Способ получения 2-оксопирролидин-n-алкиламидов

Способ получения 2-оксопирролидин-n-алкиламидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и 893131 (61)Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1201.77 (21) 2439826/23-04 (23) Приоритет — (32) 14.01. 76 (3l) Р 78/76 (33) СФРЮ (51) М. Кл.

С 07 О 207/26

1оеударстееиый кеиитет

СССР ао делам изебретеииЯ и еткрмтий

Опубликовано 23.1 281. Бюллетень № 47

Дата опубликования описания 2З.1 81

{53) УДК 547.743.

° I.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Здравко Цонич, Слабодан Дйокич, Брани

Златко Вайтнер (СФР1П) и Альфред Иаасб

Иностранные фирмы

"Плива, Фармацойтише унд Хемише Ф

° g ""Карл О.Хельм" (ФРГ) (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСОПИРРОЛИДИН-й—

-АЛКИЛАИИДОВ формулы

1 (сн,)„со

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-оксопирролидин-N-алкиламидов, которые находят применение в медицине.

Известен способ получения 2-оксопирролидин-N-алкиламидов общей где n = 0,1,2, взаимодействием 2-оксопирролидин-натрия с и -галоидзамещенными алкиламидами 1).

Известен также способ получения

2-оксопирролидин-N-бутирамида .".,ействием жидкого аммиака на -бутиролактон при высоких температурах и давлении Г2 1.

Недостатком способов является в первом случае сложность получения одного из исходных веществ, а именно оксопроизводного пирролидин-натрия, кроме того, последний в процессе обработки самопроизвольно полимеризуется, а во втором — проведение процесса при высоких температуре и давлении и образование указанного соединения как побочного продукта.

Цель изобретения — упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

10 Указанная цель достигается тем > что согласно способу получения 2-оксо-пирролидин-Й-алкиламидов общей формулы

IS О ! фн,) сон где n — целое число 1-4, в качестве пирролидин-натрия используют сукцинимид общей формулы

893 31! (ю,) с ОВНА

55 и продукт его конденсации с о -галогеналкиламидом общей формулы

На 1 (Сй ), CO NHy

t где Hal — хлор или бром, n — целое число 1-4, представляющий собой 2,5-диоксопирролидин-Й-алкиламид общей формулы где и имеет указанное значение, электролитически восстанавливают в кислой среде.

Сукцинимид натрия подвергают взаимодействию с u) -галоидэамещенными алкиламидами в этаноле, диметилформамиде, толуоле или другом подходящем растворителе при 80-150OÑ, превращают в М-алкиламиды 2,5-оксопирролидина. Эти соединения в дальнейшем подвергают электролитическому восстановлению предпочтительно при 0-30 С в ячейке для электролиза с металлическим катодом (например свинцовым) с применением диафрагмы в кислой среде при постоянной плотности тока предпочтительно от 5 до

8 А. В качестве анода могут служить такие металлы, как платина или свинец. За течением реакции можно проследить методом тонкослойной хроматографии. Обработка электролита после проведенной реакции путем, нейтрализации щелочью при 0-5 С, фильтрации и выпаривания фильтрата досуха в вакууме дает кристаллический сырой продукт, из которого с помощью подходящего растворителя, например этанола, можно экстрагировать желаемый продукт. Из полученного раствора после выпаривания можно получить чистый продукт кристаллизацией известными методами.

Преимущества предлагаемого способа в сравнении с известными, которые основаны на применении в качестве исходного продукта натриевой соли пирролидона, состоят в том, что для получения сукцинимида натрия можно отказаться от использования металлического натрия или гидрида натрия, так что получают промежуточный для электролиза продукт очень простым способом с хорошим выходом и достаточной чистотой, и что применение электролитического

45 восстановления для получения соединений приводит к очень хорошим количественным и качественным результатам. Весь способ в целом характеризуется простотой осуществления, незначительным загрязнением окружающей среды, а также низкой стоимостью исходного сырья.

Кроме того, создан единый способ получения известных соединений, получаемых различными способами.

Получение 2,5-диоксопирролидин-N-алкиламидов, Пример 1. 2,5-Диоксопирролидий-11-ацетамид.

l8,78 г (0,155 моль) сукцинимида натрия и 14,50 r (0,155 моль) хлорацетамида в 500 мл этанола нагревают до кипения в течение 5 ч при охлаждении обратным холодильником.

Выделившиеся кристаллы хлористого натрия отфильтровывают. Из раствора в течение 48 ч выделяют 9,4 г продукта. Точка плавления 140-143 С.

После фильтрации продукта выпаривания этанола в вакууме досуха и кристаллизации из этанола получают еще 10,4 r продукта, точка плавления 140-143 С. Общий выход 19 8 г (81,8А).

Вычислено,7.: С 46,15, Н 5,16, И 17,94.

С1,Н В11 0 У (156, 14) .

Найдено,X: С 46,30, Н 5,02, и 17,77.

ИК-спектр (KBr) -СО-й-СО 1780 (Sh), ) 710 (с), — СОЙН g 1630-1690 (VS)

-NH1 3455 (с), 3410 (м), 3310 (с), 3170 (с).

ЯМР-спектр (ДИЛО-д <) -СО-СН СН -СО+ сдвиг 2,63, мультиплетность — синглет, интегр. 4, С-NCHg-: сдвиг 3,90, мультиплетность — синглет, интегр, 2, С-CONH . сдвиг 7,27, мультиплетность — дуплет, интегр. 2.

Пример 2. 2,5-Диоксопирролидин-й-1 пропионамид.

Аналогично примеру 1 из 4,84 г (0,04 моль) сукцинимида натрия и

6,07 г (0,04 моль) Р -бромпропионамида в 120 мл диметилформамида при

118-120 С получают наряду с 1,14 г непрореагировавшего сухцинимида натрия, 2,96 г (61,3X) желаемого продукта. Точка плавления 110-111 С.

Чистый для анализа продукт с точкой плавления 112-113 С получают кристаллизацией из смеси бензола и этанола.

893131

Вычислено, : С 49,40, Н 5,92, Й 16,46.

С Н„ой О (170, 17) .

Найдено,X: С 49,67, Н 5,64, N 16,19.

ИК-спектр (KBr ): -СО-N-CO1770 (S), 1685 (VS), -CONHg- 1660 (VS), 1630 (Sh), -NH 3395 (S), 3320 (Sh), 3260 (Sh), 3210 (S).

SIMP-спектр (DMSO-dg) -СН СО-: сдвиг 2, 28, мультиплектность — три- плет, интегр. 2, -СО-СН СН -СН-: сдвиг 2,26, мультиплетность — синглет, интегр. 4, -NCHg- сдвиг 3,56, мультиплетность — триплет, интегр. 2, -CONH : сдвиг 7,01, мультиплетность — дублет, интегр. 2.

Пример 3. 2,5-Диоксопирролидин-Й- Q -пропионамид.

Аналогично. примеру 2, но при

150 С и времени реакции 3 ч получают 1,18 г непрореагировавшего сукцинимида и 2,6 r (54,5 ) желаемого продукта с температурой плавления

109-111 С.

Пример 4. 2,5-Диоксопирролидин-Й-т -бутирамид.

Аналогично примеру 1 получают из 2,42 г (0,02 моль) сукцинимида натрия и 2,43 r (0,02 моль) 1"-хлорбутирамида в 30 мл диметилформамида, в который добавлено 0,2 г иодистого натрия, при температуре реакции

118-120 С через 5 ч 0,6 r непрореагировавшего сукцинимида и 0,92 г

<35,8 ) желаемого продукта. Точка плавления 79-81 С. Чистый для анализа продукт получают кристаллизацией из смеси бензола, этанола и простого эфира. Температура плавления

82 84оС.

Вычислено,X: С 52,16, Н 6,57, Й 15,21.

CIIHI@N 0> (184,19)

Найдено,X: С 52,30, Н 6,51, N 15,30, ИК-спектр (KBr): -СО-Й-СО1770 (Sh), 1680 (VS), -CONHy

1660 (Sh), 1630 (VS), -NHg 3415 (Sh), 3350 (VS), 3290 (m), 3170 (VS).

ЯИР-спектР (PNSO-dg) -СН СН СН -з сдвиг 1,5-2,2, мультиплетность — M, интегр. 4, -СО-СН СН 1-COP: сдвиг

2,60, мультиплетность — синглет, интегр. 4; -ЯСНА-. сдвиг 3,36, мультиплетность — триплет, интегр 2, -CONH@ .сдвиг 6,88, мультиплет— ность — дуплет, интегр. 2.

Ю

Пример .5. 2,6-Диоксопирро лидин- N- 7 -бутир амид.

Аналогично примеру 4 проводят реакцию в 100 мл абсолютного толуола. Получают 0,8 r непрореагировавшего сукцинимида и 0,667 r (32,6X) желаемого продукта. Температура плавления 80-82 С.

Получение 2-оксодиролидин-Й-ал1О киламидов злектролитическим восстановлением соответствующих 2,5-диоксопирролидин-N-алкиламидов.

Пример 6. 2-Оксо-пирролидин-N-ацетамид.

1S 1 г (0,0064 моль) 2,5-диоксопирролидин-Й-ацетамида растворяют в

80 мл 50 -ной серной кислоты при

0-5 С и электрически восстанавлио вали в ячейке для электролиза объ26 емом около )00 мл при постоянном токе 8 А с применением свинцового катода с поверхностью 50 см и свинцового анода при 0-5 С. Анодное и .". о катодное пространство разделяют

И друг -от друга синтетической дифрагмой. Перемешивание электролита катодного пространства достигают с помощью магнитной мешалки. Протекание реакции контролируют методом

30 тонкослойной хроматографии (отношение хлороформа к метанолу составляет 9:1). Продукт выделяют нейтрализацией раствором едкого натра при

О-5 С до значения РН 7 и последующей фильтрацией образовавшегося сульфата натрия из реакционного раствора. Выпариванием фильтрата в вакууме досуха получают продукт, который очищают экстракцией и крис4 таллизацией. Получают 0,66 г (72,6X) желаемого продукта с температурой плавления 149-151 С.

Пример 7. 2-Оксопирролидин-Й-ацетамид.

Аналогично примеру 6 при проведении реакции при постоянном токе в

5 A и температуре реакции 30 С получают 0,44 г (48,4 ) желаемого продукта с точкой плавления 148 †1 С.

М

Пример 8. 2-Оксопирролидин-N- p -пропионамид.

Аналогично примеру 6 из 0,5 r (0,00294 моль) 2,5-диоксопирролидинSS

-Й- Ъ-пропионамида при 0 — 5 C получают 0,31 r (67,5 ) желаемого продукта с точкой плавления 135-.1370С.

Пример 9. 2 — Оксопирролидин-.

-Й- "-бутирамид.

893131

На 1 (91 )п ОМН

Формула изобретения,С

1 (Ж)„NNN, I4a

Составитель И. Бочарова

Техред А, Савка КорректоР С,Щомак

Редактор В.Иванова

Заказ 11292/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИЛИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул, Проектная, 4

Аналогично примеру 6 из 0,5 г (0,00272 моль) 2,5-диоксопирролидин-М-g -бутирамида получают 0,29 r (62,87.) желаемого продукта с температурой плавления 95-97 С.

Способ получения 2-оксопирролидин-М-алкиламидов общей формулы СР,)„COW, где n — целое число 1-4 конденсацией оксопроизводного пирролидин-натрия с W -галогеналкилами.дом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в. качестве оксопроизводного пирролидин-натрия используют сукцинимид общей формулы и продукт его конденсации с о -галогеналкиламидом общей формулы где На 1 — хлор или бром, n — имеет вышеуказанные значения представляющий собой 2,5-диоксопир10 ролидин-Я-алкиламид общей формулы где и — имеет указанные значения, электролитически восстанавливают в кислой среде. с

Источники информации, .принятые во внимание при экспертизе

25 1. Патент Великобритании Р1039113, кл. С 2 С, 1966 (прототип) .

2. Патент США Ф 3250784, кл. 260-326.3, 1966.