Способ получения рацемического 3-метилового эфира 18,d- бисгомоэстрадиола

Способ получения рацемического 3-метилового эфира 18,d- бисгомоэстрадиола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сакэ Соеетскни

Соцналнстмч вские

Расаубанк

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

<1>899573 (6!) Дополнительное к ввт. свид-ву (22) Заявлено 260580 (21) 2930733/23-04 (51) М. Кл. с присоединением заявки Мо

С 07 J 63/00

Государственный -комитет

СССР no делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 23.01,82., Бюллетень М 3 (53) УДК 547. 689..6(088.8) Дата опубликования описания 2301.82

A.Ã. Иавва, И.В. Злобина, В.Е.Рыженков, A.A. Прокопьев и И.Н. Матевосян (72) Авторы изобретения

j54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО 3-МЕТИЛОВОГО

ЭФИРА 18, D-БИСГ МОЭСТРАДИОЛА

Изобретение относится к синтезу биологически активных стероидов, а именно к способу получения рацемического 3-метилового эфира 18, О-бисгомоэстрадиола, являющегося важным промежуточным соединением в синтезе аналогов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и обладающего гипохолестеринемическои активностью.

Известен способ (1 ) получения этого соединения заключающийся в том, что З-метокси-18, D-бисгомо-1,3, 5(10),8,14-эстрапентаен-17а-он гидрируют в тетрагидрофуране в присутствии Pd/CACO>, промежуточный продукт восстанавливают боргидридом натрия в метаноле, полученное соединение восстанавливают литием в смеси тетрагидрофуран — жидкий аммиак — анилин.

Выход конечного соединения не указан.

Недостатком известного способа является использование;кидкого аммиака, что делает его неприменимым в

15 . условиях промышленного производства.

Цель изобретения — упрощение способа получения рацемического 3-метилового эфира 18, О-бисгомоэстрадиола.

Поставленная цель достигается способом получения рацемического 3-метилового эфира 18, D-áèñãîìoçcòðàäèoëà из З-метокси-18, О-бисгомо-1,3,5(10), 8,14-эстрапентаен-17а-она, заключающимся в том, что исходное соединение восстанавливают алюмогидридом лития с последующим ацетилированием продукта реакции, полученный ацетат 3- летокси- 18, D-бисгомо-1,3,5(10),8,14- эстрапентаен-17аР-ола-гидрируют во.дородом в присутствии палладиевого катализатора до насыщения одной двой899573 ной связи, получившийся ацетат рацемического З-метокси-18,D-бисгомо-1,3,5(10),8-эстратетраен-17а Р-ола восстанавлиьают смесью тризтилсилана и трифторуксусной кислоты с последующим гидролизом ацетильной группы выделением целевого продукта.

Введение ацетильной группы осуществляют реакцией Ç-метокси-18, D-бисгомо-1,З,5(10),8,14-экстрапентаен-17а Р-ола с уксусным ангидридом в безводном пиридине, а ее гидролиз проводят с использованием едкого натра в кипящей смеси бензол-метанол (1:1).

Пример. К суспензии 21,25 г

З-метокси-18, D-бисгомо-1,3,5(10), 8,14-экстрапентаен-17а-она и 400 мл абсолютного эфира добавляют 50 мл

1М раствора алюмогидрида лития в эфире, реакционную смесь кипятят 2 ч.

После обычной обработки продукт реак- 2О ции ацетилируют в смеси 50 мл пиридина и 150 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение

3 сут. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, продукт реакции от- 25 фильтровывают и кристаллизуют из сме си хлороформметанол. Получают 21,8г рацемического ацетата З-метокси-18, 0-бисгомо-1,3,5(10),8,14-экстрапентаен-17аР-ола с т.пл. 125,5-126 С. 30

Лз маточного раствора после обычной обработки получают еще 1,06 г того же вещества с т.пл. 127-128 С (су лмариый выход 94%).

Элементный анализ: 35

Наидено,".o-: С 78,39. Н 8,03, Н % О

Вычислено,%: С 78, 39, Н 8,01

Раствор 10 г ацетата 3-метокси-1B, D-бисгомо-1,З,5(10),8,14-эстра- 4() пентаен-17а -ола в 140 мл абсолютного тетрагидрофурана гидрируют водородом в присутствии 5% палладия на окиси алюминия. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, растворитель упарчвают в вакууме, остаток кристаллизуют из метанола. Получают 7,85 г ацетата рацемического З-метокси-18, О-бисгомо-1,3, 5(10)„8-эстратетраен"17а Р -ола с т.пл. 111-113 С. Выход 78%.

Элементный анализ:

Найдено,В: С 78,05, Н 8,63.

2Ъ ЗО з

Вычислено,%: С 77,93, Н 8,53.

Раствор 8,33 r полученного соединения в 150 мл бензола, 75 мл триэтилсилана и 43 мл трифторуксуснои кислоты выдерживают при 20 С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, органическую фазу Щ отделяют, а водную экстрагируют бензолом. Объединенные вытяжки промываloT раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции и сушат сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют из метанола. Получают 6,362 r соединения с т.пл. 143-145 С, выход

76%.

Элементный анализ:

Найдено,%: С 77,78, Н 9,18.

С2% И% 0%

Вычислено, В: С 77,49, Н 9,05.

Раствор 2,182 г полученного соединения в смеси 91 мл бенэола и 91 мл метанола гидролизуют при кипячении в течение 3 ч под действием 5,6 r едкого натра. После обычной обработки получают 1,864 r целевого соединения, выход 97%. Двойная т.пл. 117118 и 128-129 С.

Элементный анализ:

Найдено,В: С 80,14, Н 9,69.

С21 Н2ъод

Вычислено,В: С 80,21, Н 9,62.

Схема получения целевого продукта следующая:

ЕЛО

Рацемический 3-метиловый эфир

18, D-бисгомоэстрадиола обладает заметной гипохолестеринамической активностью. Исследования проводили на крысах-самцах массой 200-300 г, гиперлипидемию вызывали введением тритона MR-1339 в стандартных условиях, стероид вводили в подсолнечном масле

s дозе 10 мг/кг.

Влияние рацемического 3-метилового эфира 18, 0-бисгомоэстрадиола на гиперлипидемию, вызванную введением тритона .WR-1339, представлено в таблице.

899573

Вводимые вещества

Число крыс в опыте

Холестерин в сыворотке крови, м(Ъ

Триглицериды в сыворотке крови,мг%

Тритон WR-1339

250,9 + 11,7 776 + 20,3

Тритон WR-1339 + стероид

180,2 + 8,5

650 + 22,1

Тритон WR-1339 + клофибрат

190,5 11,1 636 +23,0

Формула изобретения

Составитель Ю.Хропов

Редактор Г.Кацалап Техред 3. Фанта Корректор О.Билак

Заказ 12054/31 Тираж 389 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, рацемический 3-метиловый эфир 18, 0-бисгомоэстрадиола имеет гипохолестеринемический эффект, аналогичный эффекту клофибрата (мисклерона), наиболее широко применяемого в медицинской практике.

Кроме того, предлагаемое соединение используют в низких дозах (10 мг/кг), тогда как для достижения укаэанного эффекта клофибрат применяют в дозах 250 мг/кг. В то же время, оба сравниваемых соединения имеют одинаковую токсичность (CD около

3 r/êã) .

Изобретение позволяет упростиTb способ, т.е. увеличить получение целевого соединения.

Способ получения рацемического

3-метилового эфира 18, 0-бисгомоэстрадиола из З-метокси-18, 0-бисгомо-1,3,5(10),8,14-зстрапентаен-17a-она, включающий три стадии гидрирования, одну иэ которых проводят в присутствии палладиевого катализатора, о т л и ч а ю щ и и с а тем, что, с целью упрощения способа, исходныи стероид восстанавливают алюмогидридом лития с последующим ацетили2О рованием продукта реакции, полученный ацетат З-метокси-18, D-бисгомо-1,3,5(10);8,14-эстрапентаен-17аР-ола каталитически гидрируют в присутствии палладиевого катализатора, 35 полученный ацетат З-метокси-18, D-бисгомо-1,3,5(10),8-эстратетраен-17а Р-ола восстанавливают смесью триэтилсилана и трифторуксусной кислоты с последующим гидролизом продукЗО та реакции и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии Р 632345, кл. С 07 J 63/00, опублик. 1963 (прототип).