Способ получения пиридазинил-гидразонов или их кислотно- аддитивных солей

Способ получения пиридазинил-гидразонов или их кислотно- аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ ((ц890977 (6t) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 0 413/04

С 07 0 237/20

// A 61 К 31/50 (22) Заявлена 050779 (21) 2627503/

/2782352/23-04 (23) Приоритет 12.0678 (32) 13. 06. 77

Гоеударстве«ыА квинтет

ССЕР во делаи «звбрвте««А и втхрытаА (31) 10-1372 (33) ВНР (53) УДК 547. 852. . 2. 07(088. 8) Опубликована 151281. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 15.1281 ностранцы

Геза Силадьи, Эндре Кастрайнер, Юдит Кошар

Жужа Хусти, Дьердь Чех, Агнеш Кенешшеи, Ла

Эдит Коша, Ласло Яслитш, Шандор Элек, Иштв .и Иштван Полгари (ВНР)

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ"

Н. (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНИЛГИДРАЗОНОВ

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридизина, обладающих способностью подавлять биосинтез норадреналина и которые могут найти применение в медицине в качестве гипотензивных средств.

Известна реакция гидразинов с ацетиленами с образованием гидраэонов (Ц.

Цель изобретения « способ получения новых производных пиридазина, обладающих гипотенэивными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения пиридазинилгидраэонов общей формулы, основанном на известной реакции 15

8, вн- (- e

f !

QH C01R где Х вЂ” хлор или морфолинил1 к — водород, алкил с 1-4 атомами углерода или ал кокси карбонил, где алкил с 1-3 атомами углерода, 2 и - алкил с 1-4 атомами углерода, или их кислотно-аддитивных солей.

Способ заключается s том, что пиридазинилгидразин общей формулы

2Т H >Z .) )

2 где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы

К " C С - COOR III где К и и имеют указанные значения,, 1 в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Исходные соединения общей формулы

III получают реакцией алкилтрифенилфосфоранилиденацетатов с хлорангидридами кислот и последующего пиролиза полученных ацилилидов.

Дпя получения кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы I ос.нование соединения формулы 1 раство890977

Таблица 1

Подавляющее фермент дейст вие

Концентрация соединения, м/л

Соединение

ТГ ДБГ

Пример

/

Фузаровая кислота

100

0L-метил-4-окси-фенил-аланин

Гипотенэивное действие исследует"

:ся на спонтованно гипертенэивных крысах. У животных спустя 4, 24, 48 и 72 ч после перорального введения измеряется гистолическое кровяное дав»

Снижение кровяного давления, Ф

Доза, мг/кг

Соединение

1 через

24 ч м через

4 ч

7 200 200

80 (инт аперитонеально

-11

-23

-25

-18

-33 ряют, например, в эфире, метаноле, этаноле или изопропаноле и к раствору при охлаждении прибавляют по каплям метанольный, этанольный и/или эфирный раствор неорганической или органической кислоты. Выделившуюся соль отфильтровывают и перекристаллизовывают.

В качестве неорганических кислот обычно используют соляную, бромистоводородную, серную или фосфорную кислоты; в качестве органических кислот исгюльзуют винную, малеиновую, фумаровую, метансульфоновую, этансульфо" новую или 4-толуолсульфокислоту.

Установлено, что пиридазинилгидраэоны, получаемые по предлагаемому способу, угнетают тироэингидроксилазу и допамин-9-гидроксилаэу ферментов, Пример

1 50

2 50 Фуэаровая кислота 50

10 4

10 1

10-

10, t0

1 4 участвующих в биосинтезе норадреналиНа и вследствие этого оказывающих значительное и длительное гипотензивное действие.

Угнетение тироэингидроксилазы (ТГ) определяют на гомогенизате надгючечников крыс. Тирозингидроксилаэная активность надпочечников крыс равна .

О,б4 -0,00 нмоль/мг белка в ч . Угнетение допамин-9-гидроксилаэы (ДБГ) оп ределяют на частично очищенном npeniрате иэ надпочечников крыс. Препарат из надпочечников крупного рогатого скота обладает активностью 780 — 50 нмоль/мг белка в ч.

Активность соединений, получаемых по предлагаемому способу, представлена в табл. 1.

73

100

100

0 ление с помощью непрямого (косвенного) метода.

Полученные данные представлены в табл. 2.

Таблица 2

Острая токсичность Лоув (мг/кг перорально) у умней

Формула изобретения где Х - хлор или 33орфолинил, R - водород, алкил с 1-4 атомами

20 углерода или алкоксикарбонил,. где алкин с 1-3 атомами уг1 лерс3да 3

Я - алкил с 1-4 атомами углерода, или их кислотно -аддитивных

И солей, отличающийся тем, что пиридазинилгидразин общей формулы I1 к-вн

2

7 где Х имеет указанные значения, под. вергают взаимодействие с эфиром обзз

R - C=Ñ - C00R

1 где R u R имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Китаев Ю.g. Бузыкин Б.И. Гидразоны. M. "Наука", 1974, с. 29

Составитель А. Орлов

Редактор Н. Ромжа ° Техред Л . Пе к а р ь Корректор Г. Огар

Заказ 11039/89 тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

5 89097

Значительное (> - 154) гипотензив- ное действие из исследованных соединений оказывают соединения по примерам 1 и 2. Острая токсичность (при пероральном введении) и терапевтический индекс соединений являются удовлетворительными.

Биохимические и Фармакологические исследования показывают, что продолжительное.и сильное гипотензивное 3О действие наступает вместе с сильным угнетением активности указанных ферментов. Терапе вти ческая суточная доза соединений общей Формулы 1 " 503000 мг/кг.

Пример 1. 1,2-бис-йетоксикарбонилэтилидена(3-хлорпиридазинил"6)-гидразин.

К 14,45 г (0,1 моль) 3-хлорпиридазинил-6-гидразина s 100 мл диоксана при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин прибавляют по каплям 14,21 r (0,1 моль) метилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты в 75 мл диоксана. Смесь продолжают перемешивать в течение 5 ч, затем диоксан удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из.спирта.

Выход 19,5 r (68,5И. T.пл. 138-141"С .

П р и м.е р 2. 2-Этоксикарбонил-1-этилиден-(3-морфолинопиридазинил-6)-гидразин.

Аналогично методике примера 1, из 3-морфолинопиридазинил-б-гидразина и этилового эфира пропиоловой кислоты получают указанное соедине ние. Выход 433,. Т.пл. 180-184 С.

Пример 3. 3-Этоксикарбонил,пропилиден-2-(3"хлорпиридазинил-6)- .

-гидразин.

Смесь из 1,45 г (10 ммоль) 3-хлорпиридазинил-б-гидразина, 1,12 г (10 ммоль) этилового эфира тетрановой кислоты, 20 мл этанола, а также

2 капель 103-ного раствора хлористого

7 6 водорода в этаноле кипятят 5 ч с перемешиванием, выдерживают в течение ночи и затем упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растирают с эфиром, фильтруют и сушат. Выход

0,98 г (38,54) т.пл. 124-12оо C.

Способ получения пиридазинилгидразонов общей формулы