Способ получения производных индана
Иллюстрации
Реферат
Союз Соеетсккк
Соцкалкстическкз
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (1 1) 895280 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04. О1. 76 (21) 2108439/
/2303159/23-04 (23) Приоритет 060275 (32) 07 02 74 (51) М. Кл.
С 07 C 31/137
С 07 С 29/00
ГбсуларствеицЯ кеннтвт
СССР ао аелак изебретеияЯ н открытяЯ (31) 5726 (331 Великобритания
Опубликовано 30.12.81,Бюллетень № 48 (53) УДК 547..593-2.07 (088.8) Дата опубликования описания 30.12.81 (72) Автор изобретения
Иностранец
Иан-Мари Телом (Франция) 1
Иностранная фирма 3KCBUIHNH (Франция) (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ!Х ИНДАНА
Способ получения соединений формулы I основан на известных реакциях, например щелочного гидролиза, реакции
Гриньяра, гидрирования, восстановле6
Цель изобретения — способ получения новых соединений, которые по сравнению с известным индометацином обладают улучшенными свойствами.
Поставленная цель достигается тем, что в способе получения соединений формулы 1 индан формулы
1 3
Ж- где Х вЂ” атом водорода или галогена;
y — СН ОН;
R u R 2 — одинаковые или разные и означают атом водоро- l6 да, алкильную группу
С, -C>, циклоалкильную группу С, причем R или R2 каждый может означать атом водорода;
R — атом водорода или низыая
3 алкильная группа С -С
2 которые могут найти применение в качестве физиологически активных соединений, 26
tl
Изобретение относится к способу
1получения новых производных индана общей формулы где R, R2, Х имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с этилоксалилгалогенидом формулы
ZCOCOOC H где Z — атом галогена, в среде хлористого этилена в присутствии хлористого алюминия, получен3 89528 ный кетоэфир путем щелочного гидролиза переводят в ке-.окислоту формулы
СΠ— СООЯ
И где й„, к Х имеют вышеуказанные значейия, которую затем подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением формулы
QМц2, где R,,Z имеют вышеуказанные значения, 15 в эфирном растворе с последующей дегидратацией сильной кислотой и гидрированием в присутствии катализатора о гидрирования при 20-80 С и давлении
40-50 атм,полученную при этом кислоту восстанавливают литийалюминийгидридом в среде диэтилового эфира.
Пример l. Этил-1(1,3 диметил-5)инданил)-глиоксилат.
Раствор 78 r 1,3-диметилиндана и 83,5 r этилоксалилхлорида в 300 мл хлористого метилена в течение 1 ч добавляют к перемешиваемой суспензии
125 г хлористого алюминия в 300 мл хлористого метилена при охлаждении, !
М поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5ОС. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, выливают на 2 кг льда и подкисляют до рН 3 с помощью соляной кислоты. Метиленхлоридную фазу от55 деляют и маточные воды экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридные фазы объединяют, промывают водой, насыщенной хлористым натрием, и вы40 сушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают
119 г этил-((1,3-диметил-5)-инданил)глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным для продолже45 ния операции.
Пример 2. ((1,3-Диметил)-5-инданил)-глиоксиловая кислота.
Раствор 119 г этил- ((1,3-диметил)-5-инданил)-глиоксилата в 600 мл этанола обрабатывают раствором 20,5 r едкого натра в 600 мл воды и кипятят с обратным холодильником (при наличии флегмы) в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, разбавляют 300 мл воды и подкисляют при 0 С 103-ной соляной кислотой. Смесь экстрагируют хлороформом, который затем промывают водой, насыщенной хлористым натрием, высу0 4 шивают над сульфатом натрия и выпаривают. После перегонки под вакуумом полученного остатка выделяют 77 г ((1,3-диметил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоты. Т. кип. при 1,5 мм
Н 170 С.
Пример 3. Этил- ((6-хлор-1,3-диметил)-5-инданил)-глиоксилат.
Аналогично примеру 1, но используя 50 г 1,3-диметил-6-хлор-индана и 43 г этилоксалилхлорида, получают
80 г этил- ((б-хлор-1,3-диметил)-5-инданил)-глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным для продолжения последующих операций.
fl р и м е р 4. ((6-Хлор-1,3-диметил)-5-инданил)-глиоксиловая кислота.
Аналогично примеру 2, но из 80 г этил- 1(б-хлор-1,3-диметил)-5-инданил)-глиоксилата, получают 61 г ((б-хлор-1,3-диметил)-5-инданил )-глиоксиловой кислоты в форме кристаллов палево-желтого цвета. Т. пл, 170-173 С. о
Пример 5. Этил- ((2-изопропил)-5-инданил)-глиоксилат.
Аналогично примеру 1, но используя 43 г 2-изопропилиндана и 42,2 r этилоксалилхлорида. получают 69 г этил-1(2-изопропил)-5-инданил )-глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным для следующих операций.
Пример 6. 2-((2-Изопропил)-5-инданил )-глиоксиловая кислота.
Согласно примеру 2, но исходя из
69 г этил-((2-изопропил)-5-инданил)-глиоксилата, получают 58 г 2-((2-изопропил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоты в форме кристаллов желтопалевого цвета, перекристаллизованных из смеси гексан-циклогексан
50/50. Т. пл. 55-60 С.
Пример 7. Этил-((1-циклогексил)-5-инданил)-глиоксилат.
По способу, описанному в примере 1, но используя 70 г 1-циклогексил-индана и 54,6 г этилоксалилхлорида, получают 110 г этил-((1-циклогексил)"5-инданил)-глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным для следующих операций.
Пример 8. ((1-Циклогексил)-5-инданил)-глиоксиловая кислота.
Согласно примеру 2, но из 110 г этил-((1-циклогексил)-5-инданил)-глиоксилата, получают 90 г ((1-цик логексил)-5-инданил)-глиоксиловой
895280 кислоты в форме масла, которое используют неочищенным для продолжения операций.
Пример 9. 2-Окси-2-метип- ((1,3-диметил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Реактив Гриньяра, полученный из
34,2 г магния в 75 мл диэтилового эфира и 105 мл иодистого метила в
200 мл даэтилового эфира, по каплям добавляют в охлажденный льдом раствор
65,5 r ((1,3-диметил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоты в 900 мл диэтилового эфира в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают на 2 кг льда и подкисляют
103-ной соляной кислотой, Экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и высушивают. После выпарива" ния растворителя получают 53 r 2-окси-2-метил- ((1,3-диметил)-5-инданил1-уксусной кислоты, которую используют неочищенной для продолжения операций.
Пример 10. 2-Метилен-((1,3-диметил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Раствор 48 г 2-окси-2-метил-((1,3-диметил) -g-инданил)-уксусной кисло- 3© ты в 2,1 л диоксана и 105 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают на 2 кг льда и экстрагируют хлорофор- 55 мом. Экстракты промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания р створителя получают
42 г 2"метилен-Р (1,3-диметил)-5-инданил1-уксусной кислоты в форме кристал-Iy лоов светло-бежевого цвета. T. пл. 6669 С после перекристаллизации из пентана.
"Пример 11. 2-Нетил-1(1,3-диметил)-r5-инданил)-ацетат натрия.
35,5 г 2-метилен- ((1,3-диметил)-5-инданил1-уксусной кислоты, растворенные в 350 мл метанола, подвергают гидрированию в присутствии 10 r
О
Ю никеля Ренея при 80 С в течение 7 ч под давлением 40 кг. После охлажде" ния, фильтрования и выпаривания Фильтрата получают густое масло белого цвета кОторое не кристаллизуется.
У
S5
Затем 21,4 r этого масла обрабатывают раствором 20 мл этилата натрия, полученного из 2 г натрия, растворенного в 20 мл этанола. После выпаривания растворителя остаток извлекают эфиром и получают 16 r 2-метил-((1,3-диметил)-5-инданил)-ацетата натрия в виде порошка белого цвета, растворимого в воде.
Анализ: потенциометрическое титрование (хлорная кислота).
Найдено, м.в.: 239,6
Рассчитано, м.в.: 240
Пример 12. 2-Окси-2-метил- ((2-изопропил)-5-инданил)-уксусная кислота °
Аналогично примеру 9, но из 44 г ( (2-изопропил) -5-инданил)-глиоксиловой кислоты, получают после перекристаллизации из изопропанола 39 г
2-окси-2-метил- 1(?-изопропил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета.Т..пл.140-143 С.
Пример 13. 2-Метилен-1(2-изопропил)-5-инданил)-уксусная кисло та.
Согласно примеру 10, но используя
21,8 г 2-окси-2-метил- ((2-изопропил)-5-инданил)-уксусной кислоты, получают 19 r 2-метилен ((2-изопропил)-5-инданил1-уксусной кислоты в Форме кристаллов светло-бежевого цвета.
Т.пл. 145-148 С.
Пример 14. 2-Метил-((2-изопропал)-5-инданил)-уксусная кислота.
Раствор 19 г 2-метилен-((2-изопропил)-5-инданил )-уксусной кислоты в 250 мл диоксана, содержащий 1,5 г
Pd/С, 53, подвергают гидрированию под давлением 50 кг в течение 4 ч. Катализатор удаляют Фильтрованием и фильтр рат концентрируют под вакуумом. После перекристаллизации из пентана получают 15 г 2-метил-((2-изопропил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т. пл. 8183ОС.
Найдено, м.в.: С 77,51, Н 8,75
С Насйх 232 32
Рассчитано, м.в. С 77,551 ;Н 8,68
Пример 15. Этил- (2-циклогексил)-5-инданил)-глиоксилат.
Раствор 110,3 г 2-циклогексилиндана и 86 г этилоксалилхлорида в
400 мл хлористого метилена в течение
1 ч добавляют к перемешиваемой суспензии 123 г хлористого алюминия в 400 мл хлористого метилена при охлаждении, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5ОC. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, выливают на
Пример 19, Этил-1(2,2-диметил) -5-инданил)- глиоксилат.
Согласно примеру 17, но используя 60 r 2,2-диметилиндана и 73,5 г этилоксалилхлорида, получают 110 г этил- ((2,2-диметил)-5-инданил)-глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным для дальнейших операций.
Пример 20. ((2,2-Диметил)-5-инданил)-глиоксиловая кислота.
55
7 8952"
2 кг льда и подкисляют до рН 3 с помощью соляной киспоты. Метиленхлоридную фазу отделяют и маточные воды экстрагируют хлористым метиленом.
Метиленхлоридные фазы объединяют, 5 промывают водой, насыщенной хлористым натрием, и сушат над сульфатом натрия.
После выпаривания растворителя получают !56,3 г этил- ((2-циклогексил)-5-инданил)-глиоксилата, который ис- 10 пользуют неочищенным для продолжения операций.
Пример 16. ((2-Циклогексил)-5-инданил )- глиоксиловая кислота, Раствор 156,3 r этил- ((2" цикло- 15 гексил) -5-инданил)-глиоксилата в
700 мл этанола, обработанный раствором 30 г едкого натра в 700 мл воды, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После этого смесь охлаж- р0 дают, разбавляют 350 мл воды и подкисляют при 0 С 103-ной соляной кислотой. Смесь экстрагируют эфиром, который затем промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После 25 промывания смесью пентан-петролейный эфир получают 136 r 1(2"циклогексил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоты s форме кристаллов желто-палевого цвета, Т. пл. 117-121 С. 30
П р и и е р 17. Этил- ((2-метил)-5-и нданил )- глиоксилат.
Аналогично примеру 15, но используя 66 г 2-метилиндана и 78,5 r этилоксалилхлорида, получают 110 г этил- 35 — ((2-метил)-5-инданил|-глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным для продолжения операций.
Пример 18. 1(2-Метил)"5-инданил)-глиоксиловая кислота.
Аналогично примеру 16, но из 1lO г э тил-i((2- метил) -5- и нда нил)- глиоксилата, получают 98 г ((2-метил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоть1, которую используют неочищеннои для продолжеф5 ния операций.
О. 8
Согласно примеру 18, но из 110 г этил- ((2,2-диметил)-5-инданил)-глиоксилата, получают 92 г 1 (2,2-диметил) -5-инданил)-глиоксиловой кислоты, которую используют неочищенной для последующих операций.
Пример 21. 2-Окси-2-метил—
-((2-циклогексил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Реактив Гриньяра, полученный из
42,3 г магния и 135 мл иодистого метила в 850 мл безводного (абсолютного)эфира, по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору 100 r ((2-циклогексил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоты в 850 мл безводного эфира в течение 1 ч. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают на
1 кг льда и подкисляют 10 -ной соляной кислотой. Экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и высушивают. После выпаривания растворителя и промывки полученных кристаллов петролейным эфиром получают
80,2 r 2-окси-2-метил- 1(2-циклогексил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета.
Т. пл. 142-144 С.
Пример 22. 2-Метилен- f(2-циклогексил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Раствор 80,2 г 2-окси-2-метил- ь(2-циклогексил)-5-инданил)-уксусной кислоты в 1,950 г диоксана и
l06 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают на 2 кг льда. Полученный осадок промывают водой и сушат. По" лучают 72 г 2-метилен- j(2-циклогексил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета. Т.пл. 179- 182 Г.
Пример 23. 2-Метил-((2-циклогексил) -5-инданил)-уксусная кислота.
72 r 2-метилен- ((2-циклогексил)-5-инданил)-уксусной кислоты, растворенной в 600 мл диоксана, подвергают гидрированию в присутствии 10 г никео ля Ренея при 80 С в течение 7 ч под давлением 50 кг. После охлаждения, фильтрования и выпаривания фильтрата полученные кристаллы перекристаллизуют из смеси толуол-петролейный эфир при соотношении 10:90. Получают 48 г
2-метил-((2-циклогексил)-5-инданил)5280
9 89
-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. T. пл. 119-121 С.
Пример 24, 2-Окси-2-метил- (2-метил -5-инданил)-уксусная кислота.
Аналот.ично примеру 21, но из 63 г ((2-метил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоты, получают 48 г 2"окси-метил- ((2-метил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. T. пл. 97-100 С.
Пример 25. 2-Метилен- 1(2"
-метил)"5-инданил )-уксусная кислота.
Согласно примеру 22, но из 33 г
2-окси-2-метил- ((2-метил)-5-инданил)-уксусной кислоты, получают 29 г
2-метилен-((2-метил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов о светло-бежевого цвета. Т. пл. 119 С.
П р и и е р 26. 2-Метил- ((2-ме" тил)-5-инданил)-ацетат натрия.
29 r 2-метилен- ((2-метил)-5-инданил)-уксусной кислоты, растворенные в 200 мл метанола, подвергают гидрированию в присутствии 10 r никеля
Ренея при 80 С в течение 7 ч под давлением 50 кг. После охлаждения, фильтрования и выпаривания фильтрата получают масло, которое не кристаллизуется, 14,6 г этого масла обрабатывают раствором 20 мл этилата натрия, полученного из 1,65 г натрия, растворенного в 20 мл этанола, После выпаривания растворителя остаток извлекают эфиром и получают 13 г 2-метил-((2-метил)-5-инданил|-ацетата натрия в форме порошка белого цвета, растворимого в воде. T. пл. 127130 С.
Пример 27. 2-Окси-2-метил- 1(2,2-диметил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Аналогично примеру 24, но из 62 г ((2,2-диметил)-5-инданил )-глиоксиловой кислоты, получают 37,3 r 2-окси-2-метил- 1(2,2-диметил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. T.në. 99- 103 С.
Пример 20. 2-Метилен- ((2,2-диметил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Аналогично примеру 25, но из
37,3 г 2-окси-2-метил- ((2,2-диметил)-5-инданил)-уксусной кислоты, получают 30,7 г 2-метилен- ((2,2-диметил)-5-инданил)-уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета. T. пл. 115 С.
Пример 29. 2-Метил- ((2,2-диметил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Аналогично примеру 26, но из
% 30,7 r 2-метилен- ((2,2-диметил)-5"инданил)-уксусной кислоты, после перекристаллизации из пентана получают 22,5 г 2-метил-((2,2-диметил)-5-инданил )-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета, T.пл. 6465 С.
Пример 30. 2-Окси-2-этил" (2-изопропил)-5-инданил)-уксусная кислота.
1З Аналогично примеру 24, но из
64,5 г ((2-изопропил)-5-инданил)-глиоксиловой кислоты и 207 г бро" мистого этила получают 70,9 г 2-окси-2-этил- ((2-изопропил)-5-инданил)30 -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. T.пл. 1l3-116 С.
Пример 31. 2-Этилен-((2-изопропил)-5-инданилj-уксусная кислота.
Аналогично примеру 25, но из
И 70,9 г 2-окси-этил-((2-изопропил) 5
-инданил )-уксусной кислоты, получают
60,7 г 2-этилен- 1(2-изопропил)-5-инданил1-уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета.
36 Т.пл. 118-123 С.
Пример 32. 2-Этил- ((2"изопропил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Аналогично примеру 26, но из
60,7 r 2-этилен- ((2-изопропил)-535
-инданил)-уксусной кислоты, после перекристаллиззции из пентана получают
40 г 2-этил- ((2-изопропил)-5-инда" нил)-уксусной кислоты в форме кристал" лов белого цвета. T,ïë. 78-80 С. фв Пример 33. Этил-((2-этил)"
-5-инданил)-глиоксилат.
Аналогично примеру 17, но используя 77 r 2-этил-индана и 83 г этилоксалилхлорида, получают 116,3 г этил- ((2-этил)-5-инданил)-глиоксилата в виде масла, которое использует" ся неочищенным для последующих опе- раций.
Пример 34. ((2-Этил)-5-инsO данил)-глиоксиловая кислота.
Аналогично примеру 18, но исполь-. зуя 116,3 г этил- ((2-этил)-5-инда-. нил)-глиоксилата, получают 93,6 г ((2-этил)-5-инданил)-глиоксиловой
Бй кислоты, которую используют неочищенной для последующих операций.
Пример 35, 2-Окси-2-метил((2-этил)-5-инданил)-уксусная кислота.
895280
Аналогично примеру 24, но из
93,6 г ((2-этил) -5-инданил)- глиоксиловой кислоты, получают 100 r 2-окси-2-метил- ((2-этил)-5-инданил)-уксусной кислоты, которую используют не- S очищенной для последующих операций.
Пример 36. 2-Метилен" ((2-этил) "5-инданил1-уксусная кислота.
Аналогично примеру 25, но из
100 г 2-окси-2-метил- 1(2-этил)-5"инданил)-уксусной кислоты, получают
77,5 r 2-метилен-((2-этил)-5-инданил)-уксусной кислоты в кристаллической форме. Т, пл. 88-91 С.
Пример 37. 2-Метил- ((2- 13
-этил)-5-инданил)-уксусная кислота.
Аналогично примеру 26, но из
77,5 г 2-метилен- ((2-этил)-5-инданил)-уксусной кислоты, получают остаток 79 г, который подвергают пере- ю гонке под вакуумом. Выделяют 53,6 r
2-метил- ((2-этил)-5-инданил )-уксусной кислоты, которая кристаллизуется в пентане в форме кристаллов белого цвета. Т. пл. 44-66 С. И
П р и м в р 38. 2-Метил- ((2-изопропил) -5-инданил)-этанол.
Раствор 10 г 2-метил- ((2-изопропил)-5-инданил)-уксусной кислоты в
50 мл безводного эфира по каплям добавляют к суспензии 3,3 r литийалюминийгидрида в 50 мл безводного эфира. По окончании прибавления реакционную смесь кипятят с обратным холо33 дильником в течение 3 ч. После охлаждения при 0 С прикапывают водный насыщенный раствор сульфата натрия для разложения избытка гидрида. После того, как гидрид больше не реагирует, 40 в реакционную смесь добавляет сульфат натрия и отсасывают. Осадок тщательно про:ывают эфиром, фильтраты объединяют и эфир выпаривают. Получают 9,5 г 2-метил-P((2"изопропил),"5"инданил)-этанола в форме кристал43 о лов белого цвета. T. пл. 45 С.
Пример 39. 2-Метил-Pi((2"этил)-5-инданил)-этанол.
Согласно примеру 38, но используя 12,8 г 2-метил-((2-этил)-5-инданил)-уксусной кислоты, после перегонки полученного остатка под вакуумом выделяют 10 г 2-метил- (2-этил)-5-инданил)-этанола в форме бесцветного масла. Т. кип. при давлении о
1 мм рт.ст. составляет 130-!32 С.
Пример 40. P ((? -метил)-5"инданил )-эт анол.
12
Согласно примеру 33, но используя
3,5 г ((2-метил)-5-инданил }-уксусной кислоты, выделяют после перегонки под вакуумом полученного остатка
2,6 г Р ((2-метил)-5-инданил )-этанола в форме бесцветного масла. Т. кип. при давлении 0,5 мм рт. ст. составляет 115 С.
Ь
Пример 41. Р-((2-изопропил)-5-инданил)-этанол.
Согласно примеру 38, но используя
25 г ((2-изопропил)-5-инданил 1-уксусной кислоты, получают после перекристаллизации из пентана 20,5 г Р-1(2-изопропил)-5-инданил)-этанола в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 4142 С.
Исследование соотношения активность/токсичность 2-метил ((2-изопропил)-5-инданил)-уксусной кислоты (517-03) по сравнению с индометацином.
Отек под действием каррагенина.
Крысы-самцы породы CD (Парль Ривер), весом от 140 до 160 г, получают в качестве пищи и питья водный раствор 9 промилле хлористого натрия и 200 промилле глюкозы за 18 ч до эксперимента. Продукт вводится орально в два приема и в объеме 5 мл/100 r: одна полудоза за 2 ч и одна полудоза за 30 мин до подкожной инъекции в подошвенную подушку задней лапы
0,05 мл li-ного водного раствора каррагенина. Объем лапы измеряется методом плетизмографии (плетизмографом
Уго Базиля) через равные промежутки времени.
11. .Язвообразующее действие.
Крысы-самцы штамма OFA (Иффа Кредо), весом от 160 до 180 г, посажены на водную диету за 24 ч до орального введения продукта в виде гуммозной суспензии в объеме 2 мл/100 г. <елудки изымаются через 6 ч после введения продукта и каждый из них классифицируется по следующей сетке: 0 (отсутствие язв); 1 (1-2 язвы); 2 (3-4 язвы); 3 (более 4-х язв).
Средний результат. по группе, умноженный на процент крыс с язвами в этой группе, дает показатель язвообразования, максимальная величина которого равна 300.
В табл. 1 приводятся показатели язвообразования, а также средний объем желудочного сока крыс при использовании предлагаемого препарата
Т а б л и ц а 1
Т
ПокаОбъем
Процент желудков с
Средняя классификация
Количество крыс с язвами
Классификация
Препарат
517-03 мг/кг
КоОпыт желудочного эатель язвообличестраэования сока, мл язвами во
Ч И крыс
0 0
О,1 1
9 1
5 5
3 8 1 18
1 10 0
2 10 16
189
243
0,5 50
2, 1 90
2,7 90
3 100
3 10 32
4 30 64
5 30 128
6 10 256
3 1 25
0 " - 10
300
П р и м е ч а н и е. DV = 62 мг/кг
Таблица 2
Объем желудочного сока, мл
ПоказаПроцент желудков с
ИндометаСредняя классификация
Количество крыс с язвами
Классификация
Котель яэвооблиОпыт честцин, мгlкг раэования язвами во ()) 0 1 2 3 крыс
10 1
110191--01
2 10 2 7 2 - 1 05
3 20 4 5 7 2 6 1,45
30 15
75 109
100 290
2,9
5 20 16 — - - 20 3,0
100 300
f1 р и м е ч а н и е. DV = 4,4 мг/кг
5 о
13 895280
517-03, а в табл. 2 — гри использовании известного препарата индометацина.
При определении соотношения эофективных доз препарата 50 (РЕ о) на отсев под действием каррагенина и язвообразующих доз препарата 50 у крыс получаются следующие величи29 ны: -д- =, 0,54 (для препарата 51703)и — - = 1,14 (для индометацина).
4 20 8 - — 1 19
Из этого следует, что при одинаковом фармакологическом действии препарат 517-03 примерно в два ра. эа менее токсичен, чем индометацин.
В табл. 3 приводятся объемы лап исследуемых крыс в произвольных еди" ницах и процент торможения реакции при использовании препарата 51703, а в табл. 4 — при использовании индометацина.
15
895280
Т а б л и ц а 3
Коли- Препачест- рат во 517-03 крыс мг/кг
Объем лапы, измеренный через время
Процент торможения за время
Опыт
3 ч 4ч 30мин
0 ч lч 30мин
1 18
23,7
«.О, 39
31,5
+0,82
30,2
+0,86
37,2
+0,88
39,1
". 1, 07
24,0
+0,51
23,6
+0,39
34,2
-1,00
35,5 1, 11
2 12
3 18 16
28 3
«+0,64
32,8
Х0, 75
31,1
4с 0,79
25,4
+E,49
29,0
«+О, 73
29,9
+- 0,69
26,1
+0,34
25,4
10 54
29,2
+0,49
29,3
+0,58
27,5
+ 0,36
27,9 т0,42
Т а б л и ц а 4
Ироцент торможения за время!
ИндометаКоличестОпыт цин, мг/кг во
1 1
lч 30мин 3 ч 4ч 30мин крыс
38,2
g E,46
31,0 0, 72
39,7
+1 70
2 6
29,2
+ 0,90
34,0
+0,96
33,0
«+1,26
35,7
+0,60
31,5
+ 0,55
32,2 0
+0,46
30,7 34
+E,42
51
31,8
+1,00
29,0
+0,57
28,2
+E,00
24,8
+0,46
5 б 16
30,2
+E 44
30,3 50
+1,49
28,3 54
+0,60
28,0
+0,63
27,2
+0,60
4 18 32 23,7
+0,38
5 18 64 23,7
+ 0,38
6 18 128 23,6
40 37
П р и м е ч а н и е. ОЕ ;, = 29 мг/кг
Объем лапы, измеренный через время
0 и lч 30мин 3 ч 4ч 30мин
24,5
+0,42
24 7
400,41
24 7
«+ 0,41
24,7
+0,41
6 6 32 24,7
+ 0,60
П р и м е ч а н и е. ОЕ® — — 3,3 мг/кг
lч 30мин 3 ч 4ч 30мин !
27 24
43 41
60 60
59 64
71 72
17 895280 18
Формула изобретения ченный кетоэфир путем щелочного гидролиза переводят в кетокислоту форСпособ получения производных инда- мулы Щ
:на общей формулы T
Вз
Щ-У
СО - СООИ
Ea . х
25 где й., Р, Х имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с этилоксалилгалогенидом формулы
ZCOCOOGZH g ) где Z — атом галогейа, в среде хлористого этилена в присутствии хлористого алюминия, полу"
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К.и Пирсон Д. Органические синтезы. М., 1973, ч I с. 231, ч. I I, с. 85, 223.
Составитель Н. Токарева Редактор Т. Мермелштайн Техред А. Бабинец Корректор Г. Назарова
Тираж 446 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 11516/88
Филиал Illlll "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х вЂ” атом водоРода или галогена; — СН ОН;
R u R — одинаковые или разные и означают атом водорода, алкильную группу
С -Сз, циклоалкильную группу С.т, причем В„и В, каждый может означать атом водорода;
R — атом водорода или низшая .Ъ алкильная группа С -С, 20 заключающийся в том, что индан hopмулы Л
rAe R 8, X имеют вышеуказанные
Значейия, которую затем подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединени. ем формулы йзи9Е, где R 2 имеют вышеуказанные значения, в эфирном растворе с последующей дегидратацией сильной кислотой и гидрированием в присутствии катализатора гидрирования при 20-80 С и давлео нии 40"50 ата, полученную при этом кислоту восстанавливают литийалюминийгидридом в среде диэтилового эфира °