Способ получения сольватов цефалоспоринов

Иллюстрации

Способ получения сольватов цефалоспоринов (патент 897109)
Способ получения сольватов цефалоспоринов (патент 897109)
Способ получения сольватов цефалоспоринов (патент 897109)
Способ получения сольватов цефалоспоринов (патент 897109)
Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

О П И С А Н И Е (»)897109

ИЗОБРЕТЕН ИЯ * г б

К AAYKHTУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 01.02.80(2!) 2877808/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 01. 02. 79

С 07 П 501/59/

А 61 К 31/545

1Ъеудерстеенны11 квинтет

СССР (3! ) 008468 (33) Сщд по делам нзверетеннй н открытнй

Опубликовано07.01.82, Бюллетень № 1

Дата опубликования описания О?.01.82 (53) УЙК547. 869 ° . 1 07(088. 8) Иностранец

72} Авто

ОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЬВАТОВ

ЦЕФАЛОСПОРИНОВ (o j„

° х (!)

О.Ц

С006Н Ж

2 — 2 ip

Изобретение относится к способу получения новых сольватов цефалоспоринов формулы в которой и = 0 или 1, причем X-СН СООН или СНзСН СООН, когда n = 1 или Х - СН СООН, СН СН,1СООН или

1/2 ° СН С1 g npu n = О, которые могут 15 найти применение в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Известен способ получения сульфоксидов цефалоспоринов, содержащих в 2о положении 3 гидроксильную группу, в частности 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида, озонолизом соответствующего 3-экзометиленцефамового соединения (11.

Сульфоксид переводят в соответствующее сульфидное соединение восстановлением ацетилбромидом в присутствии амилена (2).

4-Нитробенэил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат и его сульфоксид используют в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Однако при синтезе этих соединений их выделение и очистка представляют технологическую сложность в осуществлении;

Цель изобретения - получение новых кристаллических форм полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, облегчающих их выделение и очистку.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения сольватов цефалоспоринов формулы (1), который заключается в том, что когда n = 0

897109 или 1, 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат или его сульфоксид подвергают контакту с уксусной или пропионовой кислотой, в случае необходимости — e присутствии смешивающегося или несмешивающегося с водой растворителя, и кристаллизуют сольват с уксусной или пропионовой кислотой, или, когда и. = О, растворяют 4-нитробензил 7-фе- 1О ноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат в хлористом метилене и кристаллизуют сольват с метиленхлоридом.

При получении сольвата с уксусной или пропионовой кислотой, когда 1% и = 0 или 1, исходный продукт можно сначала растворить в смешивающемся или несмешивающемся с водой растворителе и затем смешать с раствором уксусную или пропионовую кислоту. 3©

Кроме того, когда и = 0 или 1 и х - СН СООН, исходный продукт можно сначала растворить в уксусной кислоте и затем проводить кристаллизацию добавлением воды к раствору. И

Сольваты с уксусной кислотой,солеожащие 1 молярный эквивалент

СН СООН на каждый моль 3-оксицефема, легко приготовить, добавив уксусную кислоту в растворы, содержащие 4-ни- и тробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси- 3-цефем-4-карбоксилат или его 1-оксид. В зависимости от концентрации

3-оксицефема в растворе и типа конкретно используемого растворителя сольват с уксусной кислотой кристаллизуется спонтанно или же его кристаллизация может быть осуществлена с использованием общепринятых методов кристаллизации, таких как понижение температуры раствора, добавление антирастворителя или затравки кристаллами целевого сольвата или любой комбинации этих методов кристаллизации. Кристаллические сольваты с уксусной кислотой выделяют фильтрацией.

Растворители, из которых можно кристаллизовать сольваты с уксусной кислотой, являются в основном теми органическими растворителями, в которых растворим 3-оксицефем или его сульфоксид. Подходящие для этих целей растворители включают галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтилен и

$$

1,1,2-трихлорэтан, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, амиды — диметилформамид или диметилацетамид.

