Бромистоводородная соль s-(1-оксо-2-фенил-3-инденил)- n,n- бис-(3-триэтилсилилпропил)изотиурония в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов

Патент 898741

Авторы

Классы МПК

Реферат

БромистоводороднаясольS-(1-оксо-2-фенил-3-инденил)-N,N-бис-(3-триэтилсилилпропил)изотиурония формулы в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов.

Изобретение относится к химии кремнийорганических соединений, а именно к новой бромистоводородной соли S-(1-оксо-2-фенил-3-инденил)-N,N'-бис-(3-триэтил- силилпропил) изотиурония формулы I Это соединение проявляет биологическую активность и может быть использовано в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. Применение и поиск антиагрегирующих веществ, предотвращающих послеоперационные тромбозы, свежие инфаркты миокарда, артериальные тромбы, постоянно расширяются, но ясно обнадеживающих результатов пока не достигнуто. Агрегация тромбоцитов является одним из важнейших звеньев гемостаза. Из многих соединений, проявляющих ингибиторный эффект на функцию тромбоцитов in virto лишь некоторые могут быть использованы в качестве антиагрегирующих препаратов. Функциональная активность тромбоцитов может быть снижена антигистаминными препаратами, соединениями ряда фенотиазина, пиримидина (дипиридамол). Однако большинство этих агентов оказывает токсический эффект, что ограничивает их использование в качестве антитромботических средств. Известно также использование в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов таких препаратов, как тиклопидин(5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пири- дин гидрохлорид] который предотвращает образование тромбозов при введении в дозе не менее 50 мг/кг, как сульфинпиразон пиразоловый аналог фенилбутазона, в эксперименте in vivo в терапевтических дозах (800 мг в сутки) действующий на агрегацию тромбоцитов. Аналогом описываемого соединения формулы 1 являются галоидоводородные соли 3-арилимино-2-арилинденил-1-S изотиурония, которые антитромботическим действием не обладают. Целью изобретения является расширение ассортимента ингибиторов агрегации тромбоцитов и повышение их эффективности. Поставленная цель достигается новой бромистоводородной солью S-(1-оксо-3-фенил-3-инденил)-N, N'-бис(3-триэтилсилил- пропил) изотиурония формулы (I), которая может быть использована в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. Эффективная поза этого соединения 10^-3 мкг/мл. В опытах in vivo состояние гипокоагуляции и антитромботический эффект получен при введении соединения формулы I в количестве 1-5 мг/кг, в то время как известные препараты вызывают этот эффект при введении их в более высоких дозах, тиклопидин 50 кг/кг и сульфинпиразон 100 мг/кг. Бромистоводородную соль S-(1-оксо-2-фенил-3-инденил)-N,N'-бис-(3-триэтилсил-илпропил)изотиурония получают взаимодействием 3-бром-2-фенилинденона с N, N'-бис-(3-триэтилсилилпропил)тиомочевиной в среде абсолютного низшего спирта при комнатной температуре. Полученная соль представляет собой твердое соединение, хорошо растворимое в спиртах, четыреххлористом углероде, гексане и петролейном эфире. П р и м е р 1. Бромистоводородная соль S-(1-оксо-2-фенил-3-инденил)-N, N'-бис-(3- триэтилсилилпропил)изотиурония. К 0,78 г (0,002 моль) N,N'-бис(3-триэтилсилилпропил)тиомочевины в 2 мл абсолютного этанола прибавляют при перемешивании 0,56 г (0,002 моль) 3-бром-2-фенилинденона. Интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. От реакционной смеси отгоняют спирт, добавляют сухой этиловый эфир. После двухкратного вымораживания при -50^оС фильтрованием выделяют 0,71 г (52,6%) соединения формулы I с т.пл. 134-136^оС. Найдено, C 60,39; H 7,83; Si 8,46. C₃₄H₅₃N₂BrOSSi₂ Вычислено, C 60,58; H 7,92; Si 8,33. ИК-спектр, см^-1: _NH 3440, _NH 1550, _C=N 1630, _C=0 1710. ПМР-спектр, , м.д. Si-CH₂-CH₂-CH₂N<img src="http://img.findpatent.ru/img_data/779/7796876.gif"> (здесь и далее), 9,4 (СН₂Si), 9,02 (СН₃СSI), 8,3 (-СН₂), 6,67 (-СH₂) 3,0-2,7 (арил), 0,35 (NH). Изучение биологической активности бромистоводородной соли S-(1-оксо-2-фенил-3-инденил)-N,N'-бис-(3-триэтилсилил- пропил)изотиурония. Экспериментальные исследования антиагрегантной активности полученной соли выполнены в условиях in vitro и in vivo. Агрегационную способность тромбоцитов определили по методу Воrn G.V.R. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ ("Реанал") в конечной концентрации 50 мкг/мл. Электрический заряд клеток играет важную роль для нормального их функционирования и образования структуры движущейся крови, что немаловажно при коррекции гемостаза. Электрофоретическую подвижность тромбоцитов исследовались в камере по методу "Abramson" в модификации Харамоненко С.С. с фазоконтрастным устройством в оптической системе. В опытах использована обогащенная тромбоцитами плазма, полученная из цитратной крови (9:1) кролика. Исследуемое вещество вводилась в пробы плазм крови кроликов в дозе 10^-3 мкг/мл. Для действия адгезионных факторов интервал действующих доз лежит в пределах микрограмм доли микрограмма. Опыты in vitro показали, что степень агрегации, вызываемая АДФ в плазме, которую инкубировали солями изотиурония была меньше, чем в плазме, инкубированной физиологическим раствором. При внутривенном введении вещество в дозе 5 мг/кг оказывает антиагрегационное действие на тромбоциты кроликов. Установлено, что в опыте in vivo полученное соединение эффективно снижает агрегацию тромбоцитов через 3 ч после введения. Антиагрегационный эффект сохраняется в течение 24 ч, существенно увеличился заряд тромбоцитов. Наряду с антиагрегационным действием препарат обладает способностью снижать свертывание крови. Предлагаемое соединение является малотоксичным (LD₅₀ > 1350 мг/кг). Данные исследования представлены в таблице.

Формула изобретения

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000

Извещение опубликовано: 27.12.2000