Способ получения производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6- дионов или их солей

Способ получения производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6- дионов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П-И А Н И Е <и>890976

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Юотоз Советекнх

Соцналнстнчеоах

Реслублнк

g ПАТЕИТУ (61) Дополнительный к патенту (32) Заавлено 20.02. 78 (21) 2587045/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 21. 02. 77

С 079 251/46!/

А 6I К 31/53 фоударотвенниЯ комитет

СССР аю делан нзобретеннЯ и открытий (31) 7183/77 (331 Великобритания

Опубликовано 15. 12. 8 l.ôþëëåòåíü ¹ 46

Дата опубликования описания 17, 12. 81 (53) УДК. 547.491. . 8. 07 (088. 8) ре ор Кэй, Уолтер Хепворт и Эдвард Дуглас Браун изо ретеиия (Великобритания) Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЕ ТЕТРАПЩРО-1,3,5-ТРИАЭИН-2,6-ДИОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дионов или их солей, которые обладают болеутоляющими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 4-ациламино-1,3,5-триазин-2,6-дионов ацилированием соответствующих 4-амино— 1,3,5-триа ин-2,6-дионов уксусным ан"1о гидридом 11 J ..

Цель изобретения — получение новых биологически активных производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,б-дионов.

Поставленная цель достигается спо- 1а собом получения производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дионов общей формулы

К г

Π— жн бобн в -Ы )-» -., I») у .В

0 подвергают взаимодействию e уксусным ангидридом при 80-150 С, с носледующим выделением целевого продукта в виЯ де основания или соли. в которой R" означает С -алкильный радикал,R означает С галкильный ра1дикал несущий (14 алкоксирадикал, т .. -циклоалкильный радикал или С -ал3.8 кень» и радик C5(0- иль радикал, в котором связывающий cL-углеродный атом является вторичным, бензил или 1-(фенил)этил радикал, или фенил, или фенильный радикал, несущий заместитель, выбранный из атомов галогенов или С -алкильных радикалов; или

1-4 где R означает н-пропильный или этильg ный радикал и R означает н-пропильный радикал, или R" означает изопро-: пильный радикал и R — 3,3-д»метилбутильньп» радикал, или их солей, заключающимся в том, что соединение формулы

890976

Процесс предпочтительно проводят в присутствии углеводородного разбавителя или растворителя, например, толуола или ксилола. (В зависимости от природы R u R

5 некоторые из соединений, описываемых формулой 7, могут обладать одним или более несимметричным атомом углерода и могут поэтому находиться в рацемической и оптически активной форме. 10

Изобретение относится к тем рацемическим или оптически активным формам таких соединений, которые обладают полезными указанными свойствами, причем оптически активные формы могут быть получены известными методами путем расщепления соответствующего рацемата или путем синтеза из оптически активных исходных материалов.

Солями основания соединения формулы 1 являются, например, щелочной металл или соль щелочноземельного ме. талла, например натрий, калий, кальций, или соль магния, соль алюминия, например двойная соль гидроокиси алюминия, соль меди или комплекс ее или соль с органическим основанием разрешающим фармацевтически приемлемый катион, например триэтаноламин или бензиламин.

Конкретными предпочтительными соединениями формулы T являются 1-изопропил-4-(Н -ацетил) циклопропиламино— тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион, 1 — изопропил-4-PlN-ацетил) -пент-3-иламиzoj-тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион и l-изопропил-4-(,((-ацетил)-циклогексил-амина-тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион.

При проведении процесса лучше ис— пользовать избыточное количество ацетилирующего реагента, который может сам служить разбавителем или раство45 рителем.

При использовании ангидрида уксусной кислоты в качестве ацилирующего реагента, может также получаться ук50 сусная кислота, которую можно удалять стандартной методикой, используя отгонку.

Исходные материалы по формуле могут быть получены, как указано в примерах, путем реакции амина, описы- .

Я ваемого формулой R NH g с производным

4-алкилтио-1,3,5-триазина, описываемой формулой ill в которой R> соответствует С -алкилу, например, метилу, Амин, описываемый формулой R NH< используют в форме его соли с С -алкановой кислотой, причем реакцию йроводят предпочтительно при температурах, значения которь(х находятся в диапазоне 100-250 С. Обы.io но используют при этом подходящий ра бавитель или растворитель, например, диметилформамид.

4-Алкил-тио соединения формулы 1 11 могут быть получены по известным методикам, разработанным для синтеза аналогичных 1,3,5-триазин-2,6-дионов jlj .

Соединения формулы 1 являются умеренно кислыми и реагируют со слабыми основаниями, например карбонатами щелочных металлов, образуя при этом соответствующие соли щелочных металлов.

Если необходимо получить приемле-мую с точки зрения фармацевтических требований соль, полученную присоединением основания, проводят реакцию соединения формулы T с подходящим для этой цели основанием.

Болеутоляющие свойства соединений формулы 1 могут быть продемонстрированы в ходе проведения стандартного теста путем измерения периода прекращения корчей мыши, которой была сдечака интраперитональная инъекция (цетилхолина, используя методику (2).

В общем случае соединения формучы T показывают наличие значительнОй активности при проведении этого теста при введении подопытному животному через рот дозы, составляющей

50 мг/кг веса или менее, при полном отсутствии каких-либо токсичных эффектов при использовании активной дозы, причем предпочтительные соединения формулы I, например 1-изопропил- g(N-ацетил)-пент-3-иламино1-тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион, проявляют значительно меньшую активность при введении через рот дозы, составляющей

5 мг/кг веса или много менее.

В дополнение к болеутоляющим свойствам соединения формулы Т обладают противовоспалительным действием, которые могут быть продемонстрированы при использовании любого из двух или обо890936 их стакдартньгс тестов: при создании у крыс артритов с помощью стимуляторов на основе методики (3); отека у крыс, Вызываемого введением исландского мха с использованием методики (4l.

Соединения формулы 1, обладающие хорошими противовоспалительными свойствами, демонстрируют активность кяк в любом из двух, так и в сбокх указанных тестах при дозе вещества. Ввадима- 1« го через рот, равной или меньшей

50 мг/кг веса которая Вводится В виде ежедневной дозы в течение 14 дней в ходе теста (а) или в качестве ря==o:==:-. I дозы при тесте (в), без Всяких пабач- I5 ных токсичных воздействий при использовании этой дозы.

Новыми соединениями формулы l, обладающими хорошими противовоспалительными свойствами, являются. например, у1

1-этил-4-(й-ацетил)-п-прапиламкна-, . 1-и-пропил-:-(N ацетил)-и-праьипамин".— и 1-изапрапил †4 †(N-ацетил)бензилямина—

-тетрагидра-1,3,5-триазин-2,6-дион.

Некоторые из соединений формулы 1 у также обладают свайсгваи прекращения синтеза фермента прастагландиня. Эта свойства мажет быть прадеманс, â€,иравг.— .Ho B стандартном экспеpiiiieHте, права димам in vitro, который включает использование синтетазы простягландина, Выделенной кз зародышевого пу зырькя барана. Те соединения формулы 1., каторые прекращают синтетазу -.ðoñòàãëàHдина, обеспечивают этот процесс при концентрации их ln vltlo в пределах

10 М или менее. Примера..-., =с", ед;=,.-;e« ний формулы 7, которые и,-:=- peI,,HEI тетазу прастагландина, являются, например, соединение 1-изопрапил †4-(hl-ацетил)-бензилямина-тетрагидра-1,3,5-триазина-2,6-дион.

Известно, чта подавляющие синтетазу прастагландина соединения, например, индометцин или флюфекямавая кислота, эффективны при клиническом применении в случае лечения при острых заболеваниях, связанных с HcHQp мальна высоким содержанием простягландина в тканях„ например-, dysmenorrhoea или menorrhagia и прп лечении сопровождающихся боле=:Heí.*.ûìè ощущениями васпялительнь х заболеваний суставов, например, ар ритон чтя оста-артритов.

При использовании для создания упомянутых фармакологических эффектов в теплокровных I»ao I EII —. ведение соединений формулы T ."мажет асушествляться следующим образом: а1 для болеутоляющего действия при ежедневкой дозе, например, 0,1-25 мг/кг (для человека эта эквивалентно ежедневной дозе приема, составляющей, например, 2,5-626 мг); в) для обеспечения противовоспалительнага действия при ежедневкой дозе введения через рат, например, равной 1-550 мг/кг соединения формулы I, обладающего противовоспалительным действием (для человека это саа-ветствует полной ежедневной дозе приема равкои, например, 25-1250 мг); с) дпя подавления синтетазы простагляндика 1п ч1чо при ежедневной дозе, кяприер, 1-50 мг/кг веса активного и:=-".рядиекта формулы 1, обладающего свойством подавлять синтетазу простагляндпня (,для человека эта экВиВалентна в палкой дозе дневного приема, рявкай., например, 25-1250 мг), активнсга:-ьнградиента формулы l или его сали, полученной присоединением основания, как уже было указано.

Соединения формулы Г, используемые в фар:e обычных фармацевтических coeqHHeHHй,магут быть использованы, наНр-".rep, при лечении сопровождающихся балевы ги ащущеккями воспалениях суставов, таких как артриты и остоартриты.

Пример 1. 4,0 г 1-изопрапил-4-циклапрапиламинатетрагидро-1,3 5†-,риязин-2,6 †дио нагревают с обратьч холодильником в 50 мл -нгидриде

gKc$ ской кислоты В течение 3 ч . Избы-.а - як-.идридя уксусной кислоты за-.ез отгоняют B вакууме, и полученный сстятак высаживают, -гексанам, содер. .яи 1м небольшое количество эфира. Образовавшееся твердое вещества каричневага цвета отделяют и перекристаллизавывяют из смеси четыреххларистога углерода и петралейнаго эфира (т.кип. 60-80 С), получая при этом

55Х 1-изапрокил-4-(К -ацетил1циклопрапиламино-тетрагидра-1,3,5-трио азин-2,6-дион., т.пл. 118-119 С.

Исходные соединения получают сле" дующим образом.

6,0 г 1-изапрапил-4-метилтиатетраI гидро-1,3,5-триазин-2,6-диана и 17,85 г яцетата циклапрапиламина нагревают вместе и перемешивают при .150 С в тео ченпе 3 ч. Затем смесь охлаждают и добавляют к ней 150 мл воды. Образовавшееся твердое. вещество белого цве" тя собирают, промывают водой и высу8

Пример 2. По той же методике, что и в примере 1, получают сле-. дующие соединения формулы 1 с выходом 60-90%.

Р, - Т.пл.,о0

890976

Соединения R1

И -пропил

H --пропил

1 -пропил

И -пропил э тил

1 -пропил

2-метилаллил

5! -пропил бензил! -пропил фенил

77-78

3, 3-диметилбутил 138-139

20 4-метилтиопроизводного формулы III, с 8-10 малярным избытком соответствующего амина в качестве его ацетата.

Промежуточные соединения

T,ïë., С

249-250

182-183

248-250 !

81-182

251-254!! -пропил н -пропил! -пропил аллил и -пропил этил

2-метилаллил! -пропил бензил фенил

1 -пропил

1 -пропил

272-274

2-метоксиэтил 98"100

3,3-диметилбутил 216-218! -пропил

1 -пропил выходом 40-90% путем осуществления реакцик соединения Формулы ТТ

45 с избытком ангидрида уксусной кислоты.

Т. пл. С

Соединения циклогексил 129-131

1-(фенил)этил сироп (примечание (а)) 10

85-88 сироп (примечание (в)) сироп (примечание (с)) пент-3-ил гекс-3-ил

12 гепт"4-ил

13 шивают, получая при этом 1-изопропил-4-циклопропиламинотетра-гидро-1,3,5-триазин-2,6-дион, т.пл. 237239 С.

8 1 -пропил

Необходимые исходные материалы формулы I I получают аналогично тому, как это описано в примере Г, путем проведения реакции соответствующего

Пример 3. Используя методику, описанную в примере 1, получают следующие соединения формулы I, в которых В" соответствует изопропилу с

11 7-118

108-109

129-13)

96-97

152-153

890976

4-хлорфенил 248-250

l4 с 1,5соответсттве его

Промежуточные соединения

Т. пл., С циклогексил 253-258

1-(фенил) этил 169-171

10 пент-3-ил

253-256 сироп (примечание (а)) l2 гекс-3-ил сироп (примечание (в)) l3 гепт-4-ил

4-хлорфенил 248-250

4-метилфенил

286-288

П р и м е ч а н и я: сиропы гомогенны, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии (310 : уксусная кислота) этил/толуол; 2:35:63 объем/объем) и имеют следующие характеристики ЯИР-спект15. 4-метнлфенил 2! 4-216

П р и м е ч а н и я: сиропы гомогенны по данным тонкаслойной хроматографии (SIО . уксусная кислота (этилацетат) : толуол 2:80:18 объемов на объем) и обладают следующими характеристиками ЯИР-спектра, определенными при 60 ИГц в растворе CaCt> при использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС). а) о-(ч. на млн.): 1,4-1,5 1дублет (d) 6 протоHoB> (CH ) CHj; l, 77-1,9 (дублет (д), 3 протона, CH QHPh 3 > 2,0 (синглет (s ), 3 протона, СОСНЯ;

4, 7-5, 3 (мультиплет (m), 1 протон, (СН 3) СН1; .6,5-6,9 (квартет (q), 1 протон, СН СНР1 ), 7,26 (синглет (s), 5 ароматических протонов1; в) У(ч. на млн.) (100 МГц): 0,86-1,0 f t, 6 . протонов, СНg(CH ) CHCH@CHQ; 1,15-1,35 (а, 3 протона, СН СН СН . СНСН СН ); 1,42-1,50 (d, 6 протонов, (СН-) СН); 1,65-2,35 (m, 4 протона, СНЗСН СН СНСН СН ); 2,43 (s, 3 протона, NCOCHg)

4,05-4,40 (m, I протон, СН >(CH<)

4,85-5,2 (и, 1 протон, (СН 3) СН) с) Ф (ч. на мпн.): О,?-1,1 (t, 6 протонов, СН СН СН СН-); 1,1-1,7 (m, 4 протона, СНфН СН СН), 1,42-1,53 fd, 6 протонов, (CH)HACH); 1,77-2,35 (m, 4 протона, СН СН СН СН); 2,47 (s, 3 протона, ЙСОСН ); 4,05-4,60 (m, 1 протон, СНЗСН СН СН);

4, 73-5,40 (m, I протон, (CHy ) g CH) .

Необходимые исходные материалы . " -1,3,5-триазин-2,6-диона формулы II получают аналогично при- 2,0 молярным избытком меру 1, осуществляя реакцию вующего амина в каче с

1-иэопропил-4-метилтио-тетрагидро- ацетата.

11 8909?6 ра (определенные при 60 ИГц в растворе

СЙС13 с использованием TMC в качестве внутреннего стандарта): а)б"(ч.на млн.): 0,77-1,71 (, 6 протонов, СНЗСН СН СНСН СН); 1,42 и 1,52 о", 6 протонов, (СН ) СН); 1,17-2,07 (m, 6 протонов, СНОСНиСН СН ); 3,62-4,32 (и) (широкий) 1 протон, СН СНОСНОСНСНиСН ;

4,72-5,37 (m, 1 протон, (СН ) CH); 8,17

td(широкий), 1 протон, НН1; в) о (ч. на млн.): 0,7-9,1 (t, 6 протонов, СН СНОСНиСН); 1,1-1,19 (m, 8 протонов, СН СН СНОСН); 1,4-1,53 (d, 6 протонов, (СНо,)gCÍj; 3,6-4,3 (п (широкий), 1 протон, СН СН СН СН1; 4,7-5,3 (m, 1 протон, (СН g) HACH 1

Т.пл., С

Соединения циклогексил пена (а!

Н -пропил -пропил

124-126 (из эфира) 2,4-диметил †пент-3-ил -пропил экзо-норборн-2-ил пена (в) 1-пропил смола (с) лент-2-ил

95"98 (из эфира) лент-3-ил

Н -пропил

6 1 -пропил нон-5-ил 69-70

П р и м е ч а н и я: Некристаллические соединени гомогенны, судя по анализу ТСХ (система как в первой части примера 3) и имеют следующие характеристики ЯИР спектра (определенные при 100 МГц в растворе CdClg, используя в качестве внутреннего стандарта ТИС); а) Ф0,8-1,15 (t 3 протона, СН СН<Д; 1,18-2,15 (m, 12 протонов, СН СН + †(CH ) ); 2,43 (m, 3 протона„ СОСН );

3,78-4,32 (m, 3 протона, у ), Н в) о"),$P (d, 6 протонов, (СН 3) йСН) 1 2,22 (8, 3 Dpoтона, COCHER); 2,30-2,42 (2s, 2 протона, норборнил С " и

С4 -Н); 4,0 (t, 1 протон, норборнил С "эндо-Н); 5,0 (сепПример 4. Готовят суспензию 1-изопропил-4-(N-ацетил)цикло-гексил-аминотетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона (10 мИ) в смеси воды (50 мл) и 1,2-диметоксиэтана (10 мл).

Затем к перемешанной суспензии добавляют бикарбонат натрия,10 мл) в воде (50 мл). После выдергивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор отфильтровывают и испаряют фильтрат в вакууме. Твердый остаток растирают с небольшим количеством

1,2-диметоксиэтана с тем, чтобы получить натриевую соль 1-изопропил-4-(Я -ацетил) циклогексиламино-тетрагидро-1, 3, 5-триазин-2, 2-диона при з начи1 тельном количественном выходе в виде твердого вещества белого цвета, микроанализ которого дает удовлетворительные результаты.

Пример 5. С помощью методи25 ки, описанной в примере 1, по реакции соответствующего соединения формулы II с избытком уксусного ангидрида получают следующие соединения формулы 1 с выходами 30-757..

8.!

890976

14 типлет, 1 протон, (CH )2 СН1; 11, 1 (широкая s, 1 протон, -NH-); с) б 0,83-1,07 (;t, 3 протона, СН (СН2) Ц; 1, 12-1,68 (d, 6 протонов, (С )2 СН; +п1, 3 протона, СН и СН" (СН2)2СН ;

+m, 2 протона, СНуСН СН!1СН2СН ); 1,72-2,3 (m, 2 протона, СН СН СН СН2СН ); 2,45 (s, 3 протона, СОСН ); 4,28-4,67 (секстиплет, 1 протон, СН СН(СН2)2.CHg; 4,78-5,27 (септиплет, 1 протон, (СН g) HACH) .

Соответствующие исходные вещества формулы 11 получены с помощью метода, описанного в примере 1, по реакции 1-изопропил-(или н-проПромежуточ. ное соединениеТ. кип., С

277-278

Н -пропил циклогексил -пропил

2,4-диметил-пент-3-ил

254-256

1 -пропил

295 (из этанола) экзонорборн-2-ил

1 -пропил пент-2-ил смола (а)

203-204 пент-3-ил

Н -пропил

6 -пропил нон-5"ил смола (в)

П р и м е ч а н и е: Согласно анализу TCX (система такая же, как во второй части примера 3) смолы гомогенные и имеют следующие характеристики ЯМР-спектра: а) с - (90 МГц); 0,7-1,05 t t, 3 протона, CHgCH (СН )2СН 1;

1,1-1,72 td, 6 протонов, (CH )2CH); +m, 4 протона, СН СН(СН2)2СНу

+4, 3 протона, СНЪСН ° (СН2) gCHg ; 3,78-4,2 (m (широкий), 1 протон, СН СН ° (CH )2СН ); 4,73-5,28 $ септиплет, 1 протон, (CH))g CHl; в) d" (60 МГц): 0,8-1,1 Ct (широкий), 6 протонов, СН (СН2) yCHg, 1,2-1, 7 t m, 12 протонов, СН (СН2) СН); +d, 6 протонов, (СН )2 СН;

3,76, 4,27 ) m (широкий), 1 протон, СН (СН2) фН1; 4,87-5,32 септиплет, 1 протон, (СН q)@CH) .

Формула изобретения

1. Способ получения производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дионов формулы где К означает С+ -алкильный радикал, R означает С -алкильный ради2 кал, несущий С<4-.алкоксирадикал, С .Е циклоалкильный или С алкенильный ра30 дикалы, С алкильный радикал, где соединяющий (-углеродный атом является вторичиым, бензил, или 1-(фенил)зтил пил)-4-метилтиотетрагидро-1,3,5! о

-триазин-2,6-диона с избытком со ответствующего алкиламина в виде его ацетата. радикал, или фенил, или фенильный радикал, несущий заместитель, выбранный из атомов галогенов или С< -ал-.

4 сильных радикалов; или где Q означает н-пропильный или этильный радикал и 2 означает н-пропильный радикал4 или 9 означает изопропильный радикал и p2 — 3,3-диметилбутильйый радикал, 50 или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы !! подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом при 80-150 С с последующим

89097б выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю" шийся тем, что процесс проводят

s присутствии углеводородного разба5 вителя или растворителя. .Приоритет по признакам.

21.02,77

R — С -алкильный радикал Р - С -ал"

1„-6

Э Ф4 кильный радикал, несущий С „ -алкокси" О радикал, С -циклоалкильньй или С -алкенильный радикал, бензил или фенйл, нли фенильный радикал, несущий заместитель, выбранный из атомов галогенов или С -алкильных радикалов и по

1-Ф п. 2 формулы.

По остальным признакам приоритет от 20.02.78.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии Р 1464248, кп. С 2 С, опублик. 09.02.77.

2. Hackett D., Sackett W. "Drug

effepts 1и à novel biphasic writhing

syndrome induced by acethylcholine

ln mice", Europ. J. Pharmacol, 1975, ч, 30, р. 280.

3. Newbould В,В.;; "Chemotherapy

of artritis induced in rats by Иусоbacterial Adjuvant, British J. Pharmacology, 1963,:- v. 21, р. 127.

4. Winter С. А., Proceedings of

the Society of Ехрегimental Вiology, N.-J., 1962, v. 111, р. 544.

Составитель В. Назина

Редактор Н. Ромжа Техоед E. XaРитончик Кооректоо M. Коста

Заказ 11038 88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4