В соответствии с другим вариантом сольваты с уксусной кислотой могут быть выделены из самой уксусной кислоты. Антирастворителями для кристаллизации данных сольватов с уксусной кислотой из несмешивающихся с водой растворов являются низшие алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан или петролейный эфир. При кристаллизации данных сольватов с уксусной кислотой из смешиваемых с водой растворителей, таких как диметилформамид или уксусная кислота, может быть использована вода.

Растворами, из которых можно выделить данные сольваты с уксусной кислотой, могут быть реакционные смеси, в которых готовят 3-оксицефем или его сульфоксид, или такие растворы могут быть приготовлены простым растворением 3-окси-3-цефема или его сульфоксида обычно в неочищенном состоянии, в нужном растворителе с целью очистки путем кристаллизации B виде сольвата с уксусной кислотой, Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3цефем-4-карбоксилат-1-оксида с уксусной кислотой, который кристаллизуют из водного раствора уксусной кислоты, имеет 138-140 "..

Сольваты с пропионовой кислотой готовят, кристаллизуют и выделяют в соответствии с процедурами, аналогичными описанным для сольватов с уксусной кислотой, применяя пропионовую кислоту вместо уксусной. Еольват 4нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата с пропионовой кислотой, который кристаллизуют из смеси хлористый метилен/пропионовая кислота, имеет т.пл.89-91о С, в то время как соответствующий сольват

3-оксицефемсульфоксида с пропионовой кислотой из смеси диметилформамид/вода/пропионовая кислота имеет т.пл,l49150 С.

Сольват хлористого метилена содержит 0,5 молярного эквивалента хлористого метилена на каждый моль 3"окси-3-цефемного эфира. Его обычно готовят путем добавления антирастворителя, такого как гексан, к растворам

4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксиллата в хлористом метилене до точки помутнения с последующим охлаждением и возможным введением затравки в раствор.

5 8971

Для каждого из описанных сольватов характерен тот факт, что вакуумная сушка даже при повышенных температурах (30-50 С) приводит к разрушению сольвата. Однако при нагревании соль- 5 ватов до их точки плавления высвобождается связанный растворитель.

Пример 1. Сольват 4 нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата с хлористым метиленом.

К раствору 150 г (298,7 ммоль)

4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида в 1500 мл хлористого метилена добав.ляют 75 мл (705 ммоль) амилена и затем по каплям 54 мл (729 ммоль) бромистого ацетила в течение 10 мин, поддерживая температуру 20-25 С. Через 35 мин при комнатной температуре 2Р реакционную смесь промывают водой (2<250 мл) и рассолом (1250 мл), сушат над Na SO и выпаривают в вакууме до объема 400 мл. По каплям добавляют гексан (800 мл). В смесь, когда она помутнеет при .добавлении гексана, вводят затравку. Продукт кристаллируется. Через 30 мин смесь фильтруют. Твердые кристаллы промы" вают 500 мл смеси 2:1 гексан:хло- 36 ристый метилен, сушат при 40 С и пониженном давлении в течение ночи и получают 135,1 г продукта, т.пл.75 С.

ЯМР (ДМСО d б) Ф". 3,56 (ABq,Z);

4,66(S,2); 5,24 (d,1,,1 = 4Hz) 5,43 55 (Я, Z); 5, 45 (q, 1 „Ó = 4 и 8Hz);5, 77 (S, 1,1/Z СНг,С12); 7, 0-8, 4 (ArH) и

9,07 (d,1, 5 = 8,Hz).

Элементный анализ.

Найдено, б : С 51,15; Н 3,88; gp

Сl 6,46;Х 8,15;

О 24,20;$ 6,04.

СЫН 2oNЗОЬЯС1

Вычислено,

Сl 6,72,N 7,96;

О 24,25;S 6,07.

Пример 2. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата с уксусной кислотой.

