бутирил-6-метилбенэимидазолил-2-метанол с т.an. 78-81 С получают

1-и-бутил-5-бутирил-б-метнлбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл.

ЯО С (c разложением) °

Пример 14. 2,5 г 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, растворяют в 100 мл 0,1 н. раствора едкого натра и смешивают с 14,5 г карбоната натрия. К полученной суспензии порционно, в течение 10 мин, добавляют 38 г триэтилоксоний-тетрафторбората. Перемеши(вают еще 30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривзют досуха. Остаток после выпаривания хроматографируют на 100 г силикагеля с хлороформом в.качестве растворителя. Получают этиловый эфир 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбонОвой-2 кислоты с т.пл. 142-144 С. е

Пример 15 ° Смесь из 2,5 г

5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты, 1,91 г диметилформамид-диэтилацеталя и 25 мп ацетонитрила, периодически встряхивая, .выдерживают-два дня при комнатной температуре вдали от влаги.

Отгоняют ацетонитрил под пониженным давлением, остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и раствором бикарбоната натрия, не