Способ получения рацемического моногидрата дигидрохлорида 3- /2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)фенил/-6- гидразинпиридазина

Способ получения рацемического моногидрата дигидрохлорида 3- /2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)фенил/-6- гидразинпиридазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сова Советских

Соцналнстнцесюа

Ресаублнк

ОП ИСАНИИ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlATKHT3f и>897110 (61) Дополнительный н патенту— (22) Заявлеио 04, 09. 78 (21)2660649/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 04. 08. 78

С 07 D 237/22//

А 61 К 31/50

ГоеударетваииыИ кенитет

СССР ао делан иаебретеиий и атирытий (31) 32312/78 (ЗЗ) Великобритания

Опубликовано 07. 01. 82.6толлетень № 1

Дата опубликоваиия описания 07.01.82 (53) УДК 547. 852. .2. 07(088. 8) Иностранцы

Брайан Эрик Барпитт, Майкл Джеймс и Энтони Иэйтлэнд Рое (Великобритания) (72) Авторы изобретеиия

Грэхэ

1 т

Иностранная фирма

"Смит Клайн энд Френч Лабораториз (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕИИЧЕСКОГО

ИОНОГИДРАТА ДИГИДРОХЛОРИДА 3"Г2-(3-ТРЕТ-БУТИЛАИИНО-2-ОКСИПРОПОКСИ)ФЕНИЛ)-6-ГИДРАЗИНПИРИДАЗИНА 2

Изобретение относится к способу получения нового рацемического моно- гидрата дигидрохлорида 3-t 2- (3-трет

-бутиламино-2-оксипропокси)фенил j-6-гидразинпиридазина, который обладает ценными фармакологическими свойст-. вами.

Известен способ получения полугидрата полусульфата рацемического

3- 2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил)-6-гидразинпиридазина путем добавления серной кислоты к раствору свободного основания рацемического 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил 3-6-гидраэинпирид- та азина в органическом растворителе и/или в воде !1 ).

Однако известная соль нестойка при хранении и после очистки крис- хв таллизацией содержит непостоянное количество воды, что затрудняет ее использование при изготовлении лечебных форм.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Указанная цель достигается согласно способу получения нового рацемического моногидрата дигидрохлорида 3-t2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропоксн)фенил)-6-гидразинпиридаэина, заключающемуся в том, что рацемический 3-j2-(3-трет-бутиламино-2-окаипропокси)фенил1-6-гидразинпиридаэин или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с 1,8-2,2 моль-экв хлористого водорода и 1,63,0 моль-экв воды и целевой продукт выделяют в виде твердой соли.

Полученный целевой продукт является стойким при хранении, негигроскопическим твердым соединением с постоянным содержанием в нем воды (1,1 моль, 4,5 вес.В).

897110 4

Другие соли рацемического 3- t 2- (3-трет-бутилами но-2-оксипропокси) фенил)-6- гидразинпиридазина представляют собой либо некристаллизующиеся масла, например моногидрохлорид, дипротонированные соли ортофосфорной пальмитиновой, стеариновой, бензойной, янтарной, фумаровой, малоновой, глутаровой, итаконовой, гликолевой, DL-яблочной, L-(-)-щавелевой, аспарагиновой и памоевой кислот, либо плохо перекристаллизовываются, например соли одного моль-экв лимонной, малеиновой или одного или двух моль-экв уксусной кислоты.

Рацемический моногидрат дигидрохлорида 3- (2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил)-6-гидразинпиридазина образует бесцветные игольчатые кристаллы, точка плавления которых является ненадежной в качестве физической характеристики, так как происходит дегидратирующее разложение, и переход от твердой фазы к жидкой фазе плохо различим. При определениях точки плавления в незапаяной капиллярной трубке с использованием в качестве исходной . температуры 130 С, с повышением температуры на 3 С в минуту, соединение может расплавляться при любой температуре в интервале 154-168 С. Если соединение подвергнуть дифференциальному сканирующему калориметрическому термогравиметрическому анализу в открытом контейнере, при повышении температуры íà 10 С в минуту, 0 то наблюдаются два интервала температуры перехода, а именно 110-145ОС, с потерей в весе 4,2-4,33 и 150

180 С с потерей в весе 0,24„ плавление происходит во время второго температурного интервала в пределах

154- 159ОС, Потери в весе, вычисленные для 1-молярного количества воды, составляют 4,274, а общая потеря в весе является значительно более высокой, чем эта величина (примерно составляет 4,53), Если моногидрат дигидрохлорида подвергнуть анализу в запаяном контейнере, то он будет плавиться при 143 С.