А. К раствору 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3 цефем-4-карбоксилат-1-оксида, полученного озонолизом 15 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3"метиленцефам-4-карбоксилатсульфоксида, в 135 мл хлористого метилена при 15 С добавляют. дополнительно 1,86 мл амилена и 1,3 мл бромистого ацетила. Через 1 ч и снова

09 б через 2 ч к реакционной смеси добавляют 25 мл пропиленкарбоната, чтобы повысить растворимость 3-оксисульфоксида. Реакционную смесь подогревают до 30-35ОС, а затем убирают источник тепла. Через 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой (4х 500 мл) и затем выпаривают в вакууме до веса 55 г. Полученный продукт кристаллизуют после добавления в реакционную смесь 75 мл уксусной кислоты. Кристаллический продукт отфильтровывают„ промывают и сушат (6,93 г), т. пл.116-118 С.

Спектр ядерного магнитного резонанса сухого продукта идентичен спектру известного несольватированного материала, за исключением наличия 1 эквивалента уксусной кислоты (по интегриоованию данных ЯМР).

В. В другом эксперименте несольватированный 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат получают в виде пены при восстановлении 4,0 г соответствующего суль" фоксида с помощью РС1 . Продукт растворяют в 25 мл уксусной кислоты.

Сольват уксусной кислоты (1,44 г) кристаллизуют из раствора уксусной кислоты.

С. К раствору 3-оксицефемсульфоксида (7,52 г, 5 ммоль) в 75 мл хло.,ристого метилена добавляют 4,33 г (16,5 ммоль) трифенилфосфина и

2,34 мл (33 ммоль) хлористого ацетила. Смесь нагревают с обратным холодильником (41 С) в течение 4 ч. Смесь промывают водой (5 50 мл) и рассолом (25 мл), сушат над NagSOg и затем выпаривают в вакууме до образования

22 r сиропа. Попытки кристаллизовать продукт оказываются неудачными до тех пор, пока раствор не обрабатывают

2 мл уксусной кислоты. Смесь разбавляют 30 мл смеси 3:1 гексан:хлористый метилен и фильтруют с получением после сушки 6,30 г сольвата уксусной кислоты, т.пл.111-115 С.

Пример 3. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3цефем-4-карбоксилат-1-оксида с уксусной кислотой.

Неочищенный 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат- 1-оксид (400 г) растворяют в 100 мл диметилформамида. Через

30 мин темный раствор обрабатывают

4 г продукта Darco и затем фильтруют через фильтр типа Ну11о с

7 89710 целью. удаления нерастворимых веществ.

Фильтрат разбавляют 1200 мл уксусной кислоты и вводят в него затравку.

Через 15 мин продукт начинает кристаллизоваться. По каплям добавляют воду (1200 мл). Через 30 мин после окончания добавления воды продукт фильтруют и промывают смесью 1: l вода:уксусная кислота (500 мл) и водой (500 мл). Продукт сушат в тече- М ние ночи на воздухе при 40 С. Выход

373,6 г., ЯМР (ДМСО d б) с6". 1,97 ($, 3, СН СООН); 4,09 (bS,Z); 4,78(bS,2);

5,12 (d,1,J = 5Hz); 5,53 (bS,2); м

6,0 (q,1, J = 5 и 10Hz) и 6,9-8,4 (ArH). *

Элементный анализ.

Найдено, Ф : С 50,83; H 4,12;

N 7 17; О 5 23. рв

С,,Н и ОИЯ

Вычислено,Ф: С 51,34; Н 4,13;

N 7,48; О 5,71.

Пример 4. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3- уз

-цефем-4-карбоксилата с пропионовой кислотой °

Порцию сольвата хлористого метилена 5,28 г (из примера 1) растворяют в. в 25 мл хлористого метилена при ком- зв натной температуре. Полученный раствор разбавляют 25 мл пропионовой кислоты. Обьем смеси затем уменьшают выпариванием в вакууме. Во время выпаривания образуются кристаллы сольватов цефалоспоринов. Через 20 мин продукт выделяют фильтрацией, промывают 15 мл пропионовой кислоты и сушат в вакууме при 35 С. Общее количество выделенного продукта составляет 5,09 г.

ЯМР (СРС1. 3)Ф: 1, 16 (t,З, СН СН СООН); 2,4 (q, 2, СН CHgCOOH); 3, 45 (bS, 2, С -Н);

2,96 (S, Z,CgHnOCH g; 5,13 (d,1, 4Hz Сь-Н) 5,45 CAbq,2, сложный эфир CHg); 5,75 (q,1,J =

4Hz и 8Hz, С-H) и 6,9-8,4 (m, 10, NH + ArH) .

Элементный анализ для Q0< S ° Найдено,Ф: С 53,37; Н 4,4Т;

Х 7 27 Б 5,65, СщНУ,О,Д

Вычислено,4:С 53,66; Н 4,50;

N 7,51; S 5,73.

Пример 5. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида с пропионовой кислотой.

9 8

Порцию 20 г неочищенного 4-нитробенэил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат- 1-оксида растворяют в 50 мл диметилформамида (ДМФ) при нагревании. Полученный раствор фильтруют через стеклянную фритту с использованием 10 мл ДМФ. Пропионовую кислоту (120 мл) добавляют к фильтрату. Кристаллизацию иницируют царапанием боковых поверхностей колбы, содержащей смесь. Затем по мере кристаллизации по каплям добавляют

60 мл воды. После перемешивания смеси в течение 60 мин при комнатной температуре кристаллический продукт фильтруют и промывают смесью 2:1 пропионовой кислоты и воды. После вакуумной сушки при 45-50 С в течение ночи получают 14,76 г кристаллов бежевого цвета, т.пл.149-150оС.

ЯМР-спектр (РМСО,d б)о 0,96 (t, 3, CHgCHgCOOH); 2,2 (q, 2, CH gCHgCO.OH)

4, 0 (b S, 2, С Н }, 4, 6 5 (b S, 2, С Н „О С Н ", }, 5,0 (d,1,J= 4Hz, С -Н); 5,45 (bS, 2, сложный эфир СН ); 5, 86 (q, 1, J =

= 4и 10Hz, СН) й6 7 8 2 (ArH).

Элементный анализ.

Найдено, 3 : С 52,26; Н 4,26;

N 7,18; О 30,72;

S 5,85

Вычислено,3: С 52,26; Н 4,38;

N 7,30; О 30,58;

S 5,57.

C„HQP30NS

Формула изобретения

1. Способ получения сольватов цефалоспоринов формулы (0jn

ll 0СН,СОМН Х

Мw ОН

СООСЕ где и = 0 или 1, Х вЂ” СН СООН или

СН СНоСООН при и = 1 или Х вЂ” СН СООН, CHICÍ ÑÎÎÍ 1Уг-СН СЕ np n = 0; отличающийся тем, что когда и = 0 или 1, 4-нитробенэил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат или его сульфоксид подвергают контакту с уксусной или пропионовой кислотой, в случае необходимости - в присутствии смешивающегося или несмешивающегося с водой раство897109

1. Патент США и 4060688, кл.544-30, опублик 1977 °

2. Патент ClllA N 4044002, кл. 544-16, опублик. 1977.

Составитель 3.Латыпова

Редактор А.Шишкина Техред д, Савка Корректор М. Пожо

Заказ 11750/47 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 рителя, и кристаллизуют сольват с уксусной или пропионовой кислотой, или, когда и О, растворяют 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат в хлористом метилене у и кристаллизуют сольват с метиленхлоридом.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что, когда n = 0 или исходный продукт растворяют в сме- 1Ф шивающемся или несмешивающемся с водой растворителе и затем смешивают с раствором уксусную или пропионовую . кислоту.

3. Способ поп.1, о тли ч а ю— шийся тем, что когда и = 0 или

1 и Х вЂ” СН СООН, исходный продукт растворяют в уксусной кислоте и кристаллизацию проводят добавлением воды к раствору.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе