Способ получения производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

CoIo3 Советскик

Соцмапмстюческик

Реснубпни

О П И С А Н И Е (ii)895291

ИЗОБРЕТЕния

К ПАУЕКту (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.01.80 (21) 2877159/23-04 (23) Приоритет — (32) 31. О1. 79 (31) 7903398 (331 Великобритания (51) М. Кл.

С 07 D 401/04

А 61 К 31/445 ркударотаеааы11 ковюет ссср ао делам яэабретеннк а открытой

Опубликовано. 30.12.81,Бюллетень № 48 (53) УДК547.856..1.07(088.8) Дата опубликования описания 30.12.81

Иностранцы

Саймон Фрейзер Кэмпбелл, Джон Кристофер и Колин Вильямс Гринграсс

ГВеликобритания) (72) Авторы изобретения

Данил внч-...,,,., ф ф0ЙЭМА%

111 „„., 1e

ИВМИфТЕЗИ

Иностранная фирма

"Пфайзер Корпорейшн" (Панама) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИНО-2-ПИПЕРИДИНОХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ g -Х- OR ь и у) R0

R 0 (и ) () Изобретение относится к способу получения новых производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина общей формулы

3K где R обозначает С„4-алкил, бензил или (С -циклоалкил) — . 10

3-Ь

-метил;

R — С -алкил;

Х вЂ . группу СН -CH -, эамещенную фенилом или необязательно замещенную метилом;

1S

R — атом водорода, С„ - алкил, незамещенный фенил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами. _#_

Известен способ получения производных пиперидинохинаэолина взаимодействием галоид производных хиназолина с пиперидином в среде органического растворителя при 75-150 С t 1 ).

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, которые могут найти применение в медицине.

Указанная цель достигается способом получения производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина вышеприведенной формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы где R u R имеют указанные значения:, 1

Q — атом хлора, брома, или иода, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы

895291

2 где значения Х и К приведены выше, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой или, если необходимо, при R-бен- S зил, бензильную группу удаляют гидрированием, и полученное соединение общей формулы I в которой R обозначает атом водорода, подвергают взаимодействию с галоидным алкилом формулы 10

R-Hal где Hal — атомы хлора, брома или иода и R-С -алкил или (С <-циклоалкил)-метил, и полученный целевой продукт выделяют.

Целевые продукты могут быть выделены в виде гидрохлорида, гидробромида, сульфата или бисульфата, фосфата или кислого фосфата, ацетата, малеата, фумарата, лактата, тартрата, цитрата, клюконата, сахарата или и-толу- 20 олсульфоната.

Соединения формулы I, содержащие один или более асимметричных центров, существуют в виде одной или более пар энантиомеров и такие пары или ин- 25 дивидуальные энантиомеры могут отделяться с помощью физических методов, например, путем фракци онной кристаллизации подходящих солей. Изобретение включает отдельные пары, а также сме- 30 си их, рацемические смеси или отделенные d- и 1-оптически активные изомерные формы.

Взаимодействие соединений общих формул 11 и 111 проводят в органичес- SS о ком растворителе при 70-130 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Соединения общей формулы I могут вводиться людям для лечения повышенЮ ного кровяного давления или оральным, или парэнтеральным методом и могут назначаться орально в дозах приблизительно от 1 до 50 мг/день для среднего взрослого пациента (70 кг), вводимой в виде единичной дозы или до 3

45 раздельных доз. Внутривенные дозировки составляют около 1/5 — 1/10 от суточной оральной дозы, Таким образом, для среднего взрослого пациента индивидуальные оральные дозировки в виде таб- 5О леток или капсул обычно составляют

1-50 мг активного соединения в зависимости от веса пациента -и от конкретного способа назначения, который выбирается известным путем специалиста- 55 ми в данной области.

Соединения общей формулы I могут также применяться для лечения животных.

Пример I . Гидрохлорид 4-амино-6,7-диметокси-2-(4-(2-этокси-1—

-фенилэтокси)пиперидино)хиназолина.

4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (2,6 г) и 4-(2-этокси-1-фенилэтокси)пиперидин (3,0 г в Н -бутаноле (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. Раствор охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают дважды из изопропанола. Выход гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2-1 4-(2-этокси-1-ôåíèëýòîêñè)пиперидино)хиназолина 2,0 г, т. пл.

229-230 С.

Найдено, Е: С 61,0; Н 6,9;

N 11,5 °.

1 Н 404- НС1

Вычислено, 7: С 61,4; Н 6,8;

N 1l,5

Пример 2. Гидрат гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2-1.4-(2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидино)хиназолина.

4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (1,44 г) и 4-(2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидин (2,0 г) в Н -бутаноле 100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растирают с эфиром и кристаллизуют из изопропанола. К твердому веществу при являют водный раствор карбоната натрия и хлороформ, хлороформный экстракт сушат (MgSOQ и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (100 г) с элюированием хлороформом с последующим элюированием смесью хлороформа и метанола (20:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, растворитель от» гоняют в вакууме и остаток переводят в гидрохлорид с помощью обработки хлороформного раствора эфирным раствором хлористого водорода. Гидрохлорид собирают и перекристаллизовывают из изопропанола, выход гидрата гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2(4-(2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидино) хинаэолина 0,85 r, т. пл. 202-204 С.

Найдено, Е: С 62,8; Н 6,1; г1 10,0

C Q4N 04 HCl Н О

Вычислено, С 62,8; Н 6,4; N 10,1

П р и и е р ы 3-6. Следующие соединения получают аналогично описанному в предыдущих примерах, исходя из

4-амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназоли5 895291 4 на и соответствующего пиперидина (см. йродукты примеров 4-6 — аналогично таблицу), а именно: продукт примера примеру 2, но продукт примера 5 не пе3 получают аналогично примеру 1, а реводят в гидрохлорид. R

ОСН вЂ” С

ОВ

СН30

Выделенная форма и т пл,9 С

При5 R х мер

Найдено, Ж (в скобках вычислено ) Н

6,3 12,0 (6,3) (12,2) 59,7 (59, 9) Н Гидрохлорид

241-243

3 Н

6,7 . 11,0 (6,8) (11,5) 61,3 (61,4 ) 4 Н С Н Гидрохлорид

2 э 234-235

6,8 12,2 (7, 11 (12, 3) СН Н Моногидрат свобод- 63,0 ного основания (63,1)

146-148

7,0 11,1 (7,0) (11,1) 61,9 (62,1) 6 СН С Н Гидрохлорид

231 233 содержащие продукт, объединяют и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток превращают в тартратную соль с помощью обработки хлороформного раст- вора полученного продукта раствором

Д(+)-винной кислоты в эфире. Твердое вещество отфильтровыгают, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении, выход Д(+)-тартрата 4-амино-6-циклопропилметокси-2- 1 4-(2-этокси- .

-1-фенилэтокси)пиперидиноJ-7метоксихиназолина 115 мг, т. пл. 142-145 С. о

Пример 7. 4-Амино-6-циклопропилметокси-2-(4-(2 — этокси-1-фенилэтокси)пиперидино)-7 — метоксихиназолин, Д(+)-тартрат.

Гидрохлорид 4-амино-2-(4-(2-этокси— I-фенилэтокси)-пиперидино1-6-окси-7-метоксихиназолина (0,75 г) в диметилформамиде (50 мл)и раствор гидроокиси натрия (1 мл, 5н) перемешивают при gp комнатной температуре в атмосфере азота в течение 40 мин в темноте, добавляют циклопропилметилбромид (0,27 г) и раствор перемешивают в атмосфере азота еще в течение 20 ч. Затем добав ляют иодид калия (5 мг) и циклопропилметилбромид (0,27 r) и перемешивание продолжают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток взвешивают

$0 в воду (50 мл), подщелачивают до рН

l2 с помощью 2 н.раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом (Зх!00 мл). Объединенные хлороформные слои сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме, noS5 лучают полутвердое вещество. Продукт кром@ч ографируют на силикагеле (7 r) с элюированием хлороформом. Фракции, Найдено, 7.: C 59,8; Н 6,5;,N 8,9

Сщ Н щ Й4 04 С4 Н О ь

Вычислено, Й: С 59,8; Н 6,6; N 8,7

Пример 8. 4-Амино-6-этокси-2- 4-(2-этокси-I ôåíèëýòîêñè)ïèïåðèдинора-7-метоксихиназолин.

Названное соединение получают аналогично. описанному в примере 7, исходя из 4-амино-2-14-(2-этокси-1-фенил" этокси)пиперидино -6-окси-7-метоксихиназолина и иодистого эфира в присутствии гидроокиси натрия, т. пл. 227228 С.

1 айдено, 7: С 52 1; Н 5 8; N 9 4

С 6 Н34 404

7 8952

Вычислено, : С 52,5;.Н 5,9; N 9,4

Пример 9. Гидрохлорид 4-амино-6-бензилокси-2-(4-(2-этокси-1-фенилэтокси)пиперидино)-7-метоксихиназолин. S

4-Амино-6-бен зилок си-2-хлор — 7-метоксихиназолин (0,72 г) и 4-(2-зтокси- I -фенилэтокси) пиперидин (О, 57 г) в

К-бутаноле (50 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 30 ч, 10

Растворитель отгоняют г вакууме и остаток растирают с эфиром, получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диизопропилового эфира, выход гидрохло- 15 рида 4-амико-6-бензилокси-2-1 4-(2-этокси-!-фенилэтокси)пиперидино1-7-Mt токсихиназолина 740 мг. Образец, перекристаллизовенный из этанола, имеет т. пл. 238-240 С. 20

Вычислено, : С 65,5; Н 6,5; N 10,0 с н о.ны

Вычислено, . С 65, 9; Н 6; 6; N 9, 9.

Следующие примеры иллюстрируют д получение некоторых исходных веществ.

A. Получение 4-(2 — оксифенэтилокси) пиперидина.

N-Лцетил-4-оксипиперидин (5,0 г) в тетрагидрофуране (ТГФ, 50 мл) добав-щ ляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,84 r, 50 -ная дисперсия в минеральном масле) в тетрагидрофуране (ТГФ, 25 мл) в атмосфере азота.

После того как бурное выделение газа прекращается, добавляют окись стирола (4,6 r) в ТГФ (25 мл), затем реакционную смесь разбавляют диметилформамидом (ДИФ, 25 мм) и перемешивают при

60 С в течение 18 ч. После добавления к охлажденному раствору изопропанола растворитель отгоняют в вакууме, остаток растирают с водой, доводят до рН

4 с помощью 2 и.соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Хлороформ45 ный экстракт сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме, получая N-ацетил-4-(2-оксифенэтилокси пиперидин. Полученный продукт растворяют в этаноле (50 мл) и 5 н. растворе гидроокиси натрия (100 ял), нагре50 вают при температуре дифлегмации в течение 3 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток переносят в воду. экстрагируют хлороформом, сушат и растворитель отгоняют в вакууме. Продукт в хлороформе переводят в гидрохлорид с помощью обработки эфирным раствором хлористого водорода и растворнтель

91 8 отгояяют. Остаток переносят в метанол, обрабатывают эфиром и выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола, получают гидрохлорид 4-(2-оксибенэтилокси)пиперидина (О, 6 г ), т, пл. 174-175 С.

Найдено, .: С 60,1; Н 7,8; N 5,2 с н ю . нс1

Вычислено, .: С 60,6; Н 7,8; N 5,4

В. Получение 4-(2-этоксифенэтилок си)пиперидина.

N-Ацетил-4-(2-оксифенэтилокси)пиперидин (8,0 г), полученный, как описано в А, и 1,2-диметоксиэтан (0,3 г) в сухом ДМФ (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидридa (2,96 г, 50%-ная дисперсия в минеральном масле) в,сухом ДМФ (50 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч охлаждают до 0-5ОС, затем добавляют по каплям раствор этилиодида 18,6 г) в ДМФ (25 мл). Смесь подогревают до комнатной температуры (20 С), затем о перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Добавляют изопропанол

I (75 мл), растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между хлороформом H водой. Хлороформный слой. сушат и растворитель упаривают в вакууме, получая N-ацетил-4-(2-этокси фенэтилокси)пиперидин (5,2 г ). Данный продукт в этаноле(50 мл 7 и.растворе гидроокиси натрия (50 мл, 5н.) нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме, а водный остаток экстрагируют хлороформом. Органический экстракт сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, затем оста-. ток распределяют между 2 н.раствором соляной кислоты и эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме, затем остаток берут в эфир и превращают в оксалатную соль. Перекристаллизация из изопропанола дает оксалатную соль 4-(2-этоксифенэтилокси)пиперидина (1,6 г), т. пл. 136137 С.

Найдено, %: С 60,3; Н 7,4; N 4,1

С.16 Н231 О С О 1

Вычислено, : С 60,2; Н 7,4; N 4) 1

С. Получение 4-(2-этокси-I-фенилэтокси)пиперидина.

I). Этиловый эфир<>С-(М-ацетил-4-пиперидинокси)фенилуксусной кислоты, 9 895291

N-Ацетил-4-оксипиперидин (27,5 г) в сухом ДИФ (100 мл )добавляют медленно к перемешанной суспензии гидрата натрия (25 r, 507-ная дисперсия в минеральном масле) в ДМФ (150 мл) и 5

1,2-диметоксиэтана (10 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем медленно при ,охлаждении смесью льда с водой добавляют а(,-бромфенилуксусную кислоту (45 г) и ДИФ (250 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляют изопропанол и растворитель упаривают в вакууме. Остаток выливают в воду, подкисляют до рН 1 с помощью 2 н.соляной кислоты и экстрагируют четыре раза хлороформом (300 мп). Объединенные хлороформные экстракты промывают водой и солевым раствором, сушат сульфат том магния и растворитель упаривают в вакууме. Остаток в безводном этаноле (450 мл ) с концентрированной серной кислотой (9 мл ) нагревают при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Ох- >> лажденный раствор осторожно нейтрализуют водным раствором карбоната натрия. и органический растворитель упаривают в вакууме. Водный остаток доводят до pU 10 с помощью раствора карМ боната натрия и органический растворитель упаривают в вакууме. Водный остаток доводят до рН 10 с помощью раствора карбоната натрия и экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные З хлороформные экстракты сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Перегонка остатка дает этиловый эфир

:К-(N-ацетил-4-пиперидинокси)фенилуксусной. кислоты (37,2 г), т. кип. ц

190-!94 С/0,18 мм.

Найдено, Х: С 66,4; Н 7,8; N 4,5

Сп Н Ю4

Вычислено, 7: С 66,9; Н 7,6; N 4,6

"2). Х-Ацетил-4-(2-окси-1-фенилэто- 4s кси)пиперидин.

Боргидрид лития (3,24 г) добавляется порциями к раствору этилового эфира а -(N-ацетил-4-пиперидинокси) фенилуксусной кислоты (11,2 r)" в сухом ТГФ (200 мл). Когда выделение водорода прекращается, реакционная смесь нагревается при температуре дефлегмации в течение 4 ч. К охлажденному раствору добавляется вода, растворитель упаривается в вакууме, затем остаток переносится в хлороформ (200 мл) и промывается разбавленной соляной

10 кислотой, водой и солевым раствором.

Хлороформный экстракт сушится сульфатом магния и растворитель упаривается в вакууме. Анализ тонкослойной хроматографии продукта показал, что восстановление было неполным, поэтому продукт в ТГФ (100 мл) обрабатывается дополнительным количеством боргидрида лития (3,24 г) и нагревается при температуре дефлегмации в течение 4 ч.

Реакционная смесь обрабатывается как описано выше, давая N-ацетил-4-(2-окси.-1-фенилэтокси)пиперидин (9,5 г) в виде масла, которое затвердевает при стоянии. Образец, кристаллизованный из эфира, имеет т. пл. 92-94 С.

Найдено, 7: С 68,1; Н 8 1; N 5 7 с и ю

Вйчислено, Х: С 68,4; Н 8,1; N 5,3

3). 4-(2-Этокси — I ôåíèëýòîêñè)пиперидин.

Данное соединение получают аналогично описанному в приготовлении В, исходя из N-ацетил-4-(2-окси-I †фенилэтокси)пиперидина (полученного, как описано в части 2), и этилиодида с последующим основным гидролизом N †ацетильной группы. Образец характеризуется в виде оксалатной соли, т. пл.

137-139 С.

Найдено, Е: С 59,9; Н 7,4; N 4,0

1- 15 Н ьЮ с 1 1 04

Вычислено, Е: С 60,2; Н 7,4; N 4,1

D. 4-(2-Фенокси-1-фенилэтокси)пи- перидин.

N-Ацетил-4-(2-окси-1-фенилэтокси) пиперидин(5,25- г)(полученный, как в

С 2), диэтил-азодикарбоксилат (4,2 г) трифенилфосфин(6,3 г ) и фенол (2,25 r) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) пео ремешивают при 0 С в течение 2 ч, затем оставляют при комнатной температуре на 48 ч. Растворитель упаривают в вакууме; остаток растворяют при нагревании в диэтиловом эфире (50 мп) и оставляют в холодильнике на ночь.

Выпавшие в осадок побочные продукты удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают досуха. Остаток снова растворяют в эфире, охлаждают и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Эфирный фильтрат упаривают досуха и остаток в метаноле (50 мм) и растворе гидроокиси натрия (30 мл, 5 н) нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 ч ° Органический растворитель удаляют в вакууме, водный остаток подкисляют до рН 3 2 н.соля11 89529 ной кислотой и экстрагируют дважды эфиром, при этом органические экстракты удаляют. Водная фаза дводится до рН 12 раствором гидроокиси натрия, экстрагируется эфиром (3 х 100 мл), эфирные экстракты объединяют сушат

I сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме, давая 4-(2-фенокси-1-фенилэтокси)пиперидин .(3,55 r) в виде масла. Образец превращается в 10 оксалатную соль, которая перекристаллизовывается из изопропанола, т. IIJI.

170-172 С, Найдено, : С 64,9; H 6,6; N 3,8

C„«, О, 4НО, Вычислено, 7.: С 65,1; Н 6,5; N 3,6

Е. Получение 4-(2-окси-2-фенил-н-пропокси)пиперидина.

1 . N-Ацетил-4-(2-фенилаллилокси)—

-пиперидин. 20

N-Ацетил-4-оксипиперидин (13, 6 г) в ДИФ (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (10 г, 507-ная дисперсия в минеральном масле) в ДИФ (50 мл) в атмос- 2$ фере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем по каплям добавляют о -бромметилстирол (20 г) в ДИФ (50 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температу- $р ре в течение 4 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом (3 х х 200 мл). Объединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме и перегоняют, давая

N-ацетил-4-(2-фенилаллилокси)-пиперидин (25 r). т, кип. 170-180 С (0,3 мм, спектр ЯМР соответствует данной структуре) .

2). 4-(2-Окси-2-фенил-н-пропокси)- Е

-пиперидин.

N-Ацетил-4-(2-фенилаллилокси)-пиперидин (4,0 г) в сухом ТГФ (60 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору ацетата ртути (6,35 r) в во4$ де 60 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Затем к перемешиваемому раствору доо бавляют по каплям при О С раствор гидроокиси натрия (40 мл,Зн) и боргидрид натрия (0,75 г) в растворе гидроокиси натрия (40 мл, Зн). Серая суспензия перемешивается при О С в течение 1 ч, добавляется до рН 6 ледяная уксусная кислота, затем суспензия фильтруется и фильтрат экстрагируется хлороформом (3 х 15О мм). Объединенные хлороформные экстракты сушат суль1 l2 фатом натрия и упаривают в вакууме, давая М-ацетил-4-(2-окси-2-фенил-н-пропокси)-пиперидин (2, 1 г) . Данный продукт в метаноле (30 мл) и раствор гидроокиси натрия (20 мл, 5н.) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический растворитель упаривают и водный раствор экстрагируют хлороформом (3 х 20 мл), сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме, давая 4(— 2-окси-2-фенил-и-пропокси)-пиперидин (1,8 г) в виде масла. Образец характеризуется в виде оксалатной соли, которая перекристаллизовывается из этилацетата, т. пл. 132-134 С.

Найдено, 7.: С 68,8; Н 7,1; N 4,8

С44 ««2w ИО СдИу04

Вычислено, 7.: С 59,1; Н 7,1; N 4,3

Г. Получение 4 †(2-этокси-2-фенил-н-пропокси)-пиперидина.

N-Ацетил-4 †(2-фенилаллилокси) -пиперидин (7,0 г) (полученный, как описано в Е) в этаноле (10 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии ацетата ртути (9, 2 г) в этаноле (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до О С.

К перемешиваемой суспензии добавляют раствор гидроокиси натрия (200 мл, 5 н.) с последующим добавлением боргидрида натрия, 1,03 г в растворе гидроокиси. натрия (20 ), а через

10 мин добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 6. Суспензию фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток распределяют между хлороформом и водой.

Органический слой сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. Анализ газожидкостной хроматографии (ГЖХ) продукта показал- неполное превращение в целевой продукт, поэтому процесс оксимеркурирования повторяют, как описано вьппе, давая

N-ацетил-4-(2-этокси-2-фенил-н-пропокси)пиперидин (7,7 r) 847-ная чис-. тота по ГЖХ. Продукт в этаноле (100 мл) и раствор гидроокиси натрия (30 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 11 ч, Органический растворитель упаривают и водный раствор экстрагируют хлороформом (3 х х 30 мл). Объединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме, давая 4-(2-этокси-2-фенил-н-пропокси) пиперидин в виде масла (3,8 г). Образец превращается в оксалатную соль, 13

895291 14 б1

R — С+.4 -алкил у а Х вЂ” группу СН -CH -, заиещениую фенилом и необязательно метилом;

R — атом водорода, С, 4-алкил,,9 незамещенный фенил, или их солей с фармацевтически йрием лемыми кислотами, о т л и ч а юшийся тем, что. соединение общей

1ф формулы II

R0 И О-Х- ОЕ

M -Х- 03

ВО

NKVD б

Составитель Ж. Сергеева

Редактор П. Макаревич Техред А. Ач Корректор Н. Стец

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 т»

Заказ 11516/88

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 которая перекристаллизовывается дваж ды из этилацетата, а затем из ацетон и имеет т. пл, 126-127 С.

Найдено, Х: С 60,4; Н 7,6; N 4.;1

С, Н М3 - С,1Н 0,1-1/4 Н О

Вычислено, Х: С 60,4; Н 7,3; N 3

G. Приготовление гидрата гидрохпо рида 4-амико-214- (2-этокси-1-фенилэтокси)пиперидина -6-окси-7-метоксихинаэолияа.

Гидрохлорид 4-амино-6-бензилокси2-1 4-(2-этокси-1-фенилэтокси)-пиперидино 1-7-метоксихинаэолина 10,9 г) в сухом этаноле (150 мл) гидрируют над

5Х-ным палладием на угле при комнат- iS ной температуре и давлении 16

1,55 кг/cM в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают с .эфиром, давая белое. твердое вещество 1} (0,55 r). Образец (200 мг) перекристаллизовывают из изопропанола, получая гидрат гидрохлорида, 4-амино-4-1 4-(2-этокси-1-фенилэтокси)-пиперидино)-6-окси-7-метоксихиназолина (71 мг), 2S т. пл. !41-144 С.

Найдено, Х: С 58,0; Н 6,5; N 11,5

Cg4H N404 НС1 Н О

Вычислено, Х: С 58, 5; Н 6, 8; N 11, 4

Новые производные 4-амино-2-пипе- 30 ридинохиназолина могут применяться в медицине в каыестве средств, понижающих кровяное давление.

Формула изобретения

Способ получения производных 4-амиЗэ но-2-пиперидинохинаэолина общей формулы 1 и о где R обозначает С4 -алкил, бенэил или (С циклоалкил) ме тил I

Где R u R имеют указанные значеиия3

Д

Q — атом хлора, брома или иода, подвергают взаимодействию с пипериди ном общей формулы III

2 где значения Х и R приведены вьппе, и полученный целевой продукт. или выделяют в свободном виде, или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой, или, если необходимо, при Rбензил, бензнльную группу удаляют гидрированием, и полученное соединение общей формулы I, в которой R обозначает атом водорода, подвергают взаимодействию с галоидным алкилом формулы R-Hal где На1 — атомы хлора, брома или иода и R-С„ 4ил или (С б-циклоалкил)-метил, и полученный целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

I. Патент СССР У 578874, кл. С 07 D 401/04, опублик. 1977