Сополимеры малеинового ангирдида с алленовыми углеводородами,обладающие противовирусными свойствами

Сополимеры малеинового ангирдида с алленовыми углеводородами,обладающие противовирусными свойствами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сополимеры малёинового ангидрида с алленовыми углеводородами общей формулы И R V RR - Рнс-сн-снг сь jHc cttA:- с 4- СН-СНг :с с CL сн; оЛЧ /о , -« где R - Н или алкильный радикал ..; п 70-95 мол.% мол.%, с молекулярной массой 3500-10000, обладаСП ющие противовирусными свойствами.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„ЯУ„„900599

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

h0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (21) 2884363/23-05 (22) 19.02.80 (46) 15.01.85. Бюл. Ф 2 (72) Л.М. Вильнер, A.È. Ипполитова, В.К. Каткова, Б.А. Кренцель, В.Н. Одиноков, Л.В. Осипова и Л.Л. Стоцкая (71) Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева АН СССР и Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов AMH СССР (53) 678.762.5(088.8) (56) f. Т. Otsu, М. Ymotn, Mem, Гас.

Engnp; 0saku City Univ, 1968, 10, 165.

2. M.М. Martin anof N.P. Jensen.

J. 0rg. chem., f962, 27, 1201.

3. G.Â. Butler anof К. Fujimor,,3 . Makromol., Sei-chem., f972, А 6, 1533.

4; G.B. Butler, J. Pol. Sci, 1960, 48, 279.

4(5 ), С 08 F 222/Об; С 08 Г 236/02;

А 61 К 31/765 (54) СОПОЛИМЕРЫ ИАЛЕИНОВОГО АНГИДРИДА С АЛЛЕНОВЬМИ УГЛЕВОДОРОДАМИ,.ОБЛАДА10ЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМИ СВОЙСТВАМИ. (57) Сополимеры малеинового ангидрида с алленовыми углеводородами общей формулы

К R

С R R

0 1-/

gC-СН-СЦ- C - НС вЂ” СН-С--С

1 f И

С СН

000 О 0 О

О где R — - Н или алкильный радикал С„-С,„;

n=70-95 мол.%; m=5-30 мол.%, с молекулярной массой 3500-10000, обладающие противовирусными свойствами.

С:

900599!

С СН ф,гЪ

С С

Ф /Q

К R

R R

И г

Сд д — Яс СН вЂ” С- с

i 2

В С С С X

С С

O О О

Q О О

Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, а именно к новым сополимерам малеинового ангидрида (MA) с алленовыми углеводородами общей формулы где R — - Н или алкильный радикал С -С

n=70-95 мол.Х, ш=5-30 мол.X с моле4 э кулярной массой 3500-10000.

В литературе описаны сополимеры малеиновога. ангидрида с рядом олефиновых сомономеров, акриловой кислотой $1 J этиленом f2 ) стиролом (3), дивиниловым эфиром (А).

Эти сополимеры являются чередующимися и обладают многоми полезными свойствами, такими, как противогде  — Н или алкильный радикал С -С

4 t.

m=5-30 мол.7., n=70-95 мол.Ж, с молекулярной массой 35000-10000, раст- 35 воримые в воде и органических растворителях.

Алленовые углеводороды являются бифункциональными соединениями, позволяющими сохранить в цепи сополиме- 40 ра двойную связь, которую можно использовать для различных превращений.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны. 45

Сополимеры малеинового ангидрида с алленовыми углеводородами получают реакцией сополимеризации указанных сомономеров при нагревании B присутствии инициаторов радикальной по- 50 лимеризации и органического растворителя. Сополимеризацию проводят в пулах в ваку е (10 4 рт.ст.) в среде органического растворителя (бензол, этилацетат, метилэтилкетон, 55 ацетонитрил) или в массе мономеров при 30-65 С. В качестве инициатора реакции применяют органические переопухолевые, интерфероногенные, противовирусные и др.

Наличие ангидридной группировки в сополнмере создает условия для последующей химической. модификации с целью усиления полезных свойств и уменьшения нежелательных побочных действий, например токсичности в случае использования сополимеров в качестве медицинских препаратов. Однако, наличие только одной ангидридной группировки, способной к превращениям, ограничивает возможности ши-, рокой модификации.

Целью изобретения является разработка новых соединений, обладающих биологической активностью, в частности противовирусной.

Цель достигается новой структурой сополнмеров малеинового ангидри-. да с алленовыми углеводородами формулы киси или азосоединенияа Выбор инициатора определяет тот температурный интервал, в котором проводится реакция. Концентрация инициатора в реакционной смеси 0,01-0,07 моль/л.

Соотношения малеиновый ангидрид: алленовый углеводород в смеси варьируют от 1:10 до 10:1. Во всех случаях, независимо от состава реакционной смеси, состав сополнмеров сохраняется эквимолярным, а химическая структура сополимера (соотношение структур п и т) зависит от условий сополнмеризации и природы заместителя в алленовом углеводороде.

Получаемые сополимеры представляют собой белые или слегка кремового цвета аморфные порошки, растворимые в органических полярных растворителях, а также в воде. Молекулярная масса сополимеров лежит в пределах

3500-10000, Данные элементного анализа и ИК-спектры свидетельствуют об образовании чередующихся сополимеров. Структура сополимеров определяется с помощью химических методов, СН СЦ

1С

СЯ Сп СНг С С

И ОН

С сн,м

3 9005 а также методов ИК-спектроскопии и

IIMP. В частности, образцы сополимеров подвергают этерификации с пере-, водом их в полный метиловый эфир кипячением в метаноле с обработкой эфирным раствором диазометана, а затем озонолиэу в тетрагидрофуране.

Спектры ИК и ПМР снимают как у исходных сополимеров, так и у соединений, модифицированных этерификацией 1п и озонолизом.

Сополимеры малеинового ангидрида и алленовых углеводородов обладают физиологической активностью, в частности они проявляют противовирусные свойства.

Пример 1. Сополимеризацию малеинового ангидрида с несимметричным диметилалленом проводят в стеклянных ампулах объемом 60 мл в ва- 20 кууме (10 1мм рт.ст.) при 60 С в течение 50 ч. В ампулу загружают 6,9 мл очищенного и перегнанного над натрием, бензола,1,4709 r (1,5моль/л) малеино- . вого ангидрида, 1,022 г(1,5 моль/ л) 99 4 диметалаллена и 0,0484 г (0,02 моль/л) перекиси бензоила. Общий объем реакционной смеси 10 мл. После проведения палимеризации содержимое ампул растворяют в сухом ацетоне и высаждают эфиром. Осадок белого цвета отфильтровывают через стеклянный фильтр, промывают эфиром от непрореагировавших мономеров и сушат в вакууме до постоянного веса при 70 С. Выход сод

\ полимера 17-20Х. Молекулярная масса 3500.

По данным элементного анализа найдено, Х: С 64,49, Н 6,14;

Вычислено, %: С 65,00; Н 6,06. (при эквимолярном составе сополимера .

Рассчитано, что содержание малеинового ангидрида в сополимере составляет 56,6 массовых процента, что

1 подтверждает эквимолярный состав сополимера, для доказательства структуры полученного продукта .сополимер модифицируют по реакции этерификации и озонолиза согласно схеме с 3„ С 3

С

CH CH CN — C г

С00 Н ЩОСД и

СЯ

СООСН, ПМР и ИК-спектры исходных образцов сополимера и его метилированных и озонированных продуктов показывают что в сополимере имеется 80% звеньев типа и с изопропилиденовой структурой и 20% звеньев типа ш с винилиденовой группировкой (n/m = 4/1). Пример 2. Условия сополимеризации аналогичны условиям, приведенным в примере 1. В ампулу загружают 1,9612 г (2 моль/л) малеинового ангидрида, 0,6808 г (1 моль/л) диметилаллена и 0,0484 г перекиси бензоила. Суммарная концентрация сомономеров 3 моль/л. Выход сополимера 127. Данные элементного состава аналогичны составу сополимера, приведенного в примере 1. Сополимер

CH — СН,— с

tl

СООСН3 0! содержит 707 звеньев типа и и 30% типа ш (n/m =2,3/1).

Пример 3. Условия ссполимеризации аналогичны условиям, приведенным в примере 1. В ампулу загружают 1,4709 г малеинового ангидрида, 1,022 г диметилаллена и 0,0328 г (0,02 моль/л) динитрила азоизомасляной кислоты. Выход сополимера 23Х.

Молекулярная масса 4200. Содержание звеньев типа п 78%, типа ш 22% (n/m = 3,3/1).

Пример 4. В ампулу загружают 1,4709 r малеинового ангидрида, 1,022 г диметилаллена, 6,9 мл этилацетата и 0,0509 r (0,02 моль/л) дициклогексилпероксида. Сополимери,зацию проводят при 40 С. Выход сополимера 307. Молекулярная масса 6200., Количест . Резу во мышей льтаты опытов через 10 дней

Препарат в опыте

Выжи ло % гибе

Образец сополимера 9 1

46,6 9,3

86,6 6,3

46„6

86,6

14

Контроль

Образец сополимера 9 2

Контроль .

40,0 + 11,2

75,0 9,9

40,0

75,0

15

,М д — стандартное отклонение среднего значения.

П р и м е ч а н и е. Препарат вводят внутрибрюшинно в дозе 0,5 мг на мьппь в 0,5 мл физиологического раствора, что в 10 раз меньше токсичной концентрации; образец сополимера Р 1 отличается от образца

V - 2 временем сополимеризации (50 и 150 ч соответственно).

PHgjg3N Заказ 93/2 Тираж 475 Подписное

« А«1 «««««В«Д O ««« « «1 «««» »

Филиал ИШ Яатавт, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

$ 9005 9

Сополимер содержит 957. звеньев типа и и 5% звеньев типа m (и/m=19/1).

Пример 5. В ампулу загружают 1,569 г (1,6 моль/л) малеиновдго ангидрида, 0,0509 г дициклогексилпероксида, 7,8 мл бензола и 0,662 r (1,6 моль/л) аллена. Реакцию проводят при 45 С. Выход сополимера 207..

Наличие винилиденовых групп подтверждено HN- u ПМР-спектрами (/m = 10

=19/1) .

Пример 6. В ампулу загружают

1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 1,022 r--(1,5 моль/л) диметилаллена, 0,0229 г (0,009 моль/л) 15 дициклогексилпероксида и 6,9 мл этилацетата. Сополимеризацию проводят при 40 С. Выход полимера 12%.

Молекулярная масса 9800. Соотношение звеньев типа и и m (и/m) такое же, 20 как в примере 4.

Пример 7. В ампулу загружают 1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 2,0748 г (1,5 моль/л)

1-трет.бутил-З-пропилаллена, 0,0726 г 25 (0,03 моль/л) перекиси бензоила и

5 6 мл метилэтилкетона. Суммарная концентрация мономеров — 3 моль/л.

Сополимеризацию проводят при 65 С в течение 30 ч. Выход сополимера 3g

70%. Структура подтверждена методами ПМР- ИК-спектроскопии.

Испытания противовирусной эффек-, тивности сополимеров малеинового ангидрида с диметалалленом проводят при экспериментальном клещевом энцефалите на мышах. Инфицирование животньгх вирусам клещевого энцефалита (10-10000 ЛД -.) проводят знутрибрюшинным путем через 24 ч после введения сополимеров. Результаты учитывают через 10-15 дней. В качестве примера в таблице представлены результаты испытания сополимера малеинового ангидрида с диметилалленом, содержащего 807. звеньев структуры и и 20%. звеньев структуры m.

Приведенные в таблице два примера показывают, что испытанные в указанной дозе препараты обуславливают заметное снижение уровня гибели мышей от экспериментального клещевого энцефалита при учете результатов на

10-й день после заражения. (Различия в гибели подопытной и контрольной групп близки к 95%-ной достоверности.

Однако в последующие сроки обусловленEIoe препаратом повьнпение противовирусной резистентности мьппей снижается, и уровень кх гибели на 15-й день после заражения не был существенно ниже, чем в контроле. Это определенно свидетельствует о наличии некоторых противовирусных свойств препарата, которые заслуживают внимания в связи с тем, что они обнаружены сре" ди нового класса соединений и могут быть усилены путем внесения структурных модификаций.

Таким образом, изобретение позволяет получать новые полимеры, обладающие противовирусными свойствами.