Способ получения производных аминопропанола или их солей

Способ получения производных аминопропанола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Ю AATIHYV

Сеоз Соеетае»

Социалмстннюра

Ресиубинк

<»>890975 (61)дополвительиый к патенту(32) Заявлено 20.10.78(93) 2541695/2675553/

/23-04 (23) Приоритет 11..11.77(32) 12.11.76

3 (З Р2737630.3

Опубликовано 15.12.81рвллетень № 46 (53) М. Кл.

С 07 0 209/90// и 61 К 31/405

3ЬеударатвпыЫ1 кеиитет

CCCP ао делам изебретеыый и аткрытий (53) 73К547.233. .07(088.8) Дата опубликования описания 17.12.81

Иностранцы

Вольфганг Камне, Вальтер-Гунар Фрибе, Фритц Видеманн, Гисберт Шпонер, Вольфганг Барч и Картт Дитманн (ФРГ) ) - .В ° . . ГУ (72) Авторн изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Ианнхайм ГмбХ" (7 j) 3а я В и тель (ФРl ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АИИНОПРОПАНОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В5 н I о н; к-٠— ы )-бн,о ы

1 B - — З

1 н

R значает Водород или Груп У о и

О R, rzpnwex Re osHawaeT вод Р д низшую алканоильную группу или ароильную группу, которая может быть замещена галогеном, низшим алкилом, низшей алкилоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, гидроксильной группой, алкилтио-группой, нитрильной группой, нитро-группой или трифторметильной группои, R< и Й5 могут быть одинаковыми или разными и означают водород, галоген, гидроксильную группу,бензилоксигруппу, низшую алкильную группу, низшую алкилоксигруппу,низшую. алкилтио-грулпу,карбоксильную группу, в которой R и Rg могут быть одинаковыми или различными и означают водород, низшую алкильную группу, оксиалкильную группу, (низший алканоил)оксиалкильную группу или группу -CO-Z,15 причем Z означает гидроксильную группу, низшую алкилоксильную группу или группу г 6 — 5

Зт в которой Rg и R могут быть одинаковыми или разными и означают водород, низшую алкильную группу или ° оксиалкильную группу. М

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола дюрмулы

890975

4 их солей, заключающийся в том, что соединение формулы бензилоксикарбонильную группу или низшую алкилоксикарбонильчую .группу.

Изобретение касается также и способа получения солей указанных соединений.

Соединения формулы 1 и их соли являются фармакологически активными соединениями: при незначительной токсичности обладают ярко выраженными сосудорасширяющими свойствами; которые проявляются в понижении кровяного давления; кроме того, они обладают свойством подавлять адренергические -рецепторы.

В литературе широко описаны различные производные аминопропанолов, обладающие ф -адренергической блокирующей активностью.

Известен способ получения производных алканоламина общей формулы обн бнонбнун, Ж. имеют указанные значения, их подвергают взаимодействию с соединением формулы Z-R, где R имеет указанное

1 1 значение, а Z означает реакционноспособную этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу fl), Цель изобретения " расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм, Поставленная цель достигается способом, который основан на известной реакции образования гетерокольца при замыкании цикла за счет 2 атомов угP лерода боковой цепи 0-амино (или нитР ea (КОНрЮНБ ро) фенильных соединений при нагрева/ нии в присутствии восстанавливающего з агента (23 где К вЂ” изопропил, g - карбамоил- g5 В соответствии с изобретением опиаминоалкил, моно- и ди-алкилкарбамоил- сывается способ получения производных аминоалкил, карбамоиламиноалкоксил, аминопропанола указанной формулы I, моно- и ди-алкилкарбамоиламиноалкок- который заключается в том, что соедисил, Й - водород, галоген, а также нения формулы 3

З З

/ н- бн=сн

i 8

ОЙ4-бн-бакр-Б ф р ь

02Ы

BQ где R -R имеют указанное значение,,5Ъ

На аОу и испарения остается 17 г масвосстанавливают с помощью комплексных ла, которое после растирания с иэогидридов металлов или путем каталити- пропанолом и лигроином кристаллизуческого гидрирования, и циклизуют. Це- .ется. После отсасывания кристаллов левые продукты выделяют в свободном получают 8,6 г 2-метил-3-нитро-эпокси40 о виде или в виде .солей. Для получения фенола с т,пл. 46-48 С (58X от теосолей наиболее подходящими кислотами рии) . являются соляная, фосфорная, серная, Пример 2. 1-(2-окси-3)-4уксусная, лимонная, малеиновая и бен- -феноксиметил-(пиперидино) -пропоксизойная. Целевые пропукты могут быть †:.2-метил-3-нитрофенол.

45 выделены в виде рацемата или оптичес- 4,2 r (0,02 моль) указанного со ки активного антипода, единения растворяют в 100 мл н-буПример 1. 2-Метил-3-нитро- танола и смешивают с 3,8 г (0,02 моль) апоксифенол. 4-феноксиметилпиперидина. После сто10,7 г (0,07 моль) 2-метил-3-нит- яния в течение ночи при комнатной рофенола растворяют в 55 мл эпихлор- температуре образовавшиеся кристаллы гидрина, в раствор прикапывают 7,9 r отсасывают, промывают небольшим колиNa0CH (0,14 моль) в 75 мл этанола и чеством лигроина и получают 6,9 г перемешивают в течение 16 ч при ком- целевого соединения с т.пл. 103-1 наткой температуре. После удаления 104 С (86X от теории) . о, избыточного количества эпихлоргидри- 55 Пример 3. 1- (2-окси-3)-4на в вакууме остаток переносят в эфир -феноксиметил-(пиперидино) -пропокси и трижды экстрагируют водой. После 2-дяметил-амино-этилен-3-нитровысушивания органической фазы над бенэол, 5 8909

3,0 г (0,0075 моль) указанного соединения растворяют в 20 мл диметилформамида, смешивают с 1,6 мл (0,011 моль) М»й-диметилформамидди" метилацеталя и нагревают в течение у

8 ч при отгонке образовавшегося спирта до флегмы. После испарения в вакууме остается 4,0 г маслообразного остатка.

Пример 4. 4-(2-окси-3)-4-фен-14 оксиметил-пиперидино(-пропокси)-иидол, 4,0 г указанного сырого продукта суспендируют в 150 мл метанола, сме шивают с 1,0 r 10X-ного палладия на угле и встряхивают в течение 2 ч с во- 1s дородом. По окончании поглошейия водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают, растворяют в уксус-. ном эфире и в результате добавления рассчитанного количества бензойной кис.24 лоты получают бензоат. Выход 1,5 г (39X от теории), т.пл. 145-147 С.

Аналогичным образом получают:

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-индол, т.пл. 127- 23

129 С (в виде ацетата);

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-2-этоксикарбонил-индол, т.пл. 170оС;

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пипери-34 дино) -пропокси)-2-карбамоил-индол, т.пл. 182 С;

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пинеридино) -пропокси1-2-диметиламинокарбонил-индол, т.пл. 178 С;

И

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-6-метоксикарбонилиндол, т,пл. 139-140 С;

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино) -пропокси)-6-метил-индол, щ т.пл. 122-123 C2-этоксикарбонил-4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино).-пропокси1-б-метил-индол-бензоат, т.пл. 189 С; о

4- (2-окси-3- (4-2-хлор-феноксиметил-пиперидино )-пропокси1-индол-бензоат, т.пл. 140-142 С;

4-Э-(2-окси-3-(4-(3-хлор-феноксиметил}-пиперидино1-пропокси -индолЗенэоат, т.пл. 149-151 С;

4-(-2-оксн-3-(4-(4-хлор-Феноксиметил)-пиперидино -пропокси -индол° бенэоат, т,пл. 156-158 С;

4-(2-окси-3- (4(-2-метокси-феноксиметил)-пиперидино)-пропокси1-индол0 J $$ бензоат, т.пл. 115-117 С;

4- (2-окси-Э- (4-(3-метил-Ьеноксиметил)-пиперидино)-пропокси -индол.бензоат, т.пл. 152-154 С; о

75 б

4-1 2-окси-3- (4- (2-метил-ф енок симетил)-пиперидино1-пропокси)-индол.бензоат, т.пл. 128-129 С;

4-f2-окси-3-(4-(2-метилмеркапто-феноксиметил(-пиперидино -пропокси1-индол, т.пл. 108-110 С;

4-(2-окси-3-(4-(4-фтор-феноксиме-. тил (-пиперидино) -пропокси) 6-метил-индол, т.пл, 137-139 С;

4-j2-окси-3-(4- 3-метил-феноксиметил(-пиперидино)-пропокси)-6-метил-индол-бензоат, т.пл. 138-140 С; о

4-1,2-окси-3- (4-(2-бензилокси-феноксиметил(-пинеридино)-пропокси -индол (масло); ,4-(2-окси-3-1,4-бензилоксп-феноксиметил -пиперидино}-пропокси)-индол, т, пл. 113о С;

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-2-пивалоилоксиметил-индол, т.пл. 130-132оС;

4-f2-окси-3-(4-(2-метокси-феноксиметил)-пиперидино -пропокси)-2-метилиндол, т.пл. 137-138 С;

4-(2-окси-3-(4-(2-хлор-фенокси" метил)-пиперидино)-пропокси)-2-метилиндол;

4-(2-окси-Э(-4-(2,5-диметил-феноксиметил) -пиперидино1-пропокси)-индол, т.пл. 153-155 С5-(2-окси-3-(4-феноксиметил-ннперидико)-пропокси)-индол, т.пл. 121123 С;

6- (2-окси-3- (4-феноксимети ч-пиперидино) -пропокси1-индол, т. пл. 144145 С;

4-(3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1 -индол, т.пл. 118-119 С;

6-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси3-индол, т.пл. 144145 С;

4-(3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-индол, т.пл. 118-119 С; о

5- (3- (4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1 -индол, т.пл. 107-108 С; о

6-(3-(4-феноксиметил-пиперидино)о

-пропокси1-индол, т.пл. 123-124, С;

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропоксиJ-2-. этоксикарбонилиндол, т.пл. 168-170 С; .4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси -2-окси-метил-индол, т.пл. бенэоата 145-146 С; о

4-(2- окси-Э-(4-феноксиметилпипериднно)-пропокси)-6-оксиметил-индолбензоат, т.пл. 153 155 С»

4-(2-окси-3-(4-фенолеиметил-пиперидино)-пропокси) -6-оксиметил-5-метил-индол;

890975

4- (2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино) -пропокси) -индол-карбоновая кислота, т.пл. 218-220 С; о

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино) -пропокси)-2-индол-бензоат, у т.пл. 145-148 С;

4- (2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино) -пропокси)-6-метил-индол, т.пл. 122-)23 С;

4- 12-окси-3-(4-феноксиметил-пипери- t0 дино) -пропокси)-5,6-диметил-индол;

4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-индол, т.пл. 103 105оС;

4- 2-пивалоилокси-3-(4-12-метокси-феноксиметил -пиперидино1-пропокси1О индол, т.пл. 107 С;

4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-6-метилиндол, т пл. 81 С; о

4-(2-пивалочлокси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-6-пивалоилоксиметил-индол, т.пл. 76-78 С;

4- (2-бензоилокси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-индол, И т.пл. 108-110 C4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметил-пиперидино}-пропокси)-2-пивалоилоксиметил-индол, т.пл. 93-95. С;

4-(2-пивалоилокси-3-(4-(2-метил- 30 феноксиметил-) -пиперидино)-пропокси -2-метил-индол;

4-1 2-окси-3- t-4-(2-окси-феноксиметил) -пиперидино)-пропокси) -индол, у т.пй. 119-121 С;

4- {2-окси-3- (4-(4-окси-феноксиметил) -пиперидино) -пропокси)-индол, т.пл, 167 С;

4-(2-окси-3- {4- 1,2-парабокс -фенокси метил -пиперидино1-пропокси- индол;

4-1 3- (4-феноксиметил-пипер едино )-nporrozcHJ -бензимидазол дигидрохлорид, т.пл. 144-146 С;

4- 12-окси-3-(4-феноксиметил-пипери- у дино)-пропокси)-бензимидазол-дигидро хлорид, т.пл. 123-125 С;

4-(2-окси-3-(4-(2-метокси-фенокси-метил)-пиперидино)-пропокси -бензимидазол-дигидрохлорид, т.пл. 144-145 С у1 о

4-(2-окси-3- 4- (3-метил-феноксиме« тил) -пиперидино)-пропокси) -бензимидазол-дигидрохлорид, т.пл. 118-120 С; о

4-{2-окси-3- (4-(2-хлор-Феноксиметил)-пиперидино)-пропокси1-бензимидазол-дигидрохлорид, т.пл. 140-142 С; о

4- (2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-6-метил-бензимидазолдигидрохлорцд;

4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-бензимидазол-гидрохлорид, т.пл. 132-134 С; о

4-12-(3,4-5-триметокси-бензоилокси)-3 (4-(2-хлорфеноксиметил)-пиперидино )-пропокси)-бензимидазол, т.пл. 157160 С;

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензотриазолгидрохлорид, т.пл. 187-189 С; о

4- (2-окси-3-(2-метокси-феноксиметил) -пиперидино)-пропокси)-бензотриазол-гидрохлорид, т.пл. 161-162 С;

4-1.2-окси-3-(4-(3-метил-феноксиметил)-пиперидино)-пропоксиj-бензоо триазолгидрохлорид, т.пл. 206-208 С;

4-(3-(феноксиметил-пиперидино)-пропокси -бензотриазол-гидрохлорид, т,пл. 259-260 С;

4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-протюкси1-бензотриазол-гидрохлорид, т.пл. 131-133 С; о

4-(2- (4-метил-бензоилокси) 3- (4-(2-метокси-феноксиметил)-пиперидино1—

-пропокси)-бензотриазол;

4-(2-(2-хлор-бензоилокси)-3-(4-метил-феноксиметил)-пиперидино -пропокси -бензотриазол;

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси) -индазол, т.пл. 142143 С;

4- 2-окси-3-(4-(2-хлор-феноксиметил)-пиперидино)-пропокси)-индаэол, т.пл. 154 С;

4-(2-окси-3-(4)2-метил-феноксиметил(-пиперидино)-пропокси3-индазол т.пл. 127-129 С;

4-1",2-окси-3-(4-(3-метил-феноксиметил)-пиперидино1-пропокси)-индазол, т.пл. 158-159 С;

4/2-окси-3- (4- (2-метокси-феноксиметил)-пиперидино,1-пропокси -индазол, т.пл. 151-153ОC

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-5-метил-индазол, т.пл. 156-157 С;

4-(2-Окси 3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-6-метил-индазол, т.пл..152-153 С;

4- (2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-индазол, т.пл. 141142 С;

3-ацетоксиметил-4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси3-индазол-гидрохлорид, т.пл. 203-204 С; о

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-3-оксиметил-индазол9 890975

-дигидРохлоРид, т.пл 183оС (разложение);

Сн

ГГбн г Вэ

З

0(!Нг-бН-(!К,-М (. Н О

И З

Н где R < и R могут быть одинаковыми или различными и означают водород; низшую алкильную группу, оксиалкильную группу, (низкий алканоил 3. окса- ур иалкильную группу или группу -С0-2, причем 2 означает гидроксильную группу, низшую алкилоксильную группу или г 6

R группу Й, в которой Rg и R7 Mo- д

R7 гут быть одинаковыми или различными, .означают водород, низшую алкильиую группу или оксиалкидьную группу;

R> означает водород или группу

-О-R, причем R8 означает водород, низшую алканоильную группу или ароильную группу, которая может быть эас 3 ъ в ж-бз-dz

-оек,-Е

OK% где Р,1 -Rg имеют указанное значение, восстанавливают с помощью комплексных гидридов металлов или путем каталити.ческого гидрирования, и циклиэуют. с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей. 43

Приоритет по признакам.

Г н-Е,-м к,с

Составитель Л. Иоффе

Редактор H. Ромжа Техред M Я;щь Корректор Г. Назарова

Заказ 11038/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35д Раушская наб. д. 4/5

2 2

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

4-(2-окси-3-(4-феноксиметил- иперидино)-пропокси-3-7-метилиндаэол, т.пл. 132-135 С;

4-f3-(4-феноксиметил- пиперидино)-пропокси2 -индаэол, т. пл. 160-161О С;

l0

4- (2-окси-3- (4-феноксиметил-пипе ридино)-пропокси1-6-трет.бутил"индаэол, т.пл. 130-131 С;

4-j2-пивалоилокси-3-(4-феноксиЭ метил-пиперидино/ -пропокси.1-индазол, т.,пл. 116-118 С.

Формула изобретения

Способ получения производных амнноle пропанола общей формулы 1 ещена галогеном низшим алкилом,ниэ шим алкилок силом, алкоксикарбонилом, гидроксильной группой, алкилтиогруппой, нитрильной группой, нитро-группой или трифторметильной группой;

R 1 и R 5 могут быть одниаков п" и или различными и означают водород,галоген, гидроксильную группу, бенэилоксигруппу, низшую алкильную группу, низшую алкилоксильную группу, низшую алкнлтио-группу, карбоксильную группу, бензилоксикарбонильную группу или низшую алкилоксикарбонильную группу, или их солей, о т л н ч а юшийся тем, что соединение формулы

12,ll.76 Qg- водород

20.08. 77 R > — группа -0-R

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии Ð 516515, кл. С 07 С 93/14, опублик. )972.

2. Гетероциклическне соединения.

Под ред. P. Эльдерфилда, т.3, И., "Иностранная литература", 1954, с. 27