Способ получения рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов
Патент 890973
Авторы
Способ получения рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов
Иллюстрации
Реферат
О П И С А H И Е „„ЦР()Р73
ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ
Союз Советсва
Соцнапиетнчеоах
° Ресвублмк
К йАУЕЙТУ (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.09. 78 (21) 2666853/23-04 (5l) М. Кл.
9 (23) Приоритет - (32) 26.р9.77
С О7 С 177/ОО с О7 о зо/Оо .
3Ьауларатеекеый каинтет
СССР аа делеи нзабретений н аткрытий (ЗЦ С1-1771 (331 ВНР
Опубликовано 15.12.81.Áþëëåòåèü № 46
Дата опубликования описания 17.12.81 (53) УЙК547.689..07(088„8) Иностранцы
Тибор Сабо, Ласло Инштиториш, Габор Ковач, Бела Кесеги и Иштван Штадлер (ВНР) Иностранное предприятие и
Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек (ВНР) <
Дышл Ф1Д,алма@и:, ! ф т ,, с
Pampa;„PP;-.",(72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕКИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ ПОЛУПРОСТАНОИДГЛИКОЗИДОВ
ИЛИ -ТИОГЛИКОЗИДОВ
0-(") R О
Изобретение относится к способу получения рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов общей формулы где R и R< — независимо друг от друга водород, алканоил с 1-4 атомами углерода, бензоил, незамещенный или 1а замещенный фенильным радикалом;
R — алкил С 1-С, нез амещенный или замещенный одной или двумя гидроксильными группами, одним или двумя атомами галогена, алканоилоксигруппой с 20
1-4 атомами углерода, диалкиламиногруппой, в которой алкильный радикал содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбонильной группой с 1-4 атомами углерода или эпоксигруппой, или фенил, Ж
Х вЂ” кислород или сера, обладающих фармакологической активностью.
Известен способ получения прост- . агландина, заключающийся в том, что лактол формулы конденсируют с реактивом Виттига, полученным из 5-трифенилфосфониопентановой кислоты и димсилнатрия, в диметилсульфоксиде с последующим гидроли-. зом водным раствором уксусной кислоты jl j.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фармакологически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов общей формулы 1 .
890973
О (Е1E) Цель изобретения — способ получения новых фармакологически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозипов об ней формулы 1.
Цель достигается тем, что согласно способу получения рацемических или оптически активных полупростаноидгли" козидов или -тиогликозидов, заключающемся в том, что соединение общей формулы
ОЗ где R и R -имеют указанные значения;
R — водород или алканоил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111
R ХН, где R u X имеют укаэанные значения, в присутствии кислого катализатора и полученное соединение в случае необходимости подвергают гидролизу для получения соединений формулы Г, где R — гидроксильная группа, или ацилированию для получения соединений общей формулы Г, где R u R — алканоил с 1-4 атомами углерода и полученный продукт вкщеляют в виде рацемата или оптически активного антиповна.
В качестве кислого катализатора используют органические кислоты, например -толуолсульфокислоту,неорганические кислоты, например, соляную кис- 35 лоту, или кислоты Льюиса, например, эфират трехфтористого бора, предпочтительно в количестве 0,1 моль на
1 моль соединения общей формулы IT.
Процесс предпочтительно проводят 40 в среде инертного органического растворителя, например, полярного апротонного растворителя, хлорированного углеводорода или простого эфира. Ясли соединение общей формулы E11 являет- 45 ся жидкостью, то в качестве раствори- теля используют его избыток.
Температура реакции может изменяться в широких пределах, выше или ниже комнатной, предпочтительно процесс проводят при комнатной температуре.
Соединения общей формулы T подавляют агрегацию тромбоцитов и вызываI ют. сокращение гладкой мускулатуры. Эти 5 соединения также действуют на клеточный обмен и замедляют в опухолевых клетках синтез ДИК, РНК и белка, вследствие чего они могут подавлять образование и развитие опухолей.
Пр и м е р 1. (-)-2,3,3а13,6а5-тетрагидро-2-бутилокси"5d.-(II-фенилбензоил" окси)-4ф-(Зф-окси-окт-1-транс-енил)— циклопентан (Q) фуран.
К 4,505 r (10 ммоль) (-)-2,3,3аР, ба -тетрагидро-2-окси-5cL-(II-фенилбензоилокси)-413-(313-окси-окт-1-трансенил)циклопентан (Ь) фурана прибавляют сначала 18,2 мп (200 ммоль) бутило» вого спирта, а затем 0,05 мл (0,5 ммоль ) концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, реакцию контролируют при помощи тонкослойной хроматографии. В течение 10I
15 мин исходное соединение полностью прореагирует и появляются пятна обоих продуктов, экзо- и эндо-изомеров.После полного завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют путем добавления 0,42 г (5 ммоль) бикарбоната натрия и нескольких кагель воды и затем отгоняют избыток спирта в вакууме.
