Способ получения аминопроизводных глицерина или их солей

Способ получения аминопроизводных глицерина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Рвслублик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<»I893128 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 170879 (21) 2650899/23-04 (23) Приоритет - (32)18. 08. 77 (51) N. Кл.

С 07 С 93/04

С 07 С 85/1И

А 61 К 31/13

@аудэрвтвепьй кввнпвт

CCCP ав авлви азвбрвтввкй я еткрыткй (33) США (») 825535

Опубликовано 23.12В1. Бюллетень № 47 (53) УЙ1 547 ° 233..07(088.8) Дата опубликования описания 23.1231

Иностранец

Аллен Ричард Краска (CIA) (72) Автор изобретения! ЮЪнАМ 1л 1 Л@-! И: 11!Й !ЕСУГАЯ щ д 1@тк

Иностранная фирма

"Пфайзер ИНК" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АИИНОПРОИЗВОДНЫХ

ГЛИЦЕРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЯ

Изобретение относится к способу получения аминопроизводных глицерина или их солей общей формулы

CH@Q

I 5

CHQ (1) I

СНОВ, где один из Q или Q является

"О-Y-NHR -группой, а другой - OQ-груп Io па;

R< и В являются алкилом С4 . или нормальным алкенилом С„ < не имеющим .двойной связи в положении 1;

Y - алкилен С „, причем две его 1а валентности отнесены к разным атомам углерода, о-, м-, или и-фенилендимс тилен, и о-, и-, и- (СН2) г

%1

q - целое число 1-3, а левая связь 20 присоединена к 0; водород wow aa Kva C 4 которые могут быть применены в качестве лекарственных средств, а именно в качестве противовирусных препаратов, Известна реакция получения аминов восстановлением соответствующих нит рилов (13.

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается те!4, что соединение формулы

СН -Q !

CHQ4

СН ОР у где один из Q u Q является В О, Ь

1 а другой - OY -CN-группа или ,-0YN -группа, где Y - алкилен С, Н2 где левая связь присоеди1

1 Н2 нена к 0 и где левая связь присоединена к О, и Rqводород, восстанавливают путем кагалитической гидрогенизации или комп1 лексным гидридом щелочного металла

89 и полученный продукт выделяют в виде: свободного соединения или соли или аккилируют в случае, когда К > в соединении формулы 1 означает алкил С, „, Пример 1. 1,3-Ди-О-(н-гексадецил)-2-0"(3 аминопропил)-глицерина гидрохлорид. а) 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0-(2-цианоэтил)-глицерин. Смесь 80 г

1,3-ди-0-(н-гексадецил)-глицерина (148 ммоль), 1,49 кг акрилонитрила (28,1 ммоль) и 1,2 л водной 2 н.гид" роокиси натрия нагревают до 50 С.

Медленно добавляют 19,2 г 403-ного водного раствора гидроокиси тетрабутиламмония (29,5 ммоль), в результате чего температура экзотермической реакции в смеси поднимается до 8090ОС. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 мин без внешнего нагрева с последующим охлаждением до 20 С и добавлением 1 л воды.

Твердый материал 1смесь непрореагировавшего и цианоэтилированного

1,3-ди-О-(н-гексадецил)-глицерина) выделяют и вновь обрабатывают 1,49 кг свежего акрилонитрила (28,1 ммоль), 1,2 л водной 2 н.гидроокиси натрия и l9,2 г 40 ;-ного раствора гидроокиси тетрабутиламмония (29,15 ммоль) в течение 20 мин при перемешивании при 50 С, с последующим охлаждением и добавлением 1. л воды, Результирующий 1,3-ди-0-(н-гексадецил)-2-о-(2-цианоэтил)-глицерин в виде твердого вещества отфильтровывают, промывают последовательно водой, метанолом и ацетонитрилом и сушат. Выход 933 (82 г); т.пл. 45-46 С.

ИК-спектр (СНС1 ) : 2250 см .

ЯМР-спектр (COC1 >) : с 3,92 (й, 2

NCCH(CHg0-); 3,33-3,67 (n, 9, -ОСН ГСН ОСНлС 15Н „Э2); 2,62 (t, 2, МССН СН О-) и 0,75-1,58 (m, 62, алифатические протоны), б) Смесь 20,5 г 1,3-ди-О-(н-гексадецил) -2-О-(2-цианоэтил) -глицерина (34,5 ммоль), 200 мл тетрагидрофурана

10 мл этанола и 3 г скелетного никелевого катализатора (Ренея) насыщают газообразным аммиаком при 0-5 С, а затем гидрогенизируют при давлении

3,15 атм в гидрогенизаторе .Паара в течение 3 ч при комнатной температуре °

Затем смесь фильтруют, катализатор промывают 50 мл тетрагидрофураном и фильтрат в целом упаривают в вакууме до получения маслообразного продукта. Эту процедуру трижды повторя3128 4 ют со свежими реагентами и катализатором с получением всего 77 г масла.

Масло растворяют 500 мл диэтилового эфира и раствор промывают 21-ным водным раствором гидроокиси аммония (500 мл), сушат MgSO<,фильтруют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяют в 300 мл этанола и раствор насыщают газообразным хлористым водородом с последующим упариванием в вакууме до твердого вещества, перекристаллизовывают из этилацетата с получением искомого продукта с небольшими примесями (63 г); выход

723; т.пл. 69-70 С. Затем дважды перекристаллизовывают из смеси изопропанол-ацетонитрил (1:1). Получают

800 мл (47,5 г) готового соединения; выход 543; т.пл. 58-59 С .

ЯИР-спектр (СОС1 ): с 3.84 (t, .2, HgNCHg CHgCHg0); 3,55 (m, 9, -OCH/

/CHgOCHyC15Нр); 3,24 (t, 2, HgNCHgCHyCHy0-); 2, 04 (m, 2, HgMCHg=

СН СН О-) и 0,90 — 1,32 (m, 62, алифатические протоны) .

Элементный анализ:

Вычислено,Ъ: С 72,04; Н 12,73;

N 2,21.

Найдено, ь: С 71,20; Н 12,41; и 2 30, Пример ы 2-7. Используя методику примера 1 при употреблении

1,3- или 1,2-ди-0-(н-высшеалкил)-гли35 церинов в качестве исходных материалов

СИ -ОlCH )> еН>

4 9 -O-С

1 Л.) — O— - СН получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 8. 1,3-Ди-О-(н-гексадецил)-2-о-(2-аминоэтил) -глицерина гидрохлорид, а) 1,3-Ди-0-(н- гексадецил) -2-о-(2-карбоксиэтил) †глицер.

ss СCм е с ь 44,8 г 1,3-ди-0- (н-гексадецил) -2-о- (2-цианоэтил) — глицерина (8,1 ммоль), 50 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мл муравьиной

28 d

Пример 9. 1,3-Ди-0-(н-гекса" децил)-2-0-(3-этиламинопропил)-глицерина гидрохлорид. а) 1,3-Ди-О-(н-гексадецил)-2-0-(З-ацетамидопропил)-глицерин.

1 г гидрохлорида 1,3-ди-0-(н-гексадецил)-2-0-(3-ацетамидопропил)-глицерина (1,6 ммоль) добавляют к смеси

830 мг карбоната калия (6,0 ммоль) и

75 мл бензола. Затем добавляют 150 мг ацетилхлорида (1,9 ммоль) и результирующую смесь перемешивают в течение

1 ч при кипении с обратным холодильником. Добавляют 150 мг ацетилхлорида (1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником.

ТХС-анализ показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 75 мл воды и результирующую смесь трижды экстрагируют 100 мл диэтилового эфира. Комбинированный эфирный экстракт осушают

HgSO<, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 800 r промежуточного соединения; выход 79ь; т.пл. 53-54 С.

ИК-спектр (СНС1 g): 3400 и 1670 см ".

ЯМР-спектр (СОС1 ): 0 1,97 (s, 3, -HcocH 3) ° б) 700 r 1,3-ди-О- {н-гексадецил)-2-0- (3-ацетамидопропил) -глицерин (1,1 ммоль) растворяют в 100 мл диэтилового эфира и обрабатывают 500 мг литий-алюминий-гидрида (13 ммоль).

Затем добавляют 100 мл воды и смесь дважды экстрагируют 100 нл диэтилового эфира. Комбинированный эфйрный экстракт осушают HgSO, Фильтруют, обрабатывают газообразным хлористым водородом и упаривают в вакууме с получением 470 мг твердого продукта который перекристаллизовывают из горячего этилацетата, выход 663; т. пл. 61-620 С.

ЯИР"спектр (СОС1 ): о""1,47 (t, 3, -КНСН СН ).

Элементный анализ:

Вычислено, Й: С 72,51; Н 12,78; и 2,11.

Найдено, 3: С 72,47; Н 12,56;

М 2,03.

Пример 10. 1,3-Ди-О-(н-гекса. децил) -2-0- {3-изопропиламинопропил) "

-глицерина гидрохлорид. а) 700 r 1,3-ди-0-(н-гексадецил) 1

-2-О-(3-аминопропил)-глицерина гидрохлорида (1,1 ммоль) растворяют в растворе 1,05 мл уксусной кислоты, . 350 мг ацетата натрия (4,3 ммоль) 5 8931 кислоты перемешивают в течение 16 ч при нагревании до кипения с обратным холодильником, затем охлаждают и

3 раза экстрагируют 100 мл диэтило- вого эфира. Скомбинированный эфирный 5 экстракт промывают 200 мл воды, осушают HgSOy, отфильтровывают и упаривают в вакууме с получением 4,5 r

1,3-ди-О-(н-гексадецил) -2-о-(2-карбоксиэтил)-глицерина в виде твердого вещества, которое очищают громатографией на силикагеле (элюирование толуол-этанолом) . Получают 3,5 г промежуточного продукта; выход 713; т.пл.

43-45 С. 1$

ИК-спектр (СНС1 3): 1740 с г .

ЯИР-спектр (COCl 3): 0" 3,93 (t, J = 6 Гц, 2, -ОСН СН СООН) и 2,65 (t, J = 6 Гц, 2, -ОСН СН СООН), б) 3, 5 r 1, 3-ди-О- (н-ге ксадецил}"2" О- (2-картоксиэтил) -глицерина (5,7 ммоль) растворяют в смеси 55 мл бензола и 5,89 r концентрированной серной кислоты. Затем каплями добавляют 6,34 мл азотводородной кислоты (4,65 вес.3 раствора в бензоле;

6,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.

Анализ с помощью тон кослойной хроматографии (ТСХ) показывает приблизи- З© тельно 503-ную конверсию 2-карбоксиэтильного соединения. Каплями добавляют 6,34 мл азотводородной кислоты (5,65 вес.i бензольного раствора;

6,0 ммоль) и реакционную смесь пере- и мешивают еще в течение 16 ч при 40 С.

В этом случае ТХС-анализ показывают по существу полное завершение реакции. Затем добавляют 50 мол воды и водную 2 н.гидроокись натрия, и результирующую смесь 3 раза экстрагируют 200 мл диэтилового эфира. Скомбинированный эфирный экстракт осушают

NagSO фильтруют, насыщают газообразным хлористым водородом и упаривают в вакууме с получением твердого продукта. Твердое вещество очищают хрома" .тографией на силикагеле (элюирование хлороформом-метанолом) и перекристаллизовывают из горячего этилацетата

570 мг конечного продукта; выход 16 о; т. пл. 79-800С.

ЯНР спектр (СОС13): о 3,95 (m, 2, -ОСН СН МН ) и 3,22 (т, 2, "ОСН СН МН )

Элементный анализ:

Вычислено, ". С 71,62; Н 12,67;

N 2,26.

Найдено, Ъ: С 70,90; H 12,19;

N 2,05.

893128

20

25 и 1,3 мл ацетона. Небольшими порциями добавляют 1,25 r боргидрида натрия (33 ммоль) до тех пор,пока ТХСанализ не показывает, что израсходовано все 3"аминопропиловое соединение. Затем реакционную смесь обраба" тывают 20 мл водной 2 н. гидроокиси натрия и 20 мл воды и трижды экстрагируют 40 мл диэтилового эфира. Комбинированный эфирный экстракт осушают

MgSO4, фильтруют, обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в вакууме с получением

210 г твердого продукта, который перекристаллизовывают из горячего этилацетата. Твердое вещество содержит около 1/2 моль Н О íà 1 моль продукта, выход 28 :; т.пл. 72-73 С.

ЯИР-спектр (CDClg): o 1,42 (d, б, tÑÍÉ.

Элементный анализ:

Вычислено, ; С 71,82; Н 12,79;

М 2,04.

Найдено, б: С 71 92; Н 12,46;

N 1 94.

Пример 1. 1,2-Ди-О-(н-гексадецил) -3-О-(2-изопропиламиноэтил)-глицерина гидрохлорид. а) 1,2-Ди-0-(н-гексадецил) -3-о-аллил-глицерин.

1,78 r гидрида натрия (50 вес.3 дисперсии в минеральном масле, 37 ммоль) добавляют при 60 С к раствору 10 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-глицерина (18,5 ммоль) в 100 мл

N,N-диметилформамида и результирующий раствор перемешивают при 600С в течение 20 мин. Затем каплями добавляют 4,47 r аллилбромида (37 ммоль) и результирующую смесь перемешивают в течение 3 ч при 90 С, охлаждают, о осторожно разбавляют 200 мл воды для гашения реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x150 мл), Комбинированный эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушают MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме с получением маслообразного продукта, который очищают с .помощью хроматографии на силикагеле (элюирование бензолом) 10 r; выход 93Ф (масло) .

ЯИР-спектр (CDC1 g) Ф 5,66-6,16 (m, 1, -ОСНОСН=СН ); 5,25 (d дублетов, 2, -ОСН СН=СН ) и 4,03 (d, 2, -ОСН СН=СНy) . б) 1,2-Ди-О- (н- гексадецил) -3-0-формилметил- глицерин.

90 Hl" тетроксида осмия (0,354 ммоль) добавляют к 4,5 г раствора 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-О-аллил-глицерина (7,15 ммоль) в тетрагидрофуран/воде (3;1,120 мл) и результирующий раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 9 г периодата натрия (42 ммоль) и реакционный раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционный раствор разбавляют 150 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x150 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают 150 мл воды, осушают MgSO4 и упаривают в вакууме до маслообразного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этилацетатом), 2,6 r. Получают аморфное твердое вещество, выход 573.

ИК-спектр (СНС1 Z): 1735 см

ЯИР-спектр (CDC13): о 9,38 (t,,1=1 Гц, 1, -ОСН СН0) и 4,07 (d, 1 Гц, 2, -ОСН СНО).

I в) 0,1 г цианоборогидрида натрия (1, б ммол ь ) добавляют к раст вору

1,5 г 1,2-ди-0-(н-гексадецил)-3-0з0 -формилметил-глицерина (2,6 ммоль) и

0,89 r изопропиламина (15 ммоль) в метаноле/тетрагидрофуране (1:1,50 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем рН доводят до б добавлением 5 н.метанольной хлористоводородной кислоты, добавляют 0,1 г цианоборогидрида натрия (1,6 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивают в течение еще

40 60 ч при комнатной температуре,фильтруют, обрабатывают 3 г воды, 10 мл гидроокиси натрия и 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром

45 (2x150 мл). Комбинированный эфирный экстракт осушают MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме с получением маслянистого твердого вещества, которое очищают хроматографией на сили50 кагеле (элюирование бензолом/этанолом) и растворяют в метаноле. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата, 55 получая 400 мг соединения, твердое вещество содержит около 1/4 моль НпО на 1 моль продукта, выход 231; т.пл, 71 72оС

3128

9

ЯМР-спектр (СОС1 ); а" 1,42 (с1, J = 6 Гц, 6, -МНСН(СН ) ).

Элементный анализ:

Вычислено, 4:С 72,02; Н 12,76;

N 2,10.

Найдено, Ф: C 72,89; Н l2,34;

N 2,09.

Пример 12. 1,3-Ди-о-(н-гек". садецил) -2-0-(4-аминобутил) -глицери на гидрохлорид. а) 1,3-Ди-0-(н-гексадецил)-2-0"(З-гидроксипропил)-глицерин.

6,5 мл борано-метилсульфидного

>(БМС) комплекста (68,5 ммоль) добав- ляют при 0-5ОС к раствору 10,82 г

1, 3-ди-0-(н-гексадецил)-2-0-аллилглицерина (18,6 ммоль). Полученный аналогично примеру 11а в гексане ре зультирующий раствор (190 мл) затем снова охлаждают до 0-5 С и для разложения остаточного БМС каплями добавляют 17,3 мл этанола. Реакционный раствор затем обрабатывают 13 мл водной Зн. гидроокиси натрия и 30 вес.3 водной перекиси водорода (11 мл), перемешивают в течение 16 ч при кипении с обратным холодильником, охлаждают и выливают в ледяную воду, содержащую бисульфит натрия. Раствор в ледяной воде перемешивают до тех пор, пока он не дает отрицательную крахмало-иодидную реакцию на перекиси и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x200 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают 200 мл воды, промывают 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, осушают HQS04, фильтруют и упаривают в вакууме.

Результирующий продукт очищают хро матографией на силикагеле (эллюиро- . вание бензолом/этанолом), 5 г; выход

453; т.пл. 29 С.

ЯМР"спектр (CDCla): Ф 3,80 (t, J = 5 Гц, 2, -ОСН СН СН ОН ) vt 3,75 (t, J = 5 Гц, г, -сн сн сн,он). б) 1, 3-Ди-0- (н-гексадецил) -2-0 Д-(п-тозит)окси)-пропил)-глицерин.

8, 0 г 1, 3-ди-0-(н-гексадецил) -2-0-(3-гидроксипропил)-глицерина (13,4 ммоль) добавляют при 10 С к

5,25 г раствора н-толуолсульфонилхлорида (27,5 ммоль) и 10 мл пиридина в 200 мл метиленхлорида и смесь перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем добавляют

200 мл воды, разделяют .метиленхлоридную и водную фазы и последнюю экстрагируют метиленхлоридом (2xt50 мл).

Три метиленхлоридных слоя комбиниру-

1О

55 ют, промывают водои (2x150 мл), осу-" шают МОЗОЛЕ, фильтруют и упаривают в вакууме. Результирующий тозилат очи щают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом), 3,0 г; выход

304, масло.

ИК-спектр {СНСl g): 1130 и 1350 см .

ЯИР- спектр (C DC l g): d" 7 53 (q, 4, протоны на фенильном кольце); 4,15 (», 2 «SOgCHgCHg0-) 3,63 (t 2)

-S0@CHgCH tLCH@0-); 3,42 (m, 9, -ОСН {СН ОСН С 4 Н ); 2,45 (s 3 )

Аг-СНЭ) р 1,90 {m, 2, -SOgCHyCH(CH@0-,)и 0,90-1,50 (m, 62, алифатические протоны). в) 1,3"Ди-0"(н-гексадецил)-2-о-(З-цианопропил)-глицерин.

3,0 г 1,3"ди-0-(н-гексадецил)-2-0-3-(и-тозилокси)-пропил"глицерина (4,0 ммоль) растворяют в 0,5 r раствора цианида натрия (610 ммоль) в

50 мп N,N-диметилформамида и результирующий раствор перемешивают в те- чение 16 ч при 80 С, охлаждают, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх100 мл) . Комбинированный эфирный экстракт промывают последовательно 1н. соляной кислотой (Зх75 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (Зх25 м4 )

75 мл воды и 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем осушают lgSOp, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 2,0 г аморфного твердого вещества, которое ис" пользуют на следующей стадии без дальнейшей очистки; выход 833.

ИК-спектр (СНС1 }: 2250 см ". г) 800 мг литий-алюминий-гидрида (21 ммоль) добавляют к 2,0 r раствора 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0-(3"

-цианопропил)-глицерина (3,3 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают в течение .60 ч при комнатной температуре. Осторожно добав- ляют количество воды, достаточное для гашения реакции, с последующим добавлением дополнительных 100 мл воды. Результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх100 мл) . Комбинированный эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (Зх75 мл), осушают HgSOg, фильтруют и упаривают в вакууме до маслообразного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом) и

12 ме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом), а затем растворяют в этилацетате. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в вакууме с получением 220 r твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата; выход 213; т.пл. 88-90 С.

Элементный анализ; дычислено, 3: С 74,14; Н 11,87;

И 2,01.

Найдено, 4: C 74,35; H 11,54;

N 2,15.

Пример ы 14-25. Аналогично методике примера 13 при использовании в качестве исходных материалов подходящих 1,3- или 1,2-0-(-н-высшеалкил или алкенил)-глицерина и цианого бензилбромида сн О -сн г г

R,0-сн

1 г О t-"Hz

cHz NHz

893128 затем растворяют в этаноле. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом и после этого упаривают в вакууме с получением 444 г твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата; выход 2lr,; т.пл. 65-63,5 С.

ЯМР"спектр (CDCly): К3,67 (t, 2, -ОСНяСНя.СН2СН 4Н ) 3 55 (m 9

-OCHtCHPOCHgCpgH9$) 1 Зю10 (t p2 °

"ОСИ СН СНgCHyNHg); 1,50 - 2,00 (m, 4, -СОН СН СН CH>NH@) и 0,80-1,50 (m, 62,алифатические протоны) .

Элементный анализ:

Вычислено, 4: С 72 23; Н 12,74;

N 2,16.

Найдено, б: С 62,53; Н 12,42;

Г4 2,10, Пример 13. 1,2-Ди-О-(н-гексадецил) -3-0- (3-аминометилбензил) -глицерина гидрохлорид. а) 1,2-Ди-О-(н-гексадецил)-3-0-(3-цианобензил) †глицер.

1,056 г гидрида натрия (50 вес.Ф дисперсии в минеральном масле, 22 ммоль) добавляют 9,73 г раствора

1,2-ди-О-(н-гексадецил) -глицерина (18 ммоль) в 150 мл тетрагидрофуране и результирующий раствор перемешивают в течение 20 мин при комнатной тем30 пературе в атмосфере азота. Добавляют 4,0 г м-цианобензилбромида (20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота.

Затем осторожно добавляют 200 мл воды и результирующую смесь экстрагируют этила цет атом (Зх150 мл), Комбинированный этилацетатный экстракт осушают MgSO<, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 12 г масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/гексаном), 8,0 г; выход 683, масло.

ИК"спектр .(СНС1 ): 230 см б) 1,О r раствора 1,2-ди-О-(н-гек- 4> садецил)-3-О-(3-цианобензил)-глицерина (1,5 ммоль) в 10 мл диэтилового эфира медленно добавляют в атмосфере азота к 0,057 r суспензии литий-алюминий-гидрида (1,5 ммоль) в 40 мл 50 эфира и результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем охлаждают, осторожно добавляли 50 мл воды и смесь экстраги- у руют диэтиловым эфиром (Зх50 мл). Комбинированный эфирный экстрат осушают

MgSOg фильтруют и упаривают в вакууЕ10- СН

1 снРнг снг — 0-emz I а,o- сНг получают соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 26. 1 2-Ди-0-(н-гексадецил) -3-0- (4-аминометилфенил) - глицерина гидрохлорид. а) 1,2-Ди-О-(н-гексадецил)-3-0-(п-тозил)-глицерин.

Аналогично методике примера 13б соединение получено по реакции 1,2-ди-О-(н-гексадецил) -глицерина с и-толуолсульфонилхлоридом. Очистку проводят перекристаллизацией из этилацетата; т.пл. 53-55 С.

ИК-спектр (СНС19): 1360 и 1180 сН б) 1,2-Ди-О- н-гексадецил -3-0-(4-дианофенил)- глицерин, Смесь 1,4 г 1,2-ди-0-(н-гексадецил)-3"0-(и"тозил)-глицерина (2,0 ммоль); 0,5 г 4-цианофенилята натрия (3,5 ммоль) и 100 мл ксилола перемешивают в течение 16 ч при кипении с обратным холодильником. Так как реакция не доходит до конца, ксилол отгоняют и заменяют 100 мл 14,N-диметилформамида и результирующий раствор перемешивают еще в течение

16 ч при 150 С. Реакционный раствор затем охлаждают, разбавляют 100 мл

93128 б) 2,0 г раствора 1,2-ди-0- (н-гексадецил)-3-0-(2,3-эпоксипропил)"глицерина (3,35 ммоль) в 40 мл изопропиламина нагревают в течение 16 ч при 100 С в бомбе из нержавеющей стао ли, охлаждают, концентрируют в ваку45 уме и растворяют в 100 мл диэтилового

13 8 воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x100 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают последовательно

100 мл Зн. соляной кислоты (10 вес.Ф)

100 мл водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл воды, осушают MgSO фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматогра" фией на силикагеле (элюирование бензолом), 0,65 r; выход 50 ; т.пл.

53-55О С.

ИК-спектр (СНС1 ): 2210 см ". в) 0,6 r 1,2-ди-0-(н-гексадецил)"

-3-о- (4 -дианофенил)-глицерина (0,93 ммоль) добавляют к 0,3 г суспензии литий-алюминий-гидрида (7,9 ммоль) в 25 мл диэтилового эфира и результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем осторожно добавля(ют 25 мл воды, разделяют эфирную и водную фазы и последнюю экстрагируют эфиром (Зх25 мл) и 25 мл этилацетата.

Пять органических экстрактов комби" нируют, осушают NgSO, фмльтруют и упаривают в вакууме до масла, которое растворяют в диэтиловом эфире. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, что вызывает осаждение 0,41 r твердого вещества, выход

64Ж, т. пл. 110-112 С.

ЯМР-спеКТр (С0С1 ): о 4,02 (s,2, СНУН ) .

Элементный анализ:

Вычислено, 3: С 73,91; Н 11,81;

Й 2,05.

Найдено, 3: С 73,62; Н 11,71;

N 2,14.

Пример ы 27-29. Аналогично методике примера 26, исходя из подходящего тозилата (полученного аналогично примеру 26а) и цианофенолята натрия я- гексадецил-О-Щ

О ! н-гексадец ил-0- ОНА

1О

25 зо

14

Аналогично методике примера 26 соединение получают при использовании 4-(2-цианоэтил)-фенолята натрия, T.ïë. 153-155 C.

Элементный анализ;

Вычислено, Ж:С 74,37; H 11,91;

N1,97.

Найдено, Ф: С 74,13; Н 11,44;

N 2,08.

Пример 31. 1,2-Ди-о- (н- гек-. садецил)-3-0-(3-изопропиламино-2-гидроксипропил)-глицерина гидрохлорид. а) 1,2-Ди-0-(н-гексадецил) -3-0†(2,3-эпоксипропил) -глицерин.

Раствор 5,8 г 1,2-ди-0-(н-гекса-, . децил)-3-аллил-глицерина (10,0 ммоль} и 1,86,г м-хлорпербензойной кислоты (10,8 ммоль) в 50 мл бензола переме" шивают в течение 16 ч при нагреве до кипения с обратным холодильником.

Реакционную смесь затем охлаждают, обрабатывают 10 мл насыщенного водного раствора бисульфита натрия и

50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром (2х50 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают 100 мл воды, 100 мл насыщенного водного раствора натрия, осушают MgSOg, фильтруют и упаривают в вакууме до маслообразного продукта (4,93, выход 823;

ЯИР-анализ показал отсутствие олефиновых протонов), который очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этилацетатом), 4,2 г; выход 703, в ходе выстаивания масло затвердевало. эфира. Эфирный раствор промывают

100 мл 1 н.соляной кислотой, осушают

ИфО, фильтруют, обрабатывают дреK- гексайцил — СИг- О

I 1 I - "г иг

О СН и -гсксадеиия- О- Н получают соединения, приведенные в табл. 3.

Пример 30. 1,2-Ди-О-(н-гек садецил)"3-0-(3-аминопропил)фенилглицерина гидрохлорид.

55 весным углем, снова фильтруют, а затем охлаждают погружением колбы в ванну сухок лед-ацетон, в результате чего образуется осадок. Фильтрацией выделяют 1,3 r осадка и очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом), 720 мл. Получают твердое вещество, содержащее около 1/2 моль НоО на 1 моль продукта, выход 31 1; т. пл. 55-57 С.

8931?8

ЯМР-спектр (СОС1 y): d 1 45 ("

-NHCH СН, ).

Элементный анализ:

Вычислено, 3: С 70,19; Н 12,50;

N 2,00. 5

Найдено, 4: С 70,10; Н 12,19;

N 1,87.

П р и и е р ы 32-25. Аналогично методике примера 31 путем реагирования подходящего 2,3-эпоксида (полу" 10 ченного аналогично примеру 31а) и алкиламина я — ге к са деи ил — 0 — СН

ОН ."О

Сч — СН-CH -N, Н вЂ” тек са дец ил — Π— QH у — г ексадецил — СН вЂ” Π— CHyLHCHyNHQy го

Π— СН

Ф и — аекси Оеиил — 0 — СН., получают соединения, приведенные в табл. 4, Пример 36. 1,2-Ди-О-(н-гексадецил) -3-0- (3-амино-2-гидроксипропил) -глицерина гидрохлорид. а) 1,2-Ди-О- (н-гексадецил) -3-0-(З-азидо-2-гидроксипропил)-глицерин.

Раствор 0,5 г азида натрия (77 ммоль) в 5 мл воды добавляют к нагревающемуся до кипения с обратным холодиль,ником раствору 3,3 г .1,2-ди-0-(н-гексадецил) -3-о- (2, 3-эпоксипропил) -глицерина (5,5 ммоль) в 100 мл 1,4-диоксана. Результирующий раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Так как реакция не завершена, добавляют 0,5 г

40 азида натрия (7,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником еще в течение 16 ч, Реакционный раствор затем охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют эфиром (3х100 мл) . Комбинированный эфирный экстрат промывают 100 мл .воды, осушают MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме до получения 2,2 г маслообразного продукта; выход 62

ИК-спектр (СНС1y): 2105 см ". б) 300 мг литий-алюминий-гидрида (7,9 ммоль) добавляют к раствору 2,2 г

1,2-ди-О- (н-гексадецил)-3-О-(3-азидо- ss

-2-гидроксипропил)-глицерина (3,4 ммоль в 100 мл эфира и результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при комC натной температуре, 5 мл этанола и

200 мл воды добавляют для тушения реакции, и смесь затем экстрагируют эфиром (2x100 мл) . Комбинированный эфирный экстракт осушают MgSO<,фильтруют и упаривают в вакууме. Результирующий продукт очищают хроматогра" фией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом), а затем преобразовывают в гидрохлоридную соль. Получают 800 мг твердого вещества, содержащегося около 2 моль Н20 на 1 моль продукта; выход 343: т,пл. 149-150 С.

ЯПР-спектр (coc13): б" 4,00 — 4,35 (m, 1, -OCHg CHPCHCH@NH g); 3,33-3 73 (m, 11, Слр Н лСН ОСН СН ОСН С ф Н ОСН )

3,03-3,25 (и, 2, -OCH CHOHCHgNHg) и

0,87-1,67 . (m,62, алифатические протоны), Элементный анализ:

Вычислено, 3: С 66,48; H 12,33;

N 2,04.

Найдено, 3: С 66,68; Н 11,85;

N 2,02.

Пример 37. 1,3-Ди-О-(н-гексадецил)-2-0-(3-амино-2-гидроксипропил)-глицерин.

Аналогично методике примера 36 из 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0-(2,3

-эпоксипропил)-глицерина (получено аналогично примеру 31а) получают своо бодное основание; т.пл. 61-63 С.

Элементный анализ:

Вычислено, 1: С,4,3; Н 12,96;

М 2,28.

Найдено, б: С 74,49; H 13,10;

N 2,12.

П р и и е р 38. 1,2-Ди-О-(н-гексадецил) -3- О-(2-аминопропил) -глицери на гидрохлорид. а) 1,2-Ди-О-(н-гексадецил) -3-0-(2-(и-тозилокси) -пропил)-глицерин

Аналогично методике, описанной в примере 12 1,2-ди-0-(н-гексадецил)-3-о-аллил-глицерин вводят в реакцию с БНС и результирующие 2-гидроксипропильное и 3-гидроксипропильное соединения преобразовывают до их соответственных тазилатов. На этой стадии разделения не производят, так как смесь тозилатов непосредственно используют на следующей стадии. б) 1,2-Ди-0-(н-гексадецил) -3-0-(2-азидопропил)-глицерин., 3,0 г результирующей смеси тозилатов (4,0 ммоль) растворяют в 50 мл

N,N-диметилацетамида и обрабатывают раствором 0,326 г азида натрия (5,0 ммоль) в 5 мл воды в течение

89312

35

16 ч при 90 С. Реакционный раствор затем охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют эфиром (2x150 мл).

Комбинированный эфирный экстракт промывают водой, осушают MgSO,фильтруют и упаривают в вакууме до получения 2 г масла (выход 813; ИК-спектр (СНС1 ) 2 100 см ") - смеси 2"азидо-. пропилового и 3-азидопропилового соединений, которые без дальнейшей очи- 1о стки используют на следующей стадии. в) 2 г результирующей смеси азидов (3,2 ммоль) растворяют в 100 мл эфира, обрабатывают 0,4 г литий-алюминий-гидрида (10,5 ммоль) и продолжают t5 перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. Избыток гидрида разлагают осторожным добавлением

10 мл этанола и 150 мл воды. Затем смесь экстрагируют эфиром (2x100 мл).

Комбинированный эфирный экстракт осушают MgS04 фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 1,8 r масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом), а затем преобразуют до гидрохлоридной соли растворением и обработкой газообразным хлористым водородом. Соль перекристаллизовывают из этилацетата и получают 0,21 r зо т вердого веще ст ва, содержащего около

1/2 моль Н О на 1 моль названного продукта; выход 10i; т.пл. 56-58 С.

Элементый анализ:

Вычислено, I: С 71,03; Н 12,70;

14 2,18.

Найдено, <о С 71,11; Н 12,91;

14 2,16.

Пример 39, 1,2-Ди-О- (н-октадецил) -3-0- (2-аминопропил) -глице40 рина гидрохлорид, Аналогично методике, описанной в примере 38 а, 1,2-ди-0-(н-октадецил)-3-О-(2-гидроксипропил)-глице,рин получают из 1,2-ди-О-(н-октадецил)-3-О-аллил-глицерина. Из 1,2"ди45

-0- (н-октадецил) -3-0- (2- гидроксипропил)-глицерина путем, аналогичным описанному в примере 38 получают твердое вещество, содержащее около 1 моль

Н О на 1 моль продукта; т,пл. 65оС

Элементный анализ:

Вычислено, б: С 71,19; Н 12,80;

М 1,98.

Найдено, /: С 71,12; H 12,52;

N 1,93.

Пример 40. 1,2-Ди-0-(н-гексадецил) -3-0- (3-(1-гидрокси-2-трет8 18

-бутиламиноэтил) -бензил1-глицерина гидрохлорид. а) 1,2-Ди-О-(н-гексадецил) -3-0-(3-Формилбензил)"глицерин.

5 г раствора 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-О-(3-дианобензил)-глицерина (7,6 ммоль) и 1,17 г диизобутилалюминийгидрида (8,2 ммоль) в 25 мл бензола перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды.

Реакционную смесь обрабатывают 4,22 мл метанола и 2,5 мл воды и перемешивают при разложении непрореагировавшего гидрида, а затем фильтруют и экстрагируют бензолом (3x25 мл). Комбинированный бензольный экстракт осушают Ма 504, Фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом), 2,0 г; выход 40 масло.

ИК-спектр (СНС1 ) : 1700 см .

ЯМР-спектр (C0C1 ): d" 10,1 (s,1, .

-АгСН 0) . б) 1,2-Ди-Î- (н-гексадецил) -3-0-(3-(1,2-эпоксиэтил)-бензил)-глицерин.

Суспензию 3,23 r гидрида натрия (57 вес.4 дисперсии в минеральном масле, 67 ммоль) в 117 мл диметилсульфоксида нагревают в атмосфере азота при 70-75 С до тех пор, пока не прекращается выделение водорода (45 мин) .

Добавляют 88 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до О-5 С. Затем порциями добавляют 13,67 г триметилсульфонийиодида (67 ммоль) с последующим быстрым добавлением раствора 7,0 r

1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-0-(3-формилбензил)-глицерина (10,6 ммоль) в 58мл тетра гидрофурана. Ре зул ьт ирующую смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, выливают в 200 мл воды и экстрагируют эфиром (3x180 мл) . Комбинированный эфирный экстракт промывают водой (2х100 мл) и 100 мл насыщенного водного раствора . хлорида натрия, осушают MgS04, фильтруют и упариваат в вакууме до получе>ния 7 г масла (выход 9U ) ° которое достаточно чисто для использования на следующей стадии. в) Смесь 30 мл трет-бутиламина и

2 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-0-3-(1,2-эпоксиэтил) -бензил-глицерина (3,0 ммоль) нагревают в течение 9 ч при 1000С в стальной бомбе. Реакцион" ную смесь охлаждают, трет-бутиламин удаляют отгонкой в вакууме, и резуль19

89312

К-О-СН !

R - О - СН г

СН НН

Н С енил

55 тирующее масло ощичают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/эт анолом), а затем растворяют .

Раствор насыщают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 630 мг твердого вещества, содержащего около 1 моль

Н О на 1 моль продукта, выход 27ь; 1о т. пл. 49-51 С.

ЯМР-спектр (CDCIg): d" 1,47 (s,9, -С СН1,) .

Элементный анализ:

Вычислено, Ф: С 71 99; H 11,83;

N 1,75 °

Найдено, б: С 71,86; Н 11,30;

N 1,69 °

Пример .41. 1,3-Ди-О-(н-гексадецил) -2-0- (3- (1- гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)-бензил)-глицерина гидрохлорид.

Аналогично методике, описанной в примере 40, 1,3-ди-О-(н-гексадецил)—

-2-0-(3-цианобензил)-глицерин, полученный аналогично методике примера

14, преобразовывают до 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0-(3-(1,2-эноксиэтил)-бензил1-глицерина. По реакции указанного эпоксидного соединения с трет-бутиламином с использованием методики примера 48в получают твердое вещество, содержащее около 1 моль

Н О на 1 моль продукта; т.пл. 4345 С

Элементный анализ:

Вычислено, 3: С 71,99; Н 11,83;

N 1,75.

Найдено, Ф: С 72,06; Н 11,43; и 1,71.

П р и и е р 42. 1,2-Ди-Î-(н"гексадецил)-3-0- (3-гидрокси- (2-изопропил аминоэтил)-бензил1-глицерина гидрохлорид.

Аналогично методике, описанной в примере 40в, при использовании изопропиламина вместо трет-бутиламина получают твердое вещество, содержащее около 3/4 моль Н00 íà I моль продукта; т.пл. 53-55 С.

Элементный анализ;

Вычи слено,:!: С 72, 17; Н 11, 79;

N 1,79.

Найдено, 3: С 72,11; Н 11,55;

N 1 92 °

8 20 а) 1-(2, 3-Ди- (н-гексадецилокси)--пропил)-4-циано-4-фенилпиперидин, Смесь 6,96 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-0-(и-тозил)-глицерина (10 ; 1.13 r 4- диано-4-фенилпиперидина гидрохлорида (10 ммоль);

2 мл триэтиламина и 40 мл N,N-диметилформамида перемешиваот в течение

16 ч при 95-100 С . Реакционную смесь затем охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x150 мл) . Комбинированный этилацетатный экстракт осушают Ид504 . Фильтруют и упаривают в вакууме до получения 6 г масла, которое очищают хроматографией в колонке (элюирование бензолом/этилацетатом).

ИК-спектр (СНС1 ): 2220 см б) Раствор 2,5 г 1-(2, 3-ди-(н-гексадецилокси)-пропил} -4-циано-4-фенилпиперидина (3,6 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира обрабатывают 0,4 r литий-алюминий-гидрида (10,5 ммоль) и результирующую смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно обрабатывают 100 мл воды и экстрагируют эфиром (3x100 мл). Комбинированный эфирный экстракт осушают HgS04, фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом), а затем растворяют.

Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата и получают 1, 1 г твердого вещества, содержащего около

3/4 моль Н О на 1 моль продукта; выход 404; т.пл. 132-134 С.

Элементный анализ:

Вычислено, Ф: С 70,60; Н 11,53;

3 50 °

Найдено, ь: С 70,74; H 11,35

П р и м е .р ы 44-46. Аналогично методике, описанной в примере 43, исходя из подходящего 1,2-ди-О-(н-алкил или алкенил)-3-0-(и-тозил)-глицерина

П р и м, е р 43. 1- (2,3-Ди(н-гексадецилокси) -пропил)-4-аминометил-4-фенилпиперидина дигидрохлорид. полученного по методике примера 26а, получают соединения, представленные в табл. 5.

35

Противовирусная активность выражается как относительная выживаемость

Sr в экспериментальных группах в сопоставлении с контрольной на десятые сутки после заражения и определяется

50 по формуле

<о

5 + Х

S = " ""«100

100+100 где Sr - коэффициент относительной выживаемости;

8931

Соединения, полученные предлагае-: мым способом, проявляют противовирусную активность по отношению к широкому диапазону разновидностей вирусов

1п vivo в организме млекопитающих и

in v1tro для культур тканей млекопитающих. По меньшей мере в значительной части эта активность связана со способностью указанных соединений индуцировать выработку интерферона щ в клетках, т.е. эндогенного интерферона.

Il р и м е р 47. Активность in vivo

1,3-ди-0-(н-гексадецил)-2-0-(3-аминопропил)-глицерина гидрохлорида в отношении ЭИК-вируса.

Препарат в виде эмульсии получают путем сплавления и смешивания равных частей названного соединения, поли" сорбата-80 и глицерина с последующим диспергированием смеси в горячей воде при интенсивном перемешивании.

Препарат затем доводят до окончательных концентраций добавлением 0,1 И хлорида натрия и 0,01 И фосфата натрия, рН 7. Дальнейшее разбавление производят буферным раствором рН 7, смесью О, 14 И хлористого натрия и

0,01 И фосфата натрия.

Трем группам по десять самок белых мышей (вес тела 20-25 r) внутрибрюшин« но делают инъекции 0,5 мп препарата, содержащего дозировки 1 5; $ и 15 мг названного соединения на 1 кг веса тела, соответственно. Четвертой, контрольной, группе мышей инъекций не делают. Спустя 18-24 ч, всем четырем группам делают подкожно инъекции 0,2 мл препарата, содержащего

20- кратную дозу L Р кп вируса энцифаломиокардита (ЭИК) . На протяжении

10 сут. регистрируют данные на выживаемости и рассчитывают коэффициент относительной выживаемости Sr, приведенный в табл. 6.

28

s - процент вйживания спустя десять суток в экспериментальной группе;

x; - число выживших особей на !

-e.сутки в экспериментальной группе;

Ы - число выживших особей на

i å сутки в контрольной группе.

Примеры 48-70.

8 соответствии с методикой примера 47 проводят определение активности in vivo в отношении 3МК-вируса для соединений, приведенных в табл.7.

Пример 71. Снижение выхода вируса нв человеческих полипозных клетках 1п ч 1 го под действием 1,3-ди-0"(н-гексадецил}-2-0-(3-аминопропил)-глицерина гидрохлорида.

Среда для выращивания получена дополнением 100 мл минимальной питательной среды Игла, 2 мп концентрированного 100х раствора ант