Если пробу 5 мг моногидрата дигидрохлорида нагревать при 100 С s течение 1,5 ч в аппаратуре термографического анализа, можно зарегистрировать потери в весе 4,3li. Пробу охлаждают до комнатной температуры, оставляют на воздухе в течение 15 мин

5 l0

1$

36

35 зо

4О и повторно анализируют. Если аппаратура запрограммирована таким обра зом, чтобы сканирование производилось от 40 до 180 С со скоростью

1О С в минуту, то в интервале 110145 С имеют место потери в весе, равные 3,89, Это показывает, что моногидрат дегидратируется при нагревании и безводный дигидрохлорид перегруппировывается в моногидрат при охлаждении путем поглощения воды из влажного воздуха.

Если пробы весом 15 мг моногидрата дигидрохлорида хранятся при 40 С а в течение 16 ч и при комнатной температуре и давлении 0,5 мм рт.ст. над пятиокисью фосфора в течение

16 ч, то потеря в весе является незначительной менее, чем 0,3Ф).

Если пробы весом 0,6 г моногидрата дигидрохлорида хранятся при 22 С и

90 -ной относительной влажности в течение 3 недель, то пробы прибавляют в весе и привес составляет 0,73.

Таким образом, моногидрат дигидрохлорида представляет собой устойчивую форму в нормальных условиях температуры и влажности и пригоден для применения в соответствующих фармацевтических препаратах.

Получение целевого продукта осуществляют переводом свободного основания в моногидрат дигидрохлорида в воде или органическом растворителе, например дихлорметане, этаноле, н-пропаноле, изопропиловом спирте или трет-бутаноле, Осаждение целевого продукта проводят или прибавлением соляной кислоты к основанию пиридазингидразина в дихлорметане, или прибавлением воды к безводному раствору дигидрохлорида в н-пропаноле.

Осаждение может быть также вызвано путем охлаждения раствора моногидрата дигидрохлорида, например раствора в н-пропаноле или трет-бутаноле, содержащем небольшой избыток воды, например в н-пропаноле, содержащем 7-9 вес.4 воды. Осаждение может быть осуществлено путем удаления растворителя в паровой фазе, например путем выпаривания при пониженном давлении или путем прибавления разбавителя, снижающего растворимость моногидрата дигидрохлорида в жидкой среде, например тетрагидрофурана, диэтилового эфира или толуола.

897110

Целевой продукт предпочтительно освобождают от следов растворителя (включая избыток воды) путем нагревания, например путем введения частиц в псевдоожиженный слой с током возду- S ха при 50-60 С или путем нагревания при пониженном давлении, например при давлении 0,5 мм рт.ст. при 90 С. Такие обработки могут вызвать потерю части или всей воды гидратации, и в тех случаях, когда вода гидратации теряется, продукт может быть снова гидратирован обработкой влажным воздухом.

Хлористый водород может быть введен путем добавления хлористого водорода в водной или неводной форме.

Пример 1. Рацемический гидрохлорид 3-t2-(3-трет-бутиламино-2-окси-пропокси)фенил)-6-хлорпирид- 29 азина (10 r) прибавляют при перемешивании к гидразингидрату (40 мл;

100 -ный) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до 30 С основание 3- (2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил|-6-гидразинпиридазина выделяют в форме масла, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3 порции по 10 мл) и экстракты повторно промывают небольшими количествами воды, пока не исчезнет гидразин, на что указывают результаты тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием з1 реагента иодоплатината калия для опрыскивания пластинки, элюированной смесью хлороформа с метанолом (4:1), когда остаток гидразина проявляется в форме синего пятна из-за гидразин- щ пиридазина.

Этим способом получают раствор рацемического основания гидразинпиридазина (8,93 г, 0,027 моль) в дихлорметане (30 мл). К этому .раствору прибавляют концентрированную соляную кислоту (4,45 мл, 0,054,моль) и раствор перегоняют до тех пор, по" ка температура паров не составит

85 С (для удаления дихлорметана), о прибавляют воду (2 мл) и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Кристаллы моногидрата дигидрохлорида, образовавшиеся во время охлаждения, отфильтровывают и нагревают в термостате при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 90 С в течение 6 ч для удаления растворителя, после чего их помещают в атмосферу неосушенного воздуха на 4 ч и дают им поглотить воду в количестве, достаточном для обеспечения полного превращения в моногидрат (9,0 r),.

Пример 2. Кристаллы моногидрата дигидрохлорида, полученные по примеру Е, с использованием

200 r рацемического гидрохлорида

3- (2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил)-6-хлорпиридазина сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при 60 С в течение 1,5 ч для полуD чения моногидрата дигидрохлорида (190 г).

Пример 3. К энергично перемешиваемому, имеющему внешнее охлаждение раствору рацемического основания гидразинпиридазина (789 г, 2,35 моль) в дихлорметане (3,0 л), полученному по примеру 1, прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18; 392 мл, 4,7 моль) в течение l0 мин . После перемешивания в течение 1 ч в бане с ледя,ной водой смесь фильтруют для выдеI ления осевшего твердого моногидрата ди гидрохлорида. Собранный невысушенный твердый продукт промывают дихлорметаном и перекристаллизовывают из н-пропанола (3,2 л), и перекристаллизованный моногидрат после этого нагревают при пониженном давлении при 90 С в течение 6 ч для удаления растворителя, после чего его помещают на противень в атмосфере неосущенного воздуха при комнатной температуре на 16 ч для обеспечения полного превращения в моногидрат (800 г), плавящегося при l57-160 С.

Пример 4. К раствору рацемического основания гидразинпиридазина в дихлорметане (7,5 л), полученного из рацемического гидрохлорида 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-океипропокси)фенил)-6-хлорпиридазина (l,98 кг)по способу описанному в примере 1, прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18; 0,912 л) при внешнем охлаждении.

Твердое вещество, кристаллизующееся при охлаждении, отфильтровывают и сушат на воздухе при комнатной температуре в течение ночи. Частично высушенный материал (2,7 кг) суспендируют в н-пропаноле (16 л), и смесь перегоняют до тех пор, пока температура не достигнет 93 С. Этим способом получают раствор дигидрохлорида

897110 8

3-(2- (3- т рет-бут илами но-2-оксипропокси) фенил )-6- гидрази нпи ридазина (1,95 кг) в н-пропаноле (10 л). К профильтрованному .раствору прибавляют воду (0,5 л), смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество, которое выкристаллизовывается, собирают, тщательно промывают н-пропанолом и сушат при 90ОС при давлении 0,5 мм рт.ст.. и помещают на противень в атмосфере невысушенного воздуха для обеспечения полного превращения моногидрата дигидрохлорида (1,94 кг), плавящегося при 163-166 С.

Пример 5. Смесь из гидразин- >> гидрата (644 гидразина; 131 кг) и рацемического гидрохлорида 3-(2- 3-трет-бутиламино-2-оксипропокси фенил)-6-хлорпиридазина (30 кг) нагревают при температуре кипения с обрат-?О ным холодильником в течение 2,5 ч и охлаждают до 200 С. Прибавляют дихлорметан (74 л), смесь перемешивают и слой дихлорметана отделяют. Фазу гидразина промывают двумя порциями дихлорметана (20 и 16 л) и обьединенные экстракты в дихлорметане промывают пятью порциями воды. К раствору в дихлорметане прибавляют водную соляную кислоту (уд. вес 1, 18; 15, 7 кг)ЗФ н-пропанол (120 л, и смесь перегоняют до тех пор, пока температура куба не составит 93О C. Затем смесь охлаждают до 15-20 С, перемешивают в течение 30 мин, кристаллическое твердое вещество центрифугируют и промывают н-пропанолом. Удаляют растворитель при комнатной температуре путем помещения твердого вещества в термостат с принудительной циркуляцией воздуха на 36 ч.

Твердый продукт после этого просеивают через сито N 6 меш и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при

55 С в течение 3 ч для получения рацемического моногидрата дигидрохлорида 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил)-6-гидразинпиридазина (27,2 кг).

Содержание воды в смеси проверяют по методу Карла Фишера до того, как раствору в н-пропаноле дадут охладиться, и в том случае, если содержание воды находится вне интервала

7-9 вес.3, его регулируют путем при бавления воды или путем прибавления н-пропанола с дальнейшей перегонкой смеси °

Пример 6. Рацемический

6-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил)-3-(2Н)-пиридазинтион (1 г) прибавляют при перемешивании к гидразингидрату (4 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч.Раствор охлаждают до 25-30 С и при этой температуре основание 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил1-6-гидразинпиридазина выделяется в форме масла. Прибавляют дихлорметан (10 мл) для растворения основания, органический слой отделяют и промывают водой (3 порции по 1 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют путем выпаривания для получения основания в форме коричневого масла. Это масло растворяют в этаноле (3 мл), прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18; 0,48 мл;

5,8 ммаль) и диэтиловый эфир (3 мл).

Кристаллы отфильтровывают и сушат путем нагревания в вакуумной печи .при 90 С и давлении 0,5 мм рт.ст. в течение 16 ч, после чего кристаллам дают поглотить воду из атмосферы при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения в моногидрат дигидрохлорида, плавящегося при 156- 164 С, fl р и м е р 7. Рацемическое свободное основание 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил3-6-гидразинпиридазина, поттученное в форме масла (4,8 г; 0,014 моль) согласно примеру 6, растворяют в трет-бутаноле (10 мл) при 60 С и прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес

1,18; 2,4 мл 0,024 моль), смесь нагревают до кипения и прибавляют по каплям воду до завершения растворения. Раствору дают охладиться до

ООС в течение ночи, в результате чего выпадают кристаллы моногидрата дигидрохлорида, которые отфильтровывают и сушат при 90оС и давлении 0,5

0,5 мм рт.ст. в течение 6 ч и выдерживают в атмосфере неосущенного воздуха при комнатной температуре для получения моногидрата дигидрохлорида (4,0 г), плавящегося при 1671700С

Пример 8. Рацемическое свободное основание 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил1-6-гидразинпиридазина, полученное в форме масла согласно примеру 6, растворяют

Формула изобретения

Источники информации, 15 принятые во внимание при экспертизе

Патент Бельгии И 830 158, кл. С 07 D /А 61 К, опублик. 1975, Составитель Ж.Сергеева

Редактор И.Юрковецкий Техред A. Савка Корректор " ° Пожо

Заказ 1!750/47 Тираж 747 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий!!3035, Москва, Ж"35, Яаушская наб., д.4/5

« ЮФ Ф% ° f

Филиал ППП "ПаТвнТ", г.ужгород, ул.Проектная,4

9 8971 при нагревании в н-пропаноле (25 мл) и прибавляют концентрированную соляную кислоту (уд.вес 1,18, 2,52 мл ;

0,025 моль); полученный раствор охлаждают до 20 С и выпавшие кристаллы з отделяют путем фильтрования для получения моногидрата дигидрохлорида (3,5 г), плавящегося при 154- 160 С.

Пример 9. Рацемический полугидрат полусульфата 3-(2-(3-трет-бу- 1в тиламино-2-оксипропокси)фенил)-6-гидразинпиридазина (100 мг) растворяют в 0,1 н. соляной кислоте (1,27 мл) и гексагидрат хлористого кальция (30 мг ), растворенный в ми- 1 нимальном количестве воды, прибавляют при комнатной температуре, Сульфат кальция удаляют путем фильтрования, раствор выпаривают при пониженном давлении для получения твердого Лф остатка (101 мг), который перекристаллизовывают из н-пропанола и оставляют в контакте с неосушенным воздухом для образования моногидрата диги,дрохлорида (66 мг).

Предложенный рацемический моногидрат,вигидрохлорида 3- (2-(3-трет-бу10 10 тиламино-2-оксипропокси)фенил3-6-гидразинпиридазина обладает свойством снижать кровяное давление и может быть применен в удобной лекарственной форме.

Способ получения рацемического моногидрата дигидрохлорида 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил)-6-гидразинпиридазина, о т л ич а ю шийся тем, что рацемический 3-(2-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)фенил)-6-гидраэинпиридаэин или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с 1,8-2,2— моль-экв хлористого водорода и 1,63,0 моль-эквивалентами воды, и целевой продукт выделяют в виде твердой соли.