Остаток после отгонки элюируют на колонне с 225 г силикагеля элюентом, состоящим из смеси бензол : этилацетат в отношении 6:1. Фракции, содержащие экзо- или эндо-иэомер, разделяют дистилляцией, получают 2,94 г (587.) экзо-эпимера, KQTopblA во время удаления растворителя начи11ает кристаллизоваться. После перекристаллизации из смеси изопропилового эфира и петролейного эфира получают белые призматические кристаллы, плавящиеся при
48-49 С.
R y 0,52 на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см в насыщенной ванне, растворитель бензол : этилацетат 2:1. Скорость фронта растворителя 0,7 см/мин. Проявитель — фосфорномолибденовая кислота, получают
1, 82 r эндо-эпимера в виде не кристаллизующегося густого бесцветного масла.
Rg 00,3б (в той же системе, что для экзо-эпимера).
IE р и м е р 2. (-) -2,3,3аф,ба(Ь.гетрагидро-2-гексадецилокси-5d.-(II-фенилбензоилокси)-4 -(Зс1;окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (g) фурана, К 12,1 r (50 ммоль) цетилового спирта и 48 мл безводного бензола добавляют
0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает при комнатной температуре в течеветствующим спиртом получают следую-щие соединения:
1) (-)-2,3,3a),6a+тетрагидро-2-экзо- и эндо-этокси-5 -(и-фенилбензоилокси) -4P«.(Зс! и -З -окси-окт-1-транс-енил) циклопентан (Q) фуран;
2) (-)-2,3,3ap,ба11i-тетрагидро-2-экзо" и -эндо-изопропилокси-5а-(q фе нилбензоилокси) -4P-За- и -Зф-(окси-окт-1-транс-енил) циклопентан (Ь) фуран;
3) (-)-2,3,3а,баф-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бутокси-5cL-(П-фенилбензоилокси)-4 -(Зс -. окси-окт-1-транс-енил) -циклопентан (b) фуран;
4),-)-2,3,3ag,ба -тетрагидро-2f»
-экзо-и эндо-изобутокси-56;(и -фенилз бензоилокси)-4 -(Зс{. — и -ЗЯ-окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ь) фуран;
5) (-)-2,3,3аЯ,6аР-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-трет-бутокси-5с1;(и -фенилбензоилокси) -4P-(3-cL и -3P-окси-окт-1-транс-енил) циклопентан (Ь)фуран;
6) (-)-2,3,3а,6а -тетрагидро-2-экзо- и эндо-амилокси-5d; †(e-фенилбензоилокси)-4Р-(ÇcL- и -3)-окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Q) фуран;
7) 1,-)-2,3 ЗаЯ,6а -тетрагидро-2-экзо- и эндо-гексадецилокси-5с(;(p-фенилбензоилокси)-4 -(Зф-окси-окт-1-транс-с.нил) циклопентан (Ь) фуран;
Т а б л и ц а 1
Значения ф -аллилгидроксильная группа
Р 1.-аллилгидроксильная группа
Соединение
Эндо эпи мер
3ESG 3IIH мер.
Эндо-эпимер
Экзо-эпимер
0,275
0,32
0,38
0,43
0,45
0,50
0,57
0,59
0,375
0,41
0,43
0,45
0,37
0,55
0,48
0,38
0,45
0,53
5 890973 ние 10-15 мин. На тонкослойной хроматограмме появляются экзо- и эндо-эпимер продукта в двух различных местах.
Реакционную смесь нейтрализуь т путем добавления 0,42 г бикарбоната натрия 5 и нескольких капель соды и затем вносят в колонку с 113 r силикагеля. Элюируют той же смесью растворителей, как в примере 1. Фракции, содержащие экзо- или эндо-эпимер, разделяют дистил- > ляцией, получают 9,8 г (58%) экзо-эпимера, Ry которого в той же системе, как и в примере 1, составляет 0,67.
Количество полученного эндо-эпнмера составляет 2,6 г (36%), R в указан. ной системе равно 0.51.
Р рагидро-2-бутилокси-5а-(n -фенилбензоилокси)-4 (3P-окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ь) фуран.
33
Опыт выполняют по методике, описанной в примере 1, но в качестве исходного вещества применяют 5,2 r (10 ммоль) (-)-2,3,3а(Ъ,6а -тетрагидро-2-эндо-амилокси-5cL-(и -фенилбенэоил- g) окси)-4ф-(ЗЯ-окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Q ) фурана. Реакцию контролируют при помощи тонкослойной хроматографии. Переацетализация протекает в течение 10-15 мин, однако в реакционной смеси остается 1-5% исходных веществ. Реакция протекает с образованием рацемических соединений. В качестве продукта реакции получается смесь эпимеров. Обработку и хроматографию выполняют так же, как описано в примере 1, получают 2,8 r (55%) экзоэпимера и 1,65 r (32,5%) эндо-эпимера.
Hp и м е р 4. В соответствии с методикой, описанной в примерах 1-3, 4 путем взаимодействия 1 ьжоля соответствующего исходного вещества с соот8) (-)-2,3,3ag,6аф-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-циклогексилокси-5Ы;
-(и-фенилбензоилокси)-4 -(39окси-окт-1-транс-енил) циклопентан ()моуран.
Значения Р полученных соединений приведены в табл. 1.
890973
Продолжение табл. 1
Значения
d --аллилгидроксильная группа
Соединение
Экзо-эпи- Эндо-эпиЭкзо-эпиЭндо-эпимер мер мер мер
0,40
0,56
0,46
0,60
0,42
0,64
0,47
0,63
Хроматография в тонком слое вы20 полнена по методике, описанной в примере 1 ..
Пример 5. (— )-2,3,3а(,6а13-тетрагидро-2-пентилокси-5d.-окси-4Р>— (3 -окси-окт- l -транс-енил) циклопен25 тан (b) фуран.
B снабженную мешалкой колбу емкостью 50 мл помещают 2,7 г (10 ммоль) (— ) -2, 3, За Р, ба -тетрагидро-2, 5о;дигидрокси-4>-(3- -окси-окт-1-транс- р
-енил)циклопентан (Ь) фурана в1 прибавляют 14,7 мл (150 ммоль) н-амилового спирта, затем 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты.
Реакцию контролируют посредством тон- 3g кослойной хроматографии с применением в качестве разбавителя этилацетат (эпимеры не разделяются). Через
10 мин реакция полностью заканчивается. Побочные продукты не образуются. dII
Реакцию прерывают путем введения
0,42 r (5 ммоль) бикарбоната натрия.
Избыток спирта отгоняют в вакууме, оставшееся масло помещают в колонку с 135 г силикагеля и хроматографи- 45; руют смесью бензол;этилацетат 1:l.
Оставшееся после удаления растворителя густое масло оставляют на один день в холодильном шкафу, при этом оно застывает, получают 3,1 r (91%) БО сырого продукта. Сырой продукт растворяют в 15 мл петролейного эфира и, раствор оставляют для кристаллизации на один день при 0 С, получают 1,1 r о очищенного продукта который представ" 1яет собой белое кристаллическое вещество, плавящееся при 62-64 С. Проо верка методом газовой хроматографии показывает, что это вещество представ -аллилгидроксильная группа ляет собой индивидуальный экзо-эпимер (Rg 0,47 на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см, разбавитель этилацетат, скорость фронта растворителя 0,7 см/мин, проявитель фосфорномолибденовая кислота).
После отгонки растворителя из маточного раствора получают 1,95 r вещества. Методом газовой хроматографии установлено, что этот продукт является смесью экзо- и эндо-эпимеров 1:1.
Пример 6. (-)-2, 1,3а ф,ба13-тетрагидро-2-гексадецилокси-5cL-окси-49-(3 -окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ъ) фуран.
В колбу емкостью 100 мл к 2,7 г (1О ммоль)(2)-2,3,3а,ба -тетрагидро-2,56.-диокси-4(-(3Prокси-окт-l-транс-енил)циклопентан (Ь) фурана добавляют 5,4 мл перегнанного над гидридом натрия диметилсульфоксида, 48 мл безводного бензола, 12,1 r (50 ммоль) цетилового спирта и .
0,005 мл (0,05 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает полностью в течение 10 мин. Экзои эндо-эпимеры не разделяются друг от друга методом хроматографии. Для прекращения реакции и отделения диметилсульфоксида к реакционной смеси добавляют l мл 1М раствора бикарбэната натрия и 225 мл воды. Затем смесь промывают 3 х 225 юч этилацетата. Этилацетатный экстракт сушат и перегоняют.
Остаток после отгонки элюируют в колонке с 270 r силикагеля смесью бензол : этилацетат 1:1, получают 4,55 г (92%) продукта. Rg, определенный по примеру 5, составляет 0,63.
89097
Т а б л и ц а 2
Значения Rg
Соединение
0,35
О,27
0,40
0,31
0„45
0,34
0,36
0,45
0,35
0,46
0,47
0,36
0,49
0,63
Пример 7. -)-2,3,3аВ,бар-тетрагидро-2-экзо-бутокси-Q-окси-4 - (3d;oêñè-окт- l -транс-енил) циклопентан (Ь) фуран °
В колбу емкостью 100 мл помещают
5,06 r (10 ммоль) (-)-2,3,3аф,ба г-тетрагидро-2-экзо-бутокси-54-.(n -фенилбензилокси) -4 " (Зебр-окси-окт-l-транс-енил) циклопентан (Ь) фурана и при- to бавляют 32 мл безводного метанола и
2,1 r,.(15 ммоль) прокаленного карбоната калия. Температуру реакционной смеси поддерживают 40 С при интенсивном перемешивании. Ход реакции контролируют при помощи метода тонкослойной хроматографии. Через 2-3 ч заканчивается отщепление защитной группы. Реакционную смесь охлаждают до
0 С и выпавший в осадок метиловый 20 о эфир и -фенилбензоиловой кислоты отфильтровывают. Фильтрат.отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля с применением в качестве разбавителя этилацета-25 та, получают 3 1 г (957.) продукта.
R, определенный по примеру 5, составляет 0,34.
Пример 8. В соответствии с методикой, описанной в примерах 5-7 путем взаимодействия 1 ммоля соответствующего исходного вещества с соответствующим спиртом получают следующие соединения:
l ) (-)-2, 3, Эа, ба -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-этокси-5d;-окси-41Ъ-(3 и -3 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран;
2) (-)-2,3,3а1,ба1 -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-изопропилокси-5 -окси-4 -(3d;- и -З -окси-окт-I-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран;
3) (-)-2,3,3а,ба1 -тетрагидро-2-, 45
-экзо- и -эндо-бутокси-5докси-49-(3cL- и:-З -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран;
4) (-)-2,3,3a,ба(-тетрагидро-экзо- 5О и -энцо-изобутокси-М-окси-4$(3 » и
-З -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран;
5) (-)-2,3,3аф,ба В-тетрагидро-2- 55
-экзо- и эндо-третбутокси- Мокси-411†(3d- и -Зс окси-окт-1-транс-енил)циклоаентан (Ь) фуран;
3 10
6) (-)-2 3 3 (3 ба -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-пентил-окси-5 -окси-4 †(Зс - и -Зф-окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ъ) фуран;
7) (-)-2,3,3аф,áag-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-гексадециклокси-+-окси-4ф"(3* и "З -окси-окт-1-транс"енил)-циклопентан (Ь) фуран.
Значения Rg полученных соединений приведены в табл. 2. Значения Вг экзои эндо-эпимеров одинаковы. Хроматография в тонком слое выполнена по методике, описанной в примере 5. аллилгидрок- 3-аллилгиднльная группа роксильная группа
Н »
Пример 9. (-)-2,3,3аР,бa+
-тетрагидро-2- (2-окси-этокси)-5Й- (и-фенилб енз силок си ) -4 - (Зс окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран.
В колбу емкостью 50 мл помещают
4,505 г (10 ммоль)(-)-2,3,3аф,ба -тетрагидро-2-окси-5d;(n-фенилбензоилокси)-4 Ь-(Зс1окси-окт-1-транс-енил)-ци1к лопентан (Ь) фурана, растворяют его в 22,5 мл безводного диметилсульфоксида и прибавляют 12,41 r (200 ммоль) этиленгликоля и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты.При комнатной температуре реакция полностью заканчивается через 60-90 мин.
Реакцию контролируют методом тонкослойной хроматографии. На хроматограмме появляется только одно пятно (экзо- и эндо-эпимеры не разделяются).
После окончания реакции смесь нейтра890973 12 ной хроматографии установлено, что это индивидуальное вещество. R, определенный в системе по примеру 5, составляет 0,13.
Далее 4,9 г полученного масла растворяют в смеси 30 мл диизопропилового эфира и 15 мл этилацетата. Экзоэпимер кристаллизуют из раствора путем добавления 30 мл петролейного эфира. Смесь охлаждают в течение трех суток, затем образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным диизопропиловым эфиром и высушивают.
В оборудованную мешалкой колбу емкостью 50 мл помещают 4,505 r (10 ммоль) (-)-2,3,3aP,6а9-тетрагид% ро-2-окси-5-(1-фенилбензоилокси)-4Р†(З -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фурана, растворенного в
22,5 мл безводного диметилсульфоксида. "
К раствору прибавляют !8„4 г (200 ммоль) глицерина и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. При комнатной температуре реакция полностью заканчивается через
60 мин. На тонкослойной хроматограмме видно только одно пятно, так как экзои эндо-эпимеры не разделяются. Реакционную смесь нейтрализуют 1 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия и добавля- >о ют 225 мл воды. Отделяющийся в виде масла продукт экстрагируют 3 х 45 мл эфира. Экстракт отделяют от растворителя и остаток очищают методом хроматографии на колонке с 90 г силикаге- 55 ля с применением в качестве элюента этилацетата, получают 4,9 r (93%) маслянистого вещества. Методом тонкослойлизуют 1 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия и затем добавляют 225 мл воды
Продукт выпадает в осадок в виде белых игольчатых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 4,8 г (97%) продукта, который плавится при 113-114 С.
В ИК-спектре его присутствуют две карбонильные полосы, 1725 и 1700 см ", С помощью С ЯМР-спектра установлено, 1 что продукт является смесью экзо- и эндо-изомеров, Rq определенный в системе по примеру 5, составляет 0,39, После перекристаллизации смеси изоме ров из смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира получают 3,4 г продукта, который плавится нри 119120 С и, согласно данным С1 ЯМР-спектра, представляет собой чистый экзоизомер, В его ИК-спектре имеется толь-11 ко одна карбонильная полоса (1700 см определенный в сиа геме по примеру 5, составляет 0,39.
Путем отгонки маточного раствора получают ),4 r смеси эпимеров в виде аморфного белого порошка, который плао вится при 80-81 С.
Пример 10. (— )-2,3,3а,ба!3-тетрагицро-2-(2,3-диоксипропи окси)— — 5cL (+-ôeíHëáåíçoHëîêñH)-49-(З вЂ окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь)фуран.
Полученный кристаллический продукт (2,6 г) представляет собой чистый экзо-эпимер, который плавится при 9294 С.
После отгонки маточного раствора получают 2,2 г маслянистой смеси эпимеров, Пример 11. Лналогично примерам 9 и 10 получены путем взаимодействия различных двух- и трехатомных спиртов с соответствующими исходными веществами следующие соединения:
1 ) (— )-2, 3, За!3,6аф-тетрагидро-2-(2-окси-этокси) -5 -(rr -фенилбензоилокси) -41 -(39-окси †а-1- раис-енил)—
-циклопентан (b) фуран;
2) (-) -2, 3, За, баф-тетрагидро-2- (3-окси-пронилокси) -5с1; (o-фенилбензо— илокси)-4 -(Зс! и 3-ф-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран;
3j (; )-2,3,3а,ба -тетрагидро-2†(4-окси-бутилокси) -5сЬ-(О -Ленилбензоилокси)-4 -(3ñ -, и -3 -окси-1-транс-енил)-циклопентан (Ь} фуран;
4) (-)-2,3,3а,ба -тетрагидро-2-(6-оксигексилокси) -5d(D-фенилбензоилокси)-4 -(Зс)г и -ЗР-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (o) фуран
5) (-)-2,3,3а1,6аЬ-тетрагидро-2-(,2,3-диоксипропилокси)-А!;(rr-фенилбензоилокси)-4 -(Здокси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ь) фуран.
Реакцию проводят с 1 ммоль исходных веществ. Rq полученных соединений, определенные в системе по примеру 5, приведены в табл. 3.
13 890973
Таблица 3
Значения Йр
Соедин ени е -аллилок сигруппа
5 аллилоксиуппа
0,29
0,41
0,32
0,42
0,34
0,46
0,39
0,19
Пример 12. (-)-2,3,3а,áa+
-тетрагидро-2-экзо и -эндо- (2-ацетокси-этокси)-5d {5-фенилбензоилокси)—
-45-(Зс1ацетокси-окт-I-транс-енил)циклопентан (Ь) фуран.
В колбу емкостью 100 мл помещают
2,47 г (5 ммоль) сырого продукта (смесь экзо- и эндо-изомеров), полученного согласно примеру 9, и прибавляют 25 мл безводного бензола и 5,05 г
{50 ммоль) триэтиламина. К раствору прибавляют по каплям при комнатной температуре и интенсивном перемешивании 1,6 г (20 ммоль) ацетилхлорида.
Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Экзо- и эндо-эпимеры триацилзамещенного появляются в виде четко отделенных друг от друга пятен.
14
Пример 13. (-)-2,3,3ар,ба+ ,-тетрагидро-2-экзо-(2-окси-этокси)-5a;oKñè-4ф-{З окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан {Ь) фуран.
В колбе емкостью 50 мл смешивают
2,47 г (5 ммоль) {-)-2,3,3а,ба1 -тетрагидро-2-экзо-(2-окси-этокси)- ScL-(Й -фенилбензоилокси)-4Р-(3 -окси10 -окт-1-транс-енил)-циклопентан (o)фурана с 1,05 r (7,5 ммоль) прокаленного карбоната калия и 16 мл безводного метилового спирта. Температуру реакционной смеси поддерживают 40 С о при интенсивном перемешивании. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Через 2 ч дезацилирование полностью заканчивается. ионную cMecb охлакдают твердую фазу удаляют, растворитель и остаток хроматографируют на колонке с IS r силикагеля с применением в качестве элюента сначала этилацетата, затем смеси этилацетат : ацетон 2:1, получают 1,4 г (897) продукта.
Rg 0,40 (на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см, разбавитель этилацетат : ацетон 2:1. Скорость
30 фронта растворителя 0,7 см/мин. Проявитель — фосфорномолибденовая кислота).
Путем кристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира получают белые кристаллы, которые плавятся при 63-65 С. о
После окончания ацетилирования (приблизительно один час) реакционную смесь смешивают с 50 мл бензола и затем промывают 3 х 25 мл воды. Органическую фазу высушивают, перегоняют и остаток очпщают методом хроматографии (колонка с 250 r силикагеля, разбавитель бензол и этилацетат в соотношении 4:1) . Фракции, содержащие ,экзо- или эндо-эпимер, разделяют перегонкой, получают 1,85 г (647.) экзо- или эндо-эпимер, разделяют перегонкой, получают 1,85 г (64K) экоэпимера.
R< P,54 (на тонкослойной пластинке с разбавителем бензол: этилацетат в соотношении 4:I.).
Получают также 0,8 r (27,57) эндоэпимера, у которого R в этой системе составляет 0,44.
Пример 14. Аналогично приме40 рам 7,12 и 13 путем удаления ацильных защитных групп от соответствующих исходных веществ получают следующие соединения. Каждое исходное вещество взято в количестве 5 ммоль.
1) (-)-2,3,3ap,ба -тетрагидро-2"
-экзо- и -эндо-(2-окси-этокси)-Sd -окси-4+ (3 или -39-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран;
2) (-)-2,3,3аф,баф-тетрагидро-2-9Kso- и -эндо-(3-окси-пропилокси)-5сЬ-окси-4Р (З Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран;
55 3) {-)-2,3,3ap,ба -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-{4-оксибутокси)-5сЬ-окси-4Р (39-окси-окт-1-транс-енил); пиклопентан(б) фуран;
89097
4 ) (- ) -2, 3, За 3, ба1 -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(б-окси-гексилок" си) -5 -окси-4ф-(39-окси-окт-1-транс-енил)-цнклопентан (Ь) фуран;
5) (-)-2,3,3а,баР-тетрагидро-2-экэо- и эндо-(2,3-диокси-пропилокси)-5d-окси-4 -(Зф-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран.
Значения Ry полученных соединений приведены в табл. 4. Экзо- и эндоэпимеры имеют одинаковые Rq. Тонкослойную хроматографию проводят по методике, описанной в примере 13.
Т аблица 4 даллнлгид- 9 -алкилгидоксильная роксильная руппа группа
Соединени
0,40
0,37
0,41
0,44
0,5Ó
0,28
Пример 15. (-)-2,3,3а,ба Ъ" Bs
-тетрагидро-2-метилтио-5с -(и-фенилбензоилокси)-4p †(31 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран.
В колбу емкостью 50 мл помещают
4,505 г (10 ммоль)(- 1-2,3,3а13,ба -тет- 40 рагидро-2-окси-5с(-(n -фенилбензоилокси)
-4@ †(Зр-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (g) фурана и растворяют его в
9 мл диметилформамида. Полученный раствор охлаждают до -10-! 5 С и смеши-45 вают с 9,6 r (200 ммоль) метилмеркаптана. Реакцию начинают путем добавления 1 ммоль эфирата трифторида бора.
Реакция протекает в течение нескольких часов. На тонкослойной хроматограмме, 50 кроме двух пятен продукта (экзо- и энцо-эпимеры), видны также два образовавшихся (около 57.) побочных продукта.
Затем из реакционной смеси отгоня- $5 ют при 20-30 С избыток метилмеркаптана, К остатку добавляют 5 мл IN раствора бикарбоната натрия и 45 мл води.
l6
Продукт экстрагируют 3 х 45 мл эфира
Из экстракта удаляют растворитель и остаток хроматографируют на колонке с 450 г силикагеля смесью бензол этилацетат 4:1. Фракции, содержащие экзо- или эндо-эпимеры, разделяют перегонкой, получают 2,4 г (50X) экзоэпимера в виде густого масла. Значение к, определенное согласно примеру 1, составляет 0,53. После кристаллизации масла из смеси диизопроп .ловый эфир-петролейный эфир получают белый кристаллический продукт, плавящийся при 72-73 С.
Получают также 1,64 г (ЗЗЖ) эндоэпимера, Rg которого, определенный согласно примеру 1, составляет 0,35.
Пример 16. (-)-2,3,3а1,баф-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бутилтио-5cL-(11-фенилбензоилокси)-4&в †(3 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран и (-)-2,3,3ар,ба
-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-фенилтио-5& (11-фенилбензоилокси)-4 (З -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан(b) фуран.
Эти соединения получают по методике, описанной в примере 15, путем взаимодействия с соответствующими меркаптанами. Значения Rg, определенные согласно примеру 1, составляют для бутилтиопроизводного: экзо-эпимер 0,61, эндо-эпимер 0,44; для феиилтиопроизводного: экзо-эпимер 0,60, эндо--эпимер 0,45.
Пример 17. (-)-2,3,3аф,баф -тетрагидро-2-экзо-бутилтио-5-окси-4 -(Зф-окси-окт-1-транс-енил1-циклопентан (о) фуран.
Это соединение получено по спосо бу, описанному в примере 7, из 2,61 г (5 ммоль) (-)-2,3,3аф,ба -тетрагидро-2-экзо-бутилтио-5d;(n-фенилбензоилокси)-4$-(З окси-окт-1-транс-еиил)-циклопентан (Ъ) фурана. После хроиатографирования смесью бензол : этилацетат 1:1 получают 1,55 г (9!7) продукта в виде масла, которое после охлаждения кристаллизуется и плавится при 55-570С. Значение Ry (согласно примеру 1) составляет 0,49.
Пример 18. По методике, описанной в примере 1, с применением соответствующих спиртов получают следующие соединения:
1) (-)-2,3,3аР,ба -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бензилокси-5aL-(11-фенилшенин 2:1 ° Реакция полностью заканчивается в течение одного часа. Заметные количества побочных продуктов не образуются. Реакционную смесь перемешивают с 100 мл воды и затем встряЗначения Rq
Соединение
Экзо-эпимер Эндо-эпимер
17 890973 18 бензоилокси)-4ф-(3 -окси-окт-1-транс-: -ацетокси-окт-1-транс-енил)-циклопен-енил)-циклопентан (Ь) фуран; тан (Ь) фуран.
2) (-)-2,3,3а1з,баф-тетрагидро-2-эк- К смеси 2,7 г (1О ммоль)(-)-2,3, зо- и -эндо-(2-хлорэтокси)-5cL-(и-фе- Заф,ба&-тетрагидро-2,5 -диокси-49нилбензоилокси)-4ф-(3 -окси-окт-1- 5 -(ЗЬ-окси-окт-1-транс-енил)-циклопен-транс-енил)-циклопентан (о) фуран; тан (b) фурана, 50 мл этилацетата и
3) (-)-2,3,3а1,6а -тетрагидро-2- 8 мл (100 ммоль) абсолютного пириди-экзо- и -эндо-аллилокси-5d (n-pe - на в течение 30 мин добавляют 5,3 мл бензоилокси)-4ф-(3 -окси-окт-1-транс- (75 ммоль) свежеперегнанного ацетил-енил)-циклопентан (Ь) фуран. 10 хлорида. Реакцию контролируют метоЗначения Rq, определенные по придом тонкослойной хроматографии, с меру 1, приведены в табл. 5. применением в качестве растворителя
Таблица 5 смеси бензол : этилацетат в соотноТ
0,61 0,45
G,55
0,375
Rp 0,35 (на тонкослойной пластине ,с Po1ygram Sil. G/UV c этилацетатом в качестве разбавителя).
R n -фенилбензилового спирта в той же системе составляет 0,82.
Аналогичным образом, но исходя из соответствукнцих 39-соединений, получают 313-эпимеры, выход 3,9 r (89%), Р 0,56.
Пример 20. (-)-2,3,3а,баф-тетрагидро-2,5с гдиацетокси-4ф-(353 0,42
Пример 19. (-)-2,3,3аф,бар 25
-тетрагидро-2-(И-фенилбензилокси)-5cL-окси-4(b-(Зб. — и -31 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран.
B колбе емкостью 50 мл смешивают
2,7 г (10 ммоль)(-)-2,3,3аф,баР-тетрагидро-2,5cL-диокси-4 †(Зф-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фурана, 2,75 r (15 ммоль) и-фенилбензилового спирта и 14 мл безводного диметилсульфоксида, добавляют 0,1 мл 35 (1 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает в течение
60-90 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 2 мл 1М раствора бикарбоната натрия и 140 мл воды. Продукт экст- 40 рагируют 3 х 28 мл этилацетата. Органическую фазу высушивают и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток zpoматографируют на колонке с 270 г силикагеля с этилацетатом в качестве раз- 45 бавителя, получают 3,8 r (87%) 3cLпродукта. хивают с 3 х 50 мл этилацетата. Органическую фазу высушивают и затем перегоняют. Остаток хроматографируют на колонке с 150 г силикагеля смесью бенэол : этилацетат в соотношении
3:I,ïîëó÷àþò 3,4 г (87%) вязкого бесцветного масла, ко орое не кристаллизуется, Значение Rg, определенное по примеру 1, составляет 0,74.
П.р и и е р 21. (— )-2;3,3а,ба -тетрагидро-2-(2-окси-3-хлорпропилокси) -5с -ацетокси-4Р— (Зф-ацетокси-окт-1-транс-енил) -циклопентан (Ъ)фуран.
В колба объемом 50 мл растворяют 3,9 г (10 ммоль) (-)-2,3,3а3,6аф-тетрагидро-2-ацетокси-56.-ацетокси-4ф-(3(-ацетокси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ь) фурана в 15 мл диметилсульфоксида, перегнанного над гидридом натрия. К раствору добавляют
2,5 мп (30 ммоль) 3 хлор-1,2-пропандиола и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси изопропилового эфира и этилацетата в соотношении
4:1. Экзо- и эндо-эпимеры разделяют методом хроматографии. Реакция заканчивается за 10 мин.
Для прекращения реакции и удаления диметилсульфоксида в реакционную смесь добавляют 1 мл 1М раствора бикарбоната натрия и 100 мл воды. Затем смесь экстрагируют 3 х 30 мл этилацетата. Органическую фазу высушивают и перегоняют. Остаток хроматографируют на колонке с 300 r силикагеля смесью диизопропилового эфира и этилацетата в соотношении 5:1, получают 1,9 г
890973
10 !
19 ° (42,5 .) экзо-эпимера в виде вязкого бесцветного масла, которое не кристаллизуется.
Ry 0,35 (на готовой кизельгелевой пластине высотой 10 см. Элюент— смесь изопропилового эфира и.этилацетата в соотношении 4:1, проявитель — фосфорномолибденовая кислота) .
Получают 1,7 r (38X) эндо-эпимера, который тоже представляет собой вязкое, бесцветное, не кристаллизующееся масло. Кг равен 0,28.
Пример 22. (-)-2,3,3ag,бар-тетрагидро-2-(2-окси-3-хлорпропилокси)-5Ы;(П-фенилбензоилокси)-4 †(З -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (0) фуран.
Это соединение получают аналогично примеру 21 путем взаимодействия
10 ммоль (-)-2,3,3ag,ба@-тетрагидро-2-окси-5с ;(и-фенилбензоилокси)-41 -(ЗЪ-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (S) фурана с З-хлор-1,2-пропандиолом.
Экзо-эпимер представляет собой вязкое, бесцветное, не кристаллизующееся масло, выход 2,5 г (45X). йр 0,48 (на готовой кизельгелевой пластине высотой 10 см. Разбавитель — смесь бензол : этилацетат в соотношении 1:2. Проявитель — фосфорномолибденовая кислота) .
Получают также 2,2 г (40%) эндоэпимера в виде вязкого, бесцветного, не кристаллизующегося масла. у в системе, аналогичной как и для экзоэпимера, 0,38.
Пример 23. (— )-2,3,3а,баф-тетрагидро-2-экзо-(2,3-эпоксипропилокси) -5с1;окси-4ф-(Зф-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран
В колбу объемом 100 мл помещают
2,23 г (3 ммоль)(-)-2,3,3ag,ба -тетрагидро-2-экзо-(-окси-3-хлор-пропилокси) -5cL-ацетокси-4Р-(39-ацетокси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (b)фурана и прибавляют 30 мл ацетона и
30 мл 2 н. раствора гидроксида калия.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют ход реакции методом тонкослойной хроматографии. Реакция протекает 1,5-2 ч.
К смеси добавляют 250 мл воды и затем экстрагируют 2 х 100 мл этилацетета. Органическую фазу высушивают и перегоняют. Остаток после перегонки хроматографируют на колонке с 250 г кизельгеля с применением этилацетата
З
35 40
2C получают 1,4 г (86X) экзо-эпимера, К которого, определенный по примеру 5, составляет 0,42.
Пример 24. (-)-2,3,3аР,6а
-тетрагидро-2- 1(4-этоксикарбонилбутилокси) -Sс1окси-4(Ь-(З -окси-окт-1-транс-энил)-циклопентан (Ь) фуран.
В колбу объемом 25 мл вносят 7 г (10 ммоль) (-)-2,3,3аД,ба1 -тетраги„-ро-2,5с диокси-4Р-(Зф-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фурана, 2,7 мл безводного диметилсульфоксида, 1,61 г (11 ммоль) 4-этоксикарбонилбутилового спирта и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает 15 мин. Затем в реакционную смесь добавляют
1 мл 1И раствора бикарбоната натрия и 27 мл воды и экстрагируют 3 х 27 мл этилацетата. После отгонки органической фазы остаток хроматографируют на колонке с 270 г силикагеля с применением этилацетата, получают 2,20 г (55X) экзо-эпимера, Р которого в системе по примеру 19 составляет 0,57.
Получают также 1, 35 г (34 ), эндо-эпимера, Rg которого в той же системе составляет 0,50.
Пример 25. (-)-2фЗ,За,баф-тетрагидро-2-(2-диизопропиламиноэтилокси)-5с -(и-фенилбензоилокси)-4рâ€(З -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран.
В колбу объемом 25 мл вносят
2,25 r (5 ммоль) (— )-2,3,3a),6а -тетрагидро-2-окси-503-(0 -фенилбензоилокси)-4ф- (З гокси-окт-1-транс-енил) -циклопентан (Ь) фурана, 2,25 мл безводного днметилсульфоксида, 7,25 г (50 ммоль) 2-диизопропиламиноэтилового спирта и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Образование ацеталя происходит за 60 мин.
Появляющиеся на хроматограмме пятна экзо- и эндо-эпимеров отделяются один от другого. По оконч нии реакции смесь нейтрализуют 1 мл 1М раствора бикарбоната натрия, добавляют 72 мл
I воды и экстрагируют 3 х 36 мл этилацетата. Остаток, полученный после перегонки экстракта, хроматографируют на колонке с 225 r силикагеля с применением смеси бензол : этилацетата в соотношении 2:1, получают 1,6 г (56X) экзо-эпимера, Rg которого, определенный в системе по примеру 1, составляет 0,43. Получают также 1,1 г
890973
22 (38X) эндо-эпимера, R< которого в той же системе составляет 0,32.
Формула изобретения
Способ получения рацемических или оптически активных полупростаноид- 5 гликозидов или — тиогликозидов общей формулы 1
,rpe R< и Ra имеют указанные значениями
К вЂ” водород или алканоил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111
К ХМ, где R и Х имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора и полученное соединение в случае необходимости подвергают гидролизу дпя получения соединений общей формулы 1, где R — гидроксильная груп20 па, нли ацилированию для получения соединений формулы Г, где R" и алканоил с 1-4 атомами углерода, и полученный продукт выделяют в виде рацемата или оптически активного антипода.
Источники информации, принятые во внимание при.экспертизе
Corey Е.J. et.al. Stereo-Controlled Synthesis of Prostaglandins
30 Fr and Е (<31) . Х.Am. Chem. Soc. 91, 5675, 1969.
80"
Составитель Т. Левашова
Техред М. Надь
Корректор М. Коста
Редактор Н. Ромжа
Заказ 11038/88 ТиРаж 446 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д..4/5 ь л т Рп
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R н К < — - независимо друг от друга водород, алканоил с 1-4 атомны углерода, бензонл незамещенный или замещенный фенильным радикалом;
R — алкнл С,1-С,, незамещенный
Ъ или замещенный одной нли двумя гндрокснльными группами, одним или двумя атомами галогена, алканоилоксигруппой с 1-4 атомами углерода, диалкнламиногруппой, в которой алкильный радикал срдержит 1-4 атома углерода, алкоксн
Ь карбонильной группой с 1-4 атомами углерода или эпоксигруппой, нли фенил;
Х вЂ” кислород или сера, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы K