Способ получения фенилалкилкарбоновых кислот
Патент 895282
Авторы
Способ получения фенилалкилкарбоновых кислот
Иллюстрации
Реферат
О П И С А Н И E „„895282
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советсиин
СОциалмстииескин
Раснубпни,/ н
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22.11.77 (21)2545902/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 23.1 1.76
С 07 С 57/30
С 07 С 51/16
Государственный коинтет
СССР
Ilo делам нзобретеннй н еткрытнй (31) С 1-1 695 (33) ВНР
Опубликовано 30,12В1.Бюллетень кГе 48 (53) удК547.58 .07 (088,8)
Дата опубликования описания 30.12.81
Иностранцы
Рудольф Себени, Деже Корбоннтш, Эндре Пало
Гергели Хейя, Эржебет Мол«ар, Пал Киш и (ВНР) (72) Авторы изобретения
Иностранное предприятие
"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дья (BHP) МИВйфф Nk (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛКИЛКЛРБОНОВЫХ
КИСЛОТ
E — CH — POOH 3
Изобретение относится к органическо му синтезу, конкретно к способу получения фенипалкилкарбоновых кислот, которые проявляют антивоспалительные свойства и используются в качестве лекарственных средств.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является способ получения фенилалкилкарбоновых кислот, например (О
2-(3-феноксифенип)-пропионовой кислоты, заключающийся во взаимодействие
Р -оксиацетофенона с бромбензолом в при« сутствии карбоната калия, с последующей обработкой полученного 3-феноксиацетофенона безводным метанолом в присутствии МаВН,1, после чего образовавшийся pL -метил-3-феноксибензиповый спирт обрабатывают с помошью РВг в
31 среде ССЯ 1 а затем ЧаСМ, с последующим гидролизом полученного 2-(3-феноксифенил)-пропнонитрила в щелочной среде 1).
Выход целевого продукта «с превыша» ет 80%.
Недостатком известного способа является многоетадийность, при этом получающиеся промежуточные продукты требуе ют сложной очистки, кроме того, выход целевого продукта недостаточно высокий.
ILemü изобретения — упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается тем, что в способе поцучеиия фенилалкилкарбоновых кислот общей формулы
1 где Р - водород или низший апкил;
R — водород, фтор;
R - С -С, анкил или фенокси ипи
3 феннн ннн еннннмннагрунпа, еамеменнан 1а
2 атомами галогена или R и 1 вместе с фенилом образуют нафтил, замещенный иа
СН 0 - группу, заключаклцийся в том, 8952
3 что алкеновое производное обшей формулыы
1 к" м -сн-сн=с
"яР где R R Ц имеют укаэанные выше
4 Я. ! значения;
R4- водород, низший алкин или фенил;
R - низший алкил или фенил или R
5 4 и R вместе образуют 1,5-пентилен, подвергают окислению от -80 до
+70 С с помощью KNeOg или С1" 0 в среде водной уксусной кислоты или киснородом, содержащим 6-8% 0> в среде хлористого метилена, с последующим раз. ложением образовавшегося озонида с помощью перекиси водорода. 20
Выход целевого продукта составляет
88-94 вес.%.
Алкановые производные, служащие исходными веществами, получают посредством реакции Виттига или в результате Ю цегидратации соответствующих третичных спиртов.
° °
Пример 1. 188,23 г (0,5 моль), 1-дифенил-3-(3- еноксифенин)-бутена-1 растворяют в 200 мл хлористого мети- 30 о лена. Раствор охлаждают до -78 С, а затем в течение 12 ч через него пропускают озонированный кислород. После этого удаляют растворитель, остаток растворяют в 100 мл уксусной кислоты.
Полученный раствор вливают по каплям в смесь из 114 r 30%-ной перекиси водорода, 5 мл серной кислоты и 200 мп воды. Во время этой операции необходимо сильное охлаждение из за нагрева.
Раствор кипятят в течение двух часов, затем охлаждают и экстрагируют ЗХ 500 мл эфира Эфирные фазы промывают раствором едкого натра. Водную фазу подкисняют и экстрагируют Зх 500 мл хлороформа. После высушивания экстракт выпаривают, остаток дистиллируют. Получают
109,01 г 1-(З феноксифенил)-пропионовой кислоты. Выход 90 вес.%, И 1,575 о температура кипения 190-192 С/0,4мм рт.ст.
Пример 2. Способом, описанным в примере l,из 126,17 r (0,5 моль)
1, 1-димети л«3- (3-феноксифени л )-бутена-1 получают 2-(3-феноксифени и)-пропионо- вую кислоту с выходом 88 вес.%.
Пример 3. Способом, описанным в примере 1, иэ 146,2 г (0,5моль) 82 1
2-(3-феноксифенил)-1-циклогексилиденпропана получают 1-(3-феноксифенил),нропионовую кислоту с выходом 88 вес.%.
Пример 4. Способом, описанным в примере 1, из 150,69 г (0,5 моль)
1-фени л-3- (3-феноксифени л )-бу тена-1 получают 2-(3-феноксифенил)»пропионовую кислоту с выходом 93, вес.%, Пример 5. 46,98 r (0,125 моль)
1, 1-дифенил-3-(3-феноксифенил)-бутена1 растворяют в 500 мл уксусной кислоты. В этот раствор накапывают при
;70 С раствор 27 r трехокиси хрома в о
30 мл воды. После нагрева в течение ! ,1 ч уксусную кислоту удаляют, а оста-! ток обрабатывают 500 мл серной кислоты. Кислый раствор приготавливают способом, описанным в примере 1. Получают
25 r 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты (82,5 вес.%) которая кипит при
190-192оС/0,4 мм рт.ст.
Пример 6. Способом, описанным в примере 5, из 31,54 r (0,125 моль)
1, l-димети л-3-(3-феноксифенил)-бутена-1 получают 2-(3-феноксифени л)-пропионовую кислоту. Выход 81 вес.%, Пример 7.Способом, описанным в примере 5,из 36,65 г (0,125 моль)
2-(3-феноксифенил)-1-циклогекси лиденпропана получают 2-(3-феноксифени и)пропионовую кислоту. Выход 84 вес.%.
Пример 8. Способом, описанным в примере 5, из 37,67 г (0,125 моль)
1-фенип 3-(3-феноксифенил)-бутена-1 по лучают 2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту, Выход 84 вес.%.
Пример 9. К смеси, состоящей из 3,76 г (0,01 моль) l,l-дифенил-З-(З-феноксифенил)-бутена-l, 100 r ледяной воды и 420 r уксусной кислоты добавляют при помешивании 4,74 r (0,03 моль) марганцавокислого калия.
Скорость дозировки выбирают так, что температура не превышает 3 С. Смесь фильтруют, подшелачивают, снова фильтруют, а затем сильно сгущают. После подкисления осуществляют обработку способом, описанным в примере 1. Получают 2,23 г (92,5 вес.%) 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты, которая кипит при 190-192 С/0,4 мм рт.ст.
Пример 10. Способом, описанным в примере 9, из 2,52 г (0,01 моль) 1,1 °
-диметил 3-(3-феноксифенил)-бутена-1 получают 2-(3-феноксифенил)-пропионэвую кислоту. Выход 90 вес.%.
Пример 11 Способом, описанным в примере 9, из 2,92 г (0,01 моль) 25 8952
-(3-феноксифенип)-1-циклогексипиденпропана попучают 2-(3-феноксифенип) фропионовую кислоту. Выход 94,5 вес.%.
Пример 12.Способом, описанным в примере 9, из 3,01 г (0,01 мопь) 1- S
-фенил-З-(3-феноксифенип)-бутена-1 получают 2-(3-феноксифенип)-пропионовую кислоту. Выход 94,5 вес.%, Пример 13. 47,30 г 1,1-дифенил-3-(2-фтор-4-бифени пи и)-бутена-1 растворяют в 500 мл уксусной киспоты.
В раствор накапливают при 70оС раствор 27 г трехокиси хрома в 30 мп воды.
Смесь нагревают в течение 1 ч, за- 1З тем удаляют уксусную киспоту и остаток подкисляют. Киспый раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получают 24,06 г 1-(2-фтор-4-бифени лил)-пропионовой киспоты, о которая плавится при 110-111 С. Вы ход 78,5 вес.%.
Пример 14. К смеси, состоящей из 3,64 r(0,,01 мопь) 1,,1-дифенип-3Ъ 2$
-(6-метокси-2-нафти п)-бутена-1, 100 г ледяной воды и 400 мп уксусной кислоты добавпяют при помешивании при 03 С 4,74 г (0,03 моль) марганцевокиспого капия. Смесь фильтруют, подшепачивают снова фильтруют, а затем силь- З но сгущают. После подкисления смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, а затем выпаривают. Получают 2,10 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты (91,2 вес.%), которая М плавится при 153-155 С. Продукт моо жет быть перекристаппизован из смеси ацетона с гексаном.
Пример 15. К смеси, состоящей из 3,4 r (0,01 мопь) 1,1-дифенип-З-(4-изобутилфенил)-бутена-1, 100 г ледяной воды и 400 мл уксусной киспоты добавляют при помешивании при 0-3 С
4,74 r (0,03 мопь. марганцевокиспого калия. Реакционную смесь разделяют спи 43 собом, описанным в примере 1. Попучают 1,86 r 2-(4-изобутипфенип)-про*ионовой кислоты (90,6 вес.%), которая ппавится при 75 76 С и может быть перекристаплизована из петропейного эфира.бО
Пример 16 К смеси, состоящей из 4,72 г 1,1-дифенип-3-(2-(2,6-дихлорфени и) амино)-фени лпропена-1, 100 мл ледяной воды и 400 мл уксусной кислоты добавпяют при помеши-, вании при 0-3 С 4,74 r марганцевокисло0
1, ro калия. Реакционную смесь разделяют способом, описанным в примере 14. По82 6 лучают 2,53 г 2-(2,6-дихпорфенип)-аминофенипуксусной киспоты (78,5 вес.%), о которая ппавится при 156-158 С.
Пример 17. Получают 2-(6. -метокси-2-нафтил),-пропионовую кислоту.
182 r (0,5 ь(опь) 1,1-дифенил»3-(6-метокси-2-нафтил(бутена-1 растворяют в 200 мп хлористого метипена. Смесь охпаждают с помощью твердой углекислоты до -78 С и через нее пропускают со» о держащий 6-8% 0 ток кислорода со ско,ростью 20 и/ч в течение 12 ч. Затем растворитепь удапяют и остаток растворяют в 100 мп уксусной киспоты. Рас вор добавпяют к смеси 114 r 30%-ной
Н О, 5 мп Н,04 и 200 мп воды. В течение 2 ч кипятят, поспе охпаждения экстрагируют хпороформом. Поспе высу-шивания и выпаривания раствора получают ппавяшийся при 153-155 С продукт, который кристаллизуется из смеси аце— тона с гексаном.
Пример 18. 45,5 г (0,125 мопь)
1, 1-дифе ни л»3-(6-ме токси-2-н афти и )-бутена-1 растворяют в 350 мп уксусо ной киспоты и при 70 C добавцяют по каплям водный раствор 27 г С ; 0 . После дальнейшего. нагревания уксусную киспоту удаляют отгонкой и остаток подкиспяют. Поспе экстракции хлороформом осуществляют выдепение и очистку продукта, как указано в предыдущем примере.
Пример 19. Попучают 2-(4-изобутилфенил)-пропионовую киспоту.
170 г (0,5 мопь) 1,1-дифенил-Э-(4-изобутипфенип)-бутена-1 растворяют в
250 мп хлористого метипена. Смесь ох-. лаждают с помошью твердой углекислоты о до -78 С и через нее пропускают содержащий 6-8% 0> ток киспорода со скоростью 20 и/ч в течение 12 ч. После удаления растворитепя остаток растворяют в уксусной кислоте. Раствор добавляют к смеси 114 г Н 0 (30%-ной), 5 мп Н 0 и 200 мп воды. Кипятят в течение 2 ч, затем киспый водный раствор экстрагируют хпороформом. Поспе высушивания раствора и выпаривания получают ппавяшийся при 75-76 С продукт, который можно кристалпизовать из петролейного эфира.
Пример 20.21,25 г(0,125мопь)
1,1дифенил 3-(4-изобутилфенил)-бутена-1 растворяют в уксусной кислоте и добавляют по каплям водный раствор
27 г С)- 0 при 70 С. Нагревают еше спедуюший час, затем отгоняют уксусную киспоту и остаток экстрагируют поо — СК - СООК
Составитель Е, Уткина
Редактор M. Лысогорова Техред Т. Маточка
Корректор Г, Назарова
Заказ 11516/88 Тираж 446 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по депам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5
Фичиап ППП "Патент", г, Ужгород, уп. Проектная, 4
7 8952 пе подкисления хпороформом. После обычных методов обработки получают ппавяшуюся при 75-76 С 2-(4-изобутипфенип)пропиоиовую кислоту.
fl р и м е р 21. Попучают 2-(2,6 -дихпорфенип)-аминофенипуксусную киспот ф
4,72 г 1,1-дифенип-3(-2-(2,6-дихпорфенип)-амино )-фениппропана-1 растворяют в 30 мп хлористого метипена и Ig пропускают через этот раствор, содержащий 6-8% О ток киспорода со скоросо тью 20 и/ч при охпаждении до -78 С с помощью твердой углекислоты, Озонид разлагается согласно предыдущим прим рам и затем обрабатывается далее также согласно предыдущим примерам.
Пример 22. 4,72 г 1,1-дифенип 3 (-2-(2,6-дихпорфенил)-амино фениппропена-1, как указано в примере 20, щ окиспяют с помощью 2,7 г С1" О .Получают ппавяшийся при 156-157 С продукт.
Пример 23. Получают 2.-(2-фтор-4-бифени HH и)-прони оновую киспоту.
3,7 r 1,1-дифенип-З-(2-фтор-4-бифе- д нип)-бутена-1 растворяют в смеси, содержащей 100 мл воды и 420 мп уксусной кислоты и добавляют 4,74 r
КМ Ю, таким образом, чтобы температура не превышапа З С.
Ю
Фипьтруют, подшепачивают, снова фильтруют и затем выпаривают. Остаток подкиспяют и экстрагируют хпороформом.
Обрабатывают обычным образом и попучают плавящийся при 110-111 С про35 ду кт.
Пример 24. 185 r 1,1-дифенип-3-(2-фтор-4-бифенипип)-бутена«1 растворяют в 200 мп хлористого метипена.
Раствор охлаждают с помощью углекислоты до -78 С, через него пропускают о содержащий 6-8% О> ток кислорода со скоростью 20 n/÷ в течение 12 ч, Попученный озонид разлагают как описано в предыдущих примерах и поспе экстрак45 ции хлороформом обрабатывают обычным
82 8 образом (выдепяют и очищают). Таким образом получают плавящийся при 1101 1 1 С продукт.
Формула изобретени я
Способ попучения фенипапкипкарбоновых киспот обшей формупы 1 где h — водород ипи низший апкип (2
R —. водород, фтор; — С -С ««апкип ипи фенокси ипи
Э
1 фенип ипи фениламиногруппа, замешенная
1-2 атомами гапогена ипи К и R вместе с фенипом образуют нафтип, замешенный на СН О-группу, о т и и ч а юш и и с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, апкеновое производное общей формулы Н
Я -ен-eH-ar, s
« . где К, B, R имеют указанные выше значения;
Я вЂ” водород, низший апкип ипи фенип;
Я - низший апкиц ипи фенип ипи
R - низший апкип ипи фенип ипи
Ъ
R4 и g< вместе образуют 1 5-пентипен; подвергают окиспению от -80 до
+70 С с помощью КМ 04 ипи Cy О в среде водной уксусной кислоты ипи киспородом, содержащим 6-8% О в среде хлористого метипена, с последующим разложением образовавшегося озонида с помощью перекиси водорода.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США ¹ 3600437, кл. 260-520, опублик. 1971 (прототип ).