Способ получения производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей

Способ получения производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

g ПАТЕНТУ («> 888823

Союз Советски и

Социалистических

Республик (6!) Дополнительный н патенту (22) Заявлено 21.0277 (21)

/2503097/23-04 (23) Приоритет 2208.75 (32) (5l) М. Кл.

С 07 0 471/04

А 61 К 31/53

Гваударстиаиим11 камитвт

СССР де делам иаабретений и отирмтий

Опубликовано 07.12 31. Бюллетень Ж 45

Дата опубликования описания 07.1281 (53) УДК 547.491. .8.0j(088.8) (ВНР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ IIHPHgO-(3,4-е)—

-АСИМИ-ТРИАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

g- CD ИН-М 11 й

ИН-3Ef- do-ê

%2

Изобретение относится к синтезу новых производных пиридо-(3,4-е)-асимм-триазина или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных пиридо-(3,4-е)-асимм-триазина путем восстановления соответствующих 4-гидразино-3-нитропиридинов с последующей циклизацией аминопроизводного в кислой среде 1 1 J. 10

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пиридо-(3,4-е)асимм-триазина.

Предлагается способ получения йроизводных пиридо-(3,4-е)-асимм-три- 15 аэинов общей формулы где R - С -С вЂ”,алкил, фенил, замещенный гидроксильной группой илн одной или несколькими алкок- 25 сигруппами, фенил-С,1-С, -алкил, оксинафтил или пиридил, или их солей.

Способ заключается в том, что производное пиризина общей формулы .6

Ц.

К М02 где Х вЂ” атом галогена или С -С -алк3 оксигруппа, вводят во взаимодействие с ацилгидразином общей формулы где В имеет укаэанные выше значения, получ енный ацилгидра зинони тропиридин общей формулы где R имеет указанные вьппе значения, в кислод среде воестанавливают и цик888823

Действие тель

Понижающее температуру

5-10!

Тормозящее желудочную и кишечную перистальтику 25-50

10-50 5-10

35

50

Уменьшающее интенсивность вос пал ения

БолеутоляМнщее

10-20 лизуют, целевые продукты выделяют в виде основания или соли.

На первой стадии реакции предлагаемого способа осуществляют синтез производных 3-нитро-4-ацилгидразинопиридина формулы Pf, для чего 4-галоид-3-нитропиридин вводят во взаимодействие с алифатическими, аралифатическими или ароматическими гидразидами карбоновых кислот, в случае необходимости в присутствии кислотосвязующего средства, Если не используют никакого кислотосвязующего средства, то образуются гидрогалогениды соединений формулы lV, Полученные таким образом соединения формулы 1V или гидрогалогениды целесообразно восстанавливать в кислой среде химическим восстановителем и циклизовать. Для этой цели можно использовать солянокислый раствор двуххлористого олова.

Уменьшающее интенсивность воспаления действие соединений формулы подтверждается тем, что они при 1/10 значении ЛД активны против индуцированного у крыс с помощью каррагенина отека и даже в концентрациях

О,1 мкг/мл обладают тормозящим действием, особенно в случае устойчивых к антибиотикам бактерий, например устойчивых K стфептомицину и гидраэи" ду изоникотиновой кислоты бактерий или М Kansas i i ТОксичнОсть нОвых соединений незначительна °

Соединения формулы, где R означает и-оксифенильную группу или 3,5-диметоксифенильную группу, характеризуются очень хорошим, уменьшающим интенсивность воспаления действием, в то время как те соединения, в которых R — октильная, тридецильная или п-метоксифенильная группа, являются отличными антибактериальными веществами.

Данные по активности некоторых покрученных согласно изобретению соединений представлены в таблице.

Продолжение таблицы .

Терапевтический показаl,R-октил 1,R-фе- 1,R"ïнилэтил -анизил

П р и м е ч а н и е.L- Соединение формулы I

Полученные согласно изобретению соединения в концентрации 550 мкг/мл обладают значительным действием против широкого спектра пато-генных грибков (например Trichophy""

ton rubrum, Candida а1bicans, Сапд1da tropica !is Pen1ñ1 И1um digitatum, Trichoptyton mentagrophytes, Рspergi11us fiavis и др.). Соединения формулы I, где R означает 3,5-ди-, метоксифенильную группу или и-оксифенильную группу, крайне Ценны в этом отношении.

Новые соединения в концентрации

1-5 мкг/мл обладают хорошим антитуберкулостатическом действием также против бактерий, которые устойчивы к гидраэиду изоникотиновой кислоты и стрептомицину, например, М.Kansasti, М.ranae и т.д. В этом отношении особенно активны п-анизил- и тридецилсоединения, Пример 1. 3-(4-Пиридил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-e)-асимм-триазин-гидрохлорид.

15,85 г (0,1 моль) 4-хлор-3-нитропиридина вводят во взаимодействие с 13,71 г (0,1 моль) гидра.энда изоникотиновой кислоты в 400 мл этанола при 45-50 С. Примерно по истечении первого часа начинается выпадение осадка, который после перемешивания в.течение следующих 2 ч отфильтровывают и затем промывают этанолом.

Получают 26,9 r (90,8X) 4-изоникотиноилгидраэино-3-нитропиридин-гидо рохлорида, т.пл. 272-273 С (из зтанола) .

0,14 моль 4-иэоникотиноилгидрази,но-3-нитропиридин-гидрохлорида вно8823

35,1 r (0,095 моль) 3-(2-окси-3-нафтоил) -гидразино-3-аминопиридина

I ° кипятят в 300 мл: изопропанола, содержащего 1 5Х соляной кислоты в течение 1 ч, затем смесь охлаждают, образовавшийся красный осадок отфильтровывают и промывают этанолом, 55 получая 30,3 г (97,2X) продукта, о I т. пл. 246-247 С (из изопропанола .

Пример < 7. Хлористоводородъная соль 3-(3,5-диметоксифенил) -1,25 88 сят в раствор 98,3 г (0,44 моль) дигидрата двуххлористого олова в

580 мл воды, затем прибавляют по каплям 1000 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. 3-(4-Пиридил) -1,2-дигидропиридино-(3,4-е) -асимм-триазин-гидрохлорид получают с выходом 95,3Х, т.пл. 287-288 С (из диметилформамида).

Пример 2. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид.

Раствор 4,35 г (0,019 моль) гидразина 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 50 мл этанола смешивают с

3,05 г (0,019 моль) 4-хлор-3-нитропиридина.. В результате нагревания до

50 С получают прозрачный раствор, из которого в течение первого часа реакции выпадает оранжево-желтого цвета осадок. Смесь выдерживают в те0 чение 2 ч при 50 С, затеи охлаждают и осадок отфильтровывают. Получают

6,5 г (97,2%) 4-(3,4,5-триметоксибензоил)-гидразино-3-нитропиридин.о

-гидрохлорида, т.пл. 240 С. После перекристаллизации сырого продукта иэ 50 мл этанола (после предварительной обработки содержащим эквивалентное количество соляной кислоты этилацетата и последующего фильтрования) получают моногидрохлорид, т.пл. 249-250 С.

4-(3,4,5-Триметоксибензоил)-гидразино-3-нитропиридин-гидрохлорид описанным в примере i методом восстанавливают и циклизуют. Получают 3†(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид. Выход 95%, т.пл. 266-267 С.

Пример 3. 3"(о-Оксифенил)—

-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид, 19,0 г (0,1 моль) 4-метокси-3-нитропиридин-гидрохлорида кипятят

2 ч с 15,2 г (0,1 моль) гидраэида салициловой кислоты в 250 мп этанола.

Образовавшиеся оранжевого цвета кристаллы после охлаждения отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 29,5 r (95,2%) 3-(о-оксибензоил)-гидраэино-3-нитропиридин-гидрохлорида, т.пл. 280 С (разл.) .

3-(о-Оксибензоил)-гидразино-3-нитропиридин-гидрохлорид восстапавлив ют и циклизуют, как в примере 1, Получают 3-(о-оксифенил)-1,2-дигидро

t0

I5

)0

40 пиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид. Выход 93Х, т.пл. 298-299 С (из диметилформамида).

Пример 4. З-Бензил-1,2-дигидропиридо-(3,4-е) -асимм-триазин-гидрохлорид.

15,85 r (0,1 моль) 4-хлор-3-нитропиридина подвергают взаимодействию с 15,0 r (0,1 моль) фенилацетилгидразина в 200 мл этанола до тех пор, пока не закончится наблюдаемое с самого начала реакции выделение тепла. После концентрирования раствора получают 27,8 г (90,2X) 4-фенилацетилгидразино-3-нитропириднн-гидрохлорида, т.пл. 229-230 С (из этанола).

4-Фенилацетилгидразино-3-нитропиридин — гндрохлорид восстанавливают и циклизуют, как в примере 1. Получают З-бензоил-1,2-дигидропиридовЂ(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид с выходом 96,7%, т.пл. 278-280 С (из этанола) .

Пример 5. Дихлоргидрат 3†(п-оксифенил)-1, 2- дигидропиридовЂ(3,4-е)-асимм-триазина.

5 г(0,018 моль) хлоргидрата 3-(п-оксибензоил)-гидразина-3-аминопнридина кипятят в 100 мл изопропанола, содержащего 3 экв. соляной кислоты, в течение 2 ч с обратным холодильником, Первоначальное вещество бледно-розового цвета превращается в красные блестящие кристаллы. После охлаждения смеси в конце реакции кристаллы отфильтровывают, получая в результате 4,9 г (91,6 г) продуко та, т.пл. 317-318 С. После перекристаллизации из диметилформамида температура плавления оставалась неиз-, менной.

Пример б, Хлористоводородная соль 3-(2 -окси-3 -нафтоил)-1,21

-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазина.

888823

3$

Формула из обре тения

Способ получения производных

4О пиридо-(3,4-е)-асимм-триазина общей формулы

-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазина.

16,2 r (0,,049 моль) 3-(3,5-димет"

r t оксибензоил)-гидразино-3-аминопириди. на кипятят в 400 мл изопропанола, содержащего 15% соляной кислоты, в течение 2 ч при перемешивании. Мгновенно образовавшийся осадок отфильтровывают только после завершения реакции, затем смесь охлаждают. Вы- 1О ход 13,2 г (86,3%) кирпично-красных небольших иглообразных кристаллов, т. пл. 27 2-273 С.

Пример 8. 3-Октилпиридо— (3,4-е ) -асимм-триазин.

К раствору 40 r (0,12 моль) 4-пеларгоилгидразино-3-нитропиридина и 91,7 г (0,41 моль) дигидрата двухлористого олова в 500 мл воды по каплям добавляют 800 мл концентрированной соляной кислоты и смесь поддерживают при слабом кипении, После кипячения еще в течение 1 ч образовавшийся желтый осадок фильтруют, промывают водой, сушат. Выход 50 r, т.пл. 78-79 С. Без высушивания добавляют к раствору 138 г (42 сантимоль) цианоферрата калия (!П) в смеси 700 мл воды и 113 мл концентрированной гидроокиси аммония. Температуру суспензии подцерживаюФ в течение 1 ч при 0-5 С при перемешио вании. После фильтрования осадок промывают водой, высушивают и экстрагируют с помощью хлороформа. После выпаривания растворителя продукт подвергают кристаллизации из этанола, Выход 14,75 г (50X), т.пл. 46-47 С.

Пример 9. 3-(Фенилэтил)"пиридо-(3,4-е)-асимм-триазин.

К раствору. 25 r (0,087 моль) 4-фенилпропионилгидразино-3-нитропиридина в растворе 59 г (0,26 моль) дигидрата двухлористого олова в

350 мл воды пс каплям добавляют

610 мл концентрированной соляной

4$ кислоты со скоростью, необходимой для нагревания реакционной смеси до слабого кипения. После кипячения смеси в течение 1 ч и охлаждения ее. до 10 С образовавшийся осадок фильтру- $О ют и промывают водой до отделения

его от кислоты, Получают 40,5 r комплекса олова, окрашенного в желтый цвет, затем его сушат, Выход

75%, т.пл. 1 05-106 C. Полученный $$ продукт при перемешивании добавляют к раствору 40 r (0,012 моль) цианоферрата калия (111) в 320 мл воды, превращенному ранее в щелочной с помощью 50 мл концентрированной гидроокиси аммония. После выдерживания смеси в течение 1 ч при 0-5 С осадок фильтруют и промывают этанолом. После высушивания растворителя получают

10,6 г (51,7%)блестящих коричневых

O кристаллов, т.пл. 76-77 С (из этанола), Пример 10. 3-(п-Анизил)-пиридо- (3,4-е) -асимм-триазин.

42,1 r (0,14 моль) 4-анизилгидразина-3-нитропиридина добавляют к раствору 98,3 r (0,44 моль) дигидрата двухлористого олова в 580 мл воды, затем после добавления по каплям

1000 мл концентрированной соляной кислоты смесь кипятят в течение 1 ч.

Полученный кирпично-красный осадок отфильтровывают, тщательно отсасывают и добавляют еще во влажном состоянии к 480 мл 20%-ного раствора цианоферрата калия (111), охлажденного

О до 0 С и превращенного ранее в щелочной с помощью 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Смесь выдерживают в течение ч при 5 С, затем образовавшийся желтый осадок отфильтровывают и сушат. Выход 90%, о т.пл. 113-114 С. После выслушивания его экстрагируют горячим хлороформом. Выпарив.растворитель, получают

20 г (58,2X) продукта, т.пл. 198199 С. где и — +-g -алкил, фенил4 замещенный гидроксильной группой или одной или несколькими алкоксигруппами, фенил-С -C

"алкил, оксинафтил или пиридил, или их солей, отличающийся тем, что производное пиридина общей формулы

888823

10 эинонитропиридин общей формулы жн-кк-60-3

А

ЗЯ

Составитель В.Наэина

Редактор 3.Бородкина Техред М.Рейвес Корректор С. Шекмар

Заказ 10757/20 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий !

13035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент"., r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х вЂ” атом галогена или С -С -алк 1 ъ оксигруппа, вводят во взаимодействие с ацилгидраэином общей формулы

R-С0-NH-NHg, где R имеет указанные выше значения, полученный ацилгидрагде R имеет укаэанные выше значения, в кислой среде восстанавливают и циклизуют с последующим выделением целевых продуктов в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 11 3882111, кл. 260-238, опублик. 1975.