Способ получения n-циано-n - 2-[(4-метил-5-имидазолил) метилтио этил -n -алкинилгуанидинов или их солей

Способ получения n-циано-n - 2-[(4-метил-5-имидазолил) метилтио этил -n -алкинилгуанидинов или их солей

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

g ПАФЙКЗУ

< !900809 (6l},Вонолннтельный к патенту (И}Заявлено 020678 (31} 2625004/23-04 (23} Прноритет — (32} 03.06.77 (31} 803009 (Щ С1ИА

Юпубликовано 230i82. Бюллетень ¹ 3 Дата опубликоваам онисаняя 230182 (Si} М. Кл.

С 07 Р 233/64//

А 61 К 31/415

9юуд«уаю«ьй «еюет есср

«в авюм «зеб«вт«««й

«якрмт«й (53} УЙК 547.781. . 85.0.7 (088.8) Иностранцы

Ронни Рэй Кренило и Дкорда Майкл Львк () (Щ Авторы иаобретениа!

t !

Иностранная фирма

"Бристоль-Мейерэ Компани"

Pl) Занвитель () (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИАИО-N- f2- ((4-МЕТИЛ-5-ИИИДАЗОЛИЛ) МЕТИЛТИО) ЭТИЛ» -N-АЛКИНИЛГУАНИДЦНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ сн мясцо!»нн-а» iп!

}Ь

Изобретение относится к способу ! получения новых Й -циано-й- (2- (4-метил-5-имидазолил) метилтио) этил »й-алкинилгуанндинов или их солей, ко-, торые являются блокирующими агентами рецептора И н могут найти применение в медицине.

Известен способ получения N-циан-И-метил-Х (2- ((5-метилимидазол-4-ил)-метилтио) — этил» -гуанидина (циметндииа), заключающийся во взаимодействиии производного изотиомочевины с соответствующим амином в среде растворителя )I) .

Цель изобретения — синтез новых производных гуанидина, обладающих свойствами блокирующих агентов рецептора Н .

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения N1

-циано-М вЂ” j2- 3(4-метил-5-имидазолил)2 метилтно) этил»11 — алкини!п уанидинов общей формулы

Сй

МСФ

Н сн,зсцсн,иди и — a р

rpe R —,алкинил с прямой или разветвленной цепью, еодер!кащей 3-9 атомов углерода, или их солей, соединение формулы или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы е,ин, (» ! где R имеет укаэанные значения

Rg и R не одинаковые и представляют собой либо атом водорода, НСй либо группу -!, а

900809

3 где Й означает низший алкил,. арил, замещенный арил, -GJ. CN или

-СН,ГООК", где R означает водоро,д или низший

И алкил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

При этом соединения формул (П) и (III), преимущественно, используют в равномолярных количествах. 19

Пример 1. l4.-цианпй -12— Ц4-метил 5-ииидазолил) метилтио1— этил) 1Ч -п ропаргилгуанидин, Смесь t4 --циано-И -12 Ц4-метил-5- HpasoaHa MexHarHof ac@a) -3-метилиИ зотиомочевины (3,00 r, 0,0111 моль с пропаргиламином (2,50 г! 0,045 моль в ацетонитриле (60 мл) перемешивают при нагревании с обратным стеканием флегмы в течение 65 ч, и затем ее нагревают в аппарате высокого давления иэ нержавеющей стали при 120-!

304С в течение 38 ч, Реакционную смесь охлаждают, декантируютиз смо- лы и затеи выпаривают, получая смолистый продукт (3,57 г). Этот продукт помещают в колонку, наполненную силикагелем (100-200 меш) и элюируют смесью хлорида метилена (97 частей) с метанолом (3 части). Щодукт, полученный из средней фракции, кристал.лизуют прг смешивании с ацетонитрилом, а затем его перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают предлагаемое соединение в количестве

0,236 г, выход 7,7Х, т.пл. 146-149,5СР

Результаты анализа.

Вычислено,X: С 52,15, Н 5,83,"

N 30,41.

4 11 ь 1ьо

Найдено, М: С 51,86; H 5„81, N 30,70.

П р н м е р 2. N-Циано-Й вЂ” 12 f(4-метил-5-имидазолил)метилтио) этил1k -пропаргилгуанидин. а) N-циано-Ы -пропаргнл-Б-метилI 45 изотиомочевина (А) .

Раствор диметилцианодитиоиминокарбоната (16,00 r, 0,109 моль) и пропаргиламина (6,03 г 0,109 моль) в ацетонитриле (320 мл) перемешивают зЕ при нагреве с обратньак стеканием флегмы в течение 4 ч, и затем при

254С в течение 12 Ч. Получают соединение (А) в количестве 13,58 r (81X) т.пл. 160-164 С ° И б) N-пиано — N — 2 f(4-метил -5-имидI азолил) метилтио) этил) N" -пропаргилгуанидин. ф

Раствор соединения (А) (11, 71 r, 0,0765 моль) 2- ((4-метил-5-нмидазо— лил)метилтно) этиламина (13, 10 г, 0,0756 моль) в метаноле (250 мл) нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 64 ч. Растворитель удаляют путем выпаривания, осадок вводят в колонку, наполненную силикагелем (130-200 меш) и подвергают хроматографической очистке, используя для элюирования хлористый метилен/метанол, последние фракции дают 4,0 г требуемого соединения После перекристаллизации из ацетонитрила получают очищенный продукт с т.пл. 150о

152,5 С, идентичный (по данным инфракрасного спектра ядерного магнитного резонанса и тонкослойной хройатографии) продукту, полученному по примеру l.

П р и и е р 3. N-Циано-N -12 ((4-метил-5-имидазолил) метилтио! этил —

И -(2-бутин-1-ил) гуанидин.

Я а) N-(2-бутин-I-ил)-N -циано-S-метилизотиомочевина (B).

Раствор диметилцианодитиаминокарбоната (10,00 r, 0,0684 моль) и 2-бутин-1-амина (4,73 г, 0,0684 моль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивают при 25 С в течение получаса, и затем нагревают с обратньм стеканием флегмы в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают и затем фильтруют, получая указанное соединение (В) с т.пл. 180-183 C. б) N-Циано-И вЂ” 12 ((4-метил-5-имидазолил) метилтио) этила М -(2-бутил- I—

-ил) г уанидин.

Раствор соединения (В) (6, 82 г;

0,0407 моль) и 2-((4-метил-5-имидазолил)метилтио) этиламнна (6, 98 г;

0,0407 моль) в метаноле (140 мл) нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 40 ч. Обработка и хроматографическое разделение по примеру 2 дают требуемый продукт, 128 304С

Пример 4. N-guano-N -(2

Ф-метил-5-имидазолил) метилтио)этила N -(3-бутин-1-ил) гуанидин.

Получение продукта осуществляют но .примеру 1, за тем исключением, что вместо пропаргиламина используют равномолярное количество 3-бутин-!-амина, в результате чего получают требуемый продукт (указанный в названии), I

Пример 5. N-циано-N — 121(4-метил-5-имидазолил)метилтио)—

4 зтил N - (4-п ентил-1-ил) г уа нндин .

00809

99 СН С1 /1 Мед-1

То же

100

0,117

30

0,067

О, 080

75. 150

5 9

Продукт получают по примеру 1, с тем исключением, что вместо пропаргиламина используют рапномолярное количество 4 пентил-l-àìèíà, в резуль тате получают вещество с т.пл. 99103 С.

П р и и е р 6. N-циано-N — {2! (4-метил-5-имиразолил)метилтио)— этил) N" -(2-метил-3-бутин-2-ил) гуанидин.

Соединение получают по примеру 3, с тем исключением, что вместо 2-бутил-1-амина используют равномолярное количество I,l-диметилпропаргиламина. !

Пример 7. N-циано-N — {2Ц 4-метил-5-имида золил) м е тилти о этил) N — (3-бутин-2-ил) гуанидин.

Продукт получают по примеру 3, за исключением того, что вместо 2-бутин-1-амина используют равномоляриое количество 1 — метилпропаргиламина. !

Пример 8. N-Циано-N — {2! (4-метил-Ъ-имидазолил)метилтио

И этилаN -(2-бутил-l-ил)гуанидин. !

Смесь N-циано-М -(2 ((4-метил-5-имидаэолил) метилтио) этил -S ìåòèëизотиомочевины (3,00 r, 0,0111 моль) и 2-бутин-I àìèíà (3,07 г, 0,0445 моль) в 60 мл пропионитрила перемешивают при нагревании с обратным стекаиием флегмы в течение

40 ч, Исследование аликвотной пробы реакционной смеси методом тонкослойной хроматографии обнаружило следы исходной изотиомочевины, поэтому смесь нагревают с обратным стеканием флег— мы дополнительно в течение 6 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре 64 ч. Растворитель (наряду с избытком амина) удаляют при пониженном давлении, и полученный остаточный смолистый продукт вводят в колонку с силикагелем (!00-200 меш) ,и элюируют смесью хлористого метилена (97 частей) с метанолом (3 части).

Средние фракции соединяют и выпаривают, в результате чего получают

1,8 r желтого смолистого вещества.

Это смолистое вещество растворяют в !

9 20 мл этилацетата, и оно выкристала лизовывается при температуре -15 С.

Полученное бледно-желтое твердое вещество (!,2 г) растворяют в

l! мл горячего ацетонитрила и перекристаллизовывают при температуре о

-15 С, выход продукта составляет

1,072 г, т.пл. 128-130 С.

Результаты анализа.

Вычислено,X: С 3,77, Н 6,25, го N 28,94, S 11 08.

С43 Н13 1 16

Найдено,X: С 53,72; Н 6,29

N 29,621 S 11,34.

lI р и м е р 9. N-циано-Й - 2zg . ((4-метил-5-имидазолил) метилтио1— этил1Ч -(З-бутин-1-ил)гуанидин.

Смесь Ч вЂ” циано-!Ч -j2 ((4-метил-5-имидазолил) метилтио) этил -S-метилизотиомоч евины (3, 00 г, С, 01 11 моль) и 3-бутин-1-амина (3, 13 r, 0,0453 моль) в 60 мл пропионитрила пер емешивают при нагр евании с обратным стеканием флегмы 40 ч. Растворитель выпаривают, в результате чего получают 5,40 г сиропа, который вводят в колонку с силикагелем (70 r, 100-200 меш) и подвергают хроматографическому разделению, осуществляя элюирование смесью хлористый метилен/метанол.

Результаты хроматографического разделений приведены в таблице..

90 0809!

Продолжение табщщы

О, 160

325

98 СН С1 /г МЕСМ

То же

150

0,125

0,811

250

2500,72

97 СМ С1 /3 Мед-!

То же!

О, 125

0,133 0,027

225

l5

200

0,002

0,035

0,236

95 СИ С1 /Ие(Й

То,же

250

17 l

П р и и е ч, а н и е. ИеОЙ -, метиловый спирт.

Тонкослойная хроматография (снликагелевый наполнитель, элюироваяие смесью 90 СН С1 /!О МеОН показывает Зф чистые фракции 9-12, которые долкны ..быть соединены. Фракции 1-8 обнаруживают наличие стойких подвижных примесей. Фракции 13 и 14 имеют некоторые следы примесей. Фракции 9-1,2 соединяют и выпаривают, получая 1,72 г желтого сиолистого продукта, который затем растворяют в 11 мл нитрометана, выкрнсталлйзовывается он при темпера-: . туре -15OÑ (бледно-желтое твердое вещество весои 1,18 г), Затем продукт перекристаллиэовывается из

9 мл нитрометана, после чего выход продукта составляет 0,987 r„ т.пл.

86-89 С (температура размягчения

85 С). Инфракрасный спектр и спектр ядерногО магнитного резонанса (100 мГц) показывает, что это чистый прадукт с желаемой структурой.

Спектр ядерного магнитного резонанса показывает, что этот продукт сольватирован примерно с 0,08 моль нитроиетвна.

Результаты анализа.

Вычислено,Х: С 53,21", Н 6,22, N 28.,84! 8 !0,86.

С„Н„qS 0,08(Gf> )

Найдено,X: С 52,68) 52,87, Н 6,28, 6,02! К 29,39! 29,30! 8 11,22.

И р н и е р 10. И-Циано-И вЂ”

- 12 !(4метил-5-ииидазолил)метилтио)— этйл й" -(4-пентин-1-ил) г уа нидин.

Ф

Смесь М-цивно-И -12 ((4-метил-5-NNNga3ozlHa)Nemm Tmo) э тил -$-ме тнлизотиаиочевины (3,00 r> 0,0111 моль) н 4-пантин-1-амина (3,69 r, 0,0445 моль) в 60 ил ацетонитрила йереиеанвают с нагревом при обратном стеквнии флегмы 24 ч, а затеи выдерживают нри комнатной теипературе

96 ч.. Растворитель н избыток амина удаляют при пониженном давлении, б остаточное желтое смолистое вещество очищают методом хроматографии в колонке, наполненной силикагелем (50 г! 100-200 мещ), осуществляя последовательное элюирование хлориствае иетиленом/метанолом (99: 1-96:4).

Средние фракции, которые были чистыми, как показывает хроматографическое разделение, соединяют и выпа9 9 ривают., в результате чего получают

1,91 г желтого смолистого вещества, которое кристаллизуется при температуре -150 С нэ 18 мл этилацетата.

Полученное в результате белое твердое вещество (1,25 г) перекристаллизовывают при температуре -15 С из

10 мл ацетонитрила, в результате чего получают 1,063 г продукта, т.пл. 99-103 С.

Результаты анализа.

Вычислено,X: С 55,24; Н 6,52, N 27,61; S 10,53.

С14 Нао )ь

Найдено, X: С 55, 43, Н б, 58

И 28,26, $10,97.

Пример 11. N-Циано-N— — )2 ((4-метил-5-имида э олил) ме тилти о)—

tt этил1N -пропаргилгуанидин.

Смесь N-циано-И вЂ )2 ((4-метил-5-.

-имида волил) метилтио) э тил) -$-ме тилнзотиомочевины (10,0 г, 0,037) моль) и отогнанного нропаргиламина (20 мл, .0,325 моль) в метаноле (50 мл) переЙешивают с нагреванием с обратным

1стеканием флегмы при избыточном давлении азота (в потоке азота) 20,5 ч.

Затем растворитель и избыток амина удаляют путем выпаривания, получая бледно-коричневый маслянистый продукт, который легко кристаллизуется.

При измельчении этого продукта с одновременным растворением в иэопропаноле (30 мл) получают соединение беловатого цвета, являющееся крошковатым белым веществом (8,!) г, 79X) с т.пл, 146-148,50С.

Пример 12. N-Циано-И— — ) 2 (4-метил-5-имида з о лил) ме тилтио)—

I этнл Ч -пропаргилгуанидин.

Смесь Х-циано-Х вЂ” {2 ),4-метил-5-имидазолил)метилтно) зтил)-Б-метилизотиомочевины (100 г; 0,37) моль) и отогнанного пропаргиламина (150 мл

2,44 моль) в метаноле (1500 мл) перемешивают нри нагревании с обрат— ныи стеканием флегмы при избыточном давлении азота (в потоке азота) 22 ч, Реакционную смесь охлаждают, растворитель и избыточный амин удаляют путем выпаривания, в результате чего получают янтарньй маслянистый продукт который легко кристаллизуется. Этот сырой продукт растирают с одновременным растворением в иэопропаноле (250 мл), охлаждают при 0 С в течение 2 ч и извлекают путем фильтрации.

Оставшийся на фильтре отжатый осадок промывают холодным иэопропанолом и

Формула изобретения

1. Способ получения N-циано-Х вЂ” ) 2- ((4-метил-5-имидазолил) метилИ тио) этил) N -алкинилгуанидинов общей формулы

45 g СИ, NQN

СНг.8СЦ СЦЯНСВ) 1 где R — алкинил с прямой или разветвленной цепью, содержащей

Э

3-9 а гомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы П

hr

СЬр5 СНр СН ЙН вЂ” К5

00809 10 высушивают в вакууме при Р 0 в те-! чение 16 ч. Высушенный требуемый продукт представляет собой почти бе, лое твердое вещество, выход его со- ставляет 73,5 г (71,7X), т.пл. 147149О С.

Пример 13. Перекристаллиза.

I ция N-циано-N — )2 ((4-метил-5-имид1 аэолил)метилтио) этил)N -пропаргнлгуip нидина.

Конечные продукты, полученные в примерах 11 и 12, соединяют (общее количество составляет 81,3 r), растворяют в горячем изопропаноле (1000 мл), фильтруют через "Суперцелит" и охлаждают при комнатной температуре в течение 68 ч. Полученный кристаллический продукт извлекают путем фильтрования, промывают холодным изопропанолом, измельчают и высушивают в нагреваемом эксикаторе при высоком вакууме в течение 45 ч.

Выход продукта составляет 72,4 г (степень регенерации 89X), т.пл.

149-151 С.

Анализ методом препаративной тонкослойной хроматографии показывает степень чистоты продукта примерно

99,5Х. Спектр ядерного магнитного

Ю резонанса ()06 мГц) показывает чистоту продукта, соответствующую данным хроматографического анализа.

Результаты анализа.

Вычислено,Х: С 52, 15, Н 5, 83;

N 30,41; S 11,60.

C H„NS

Найдено,X: С 52,42, Н 5,94, N 30,5), S 1),,35.

Составитель Г.Жукова

Техред Ъ.Пекарь

Корректор М. Пожо

Редактор А.Шишкина

Заказ 12219/77 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного ксжитета СССР по делам изобретеннй И открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушс®ая наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

11 900809 12 или его соль подвергают взаимодейст- где R" означает водород или низший вию с соединением формулы Ill алкил, Р NHR ь с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. где R имеет указанные значения, > 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю—

Rg u Rz не одинаковые и представ- шийся тем, что.соединения формуляют собой либо атом водорода, sea II u III используют в равномоляр- либо группу ных количествах.

« Ф "

Источники информации, SR 10 принятые во внимание при зкспертизе где R означает низший алкил, арил, 1. Выложенная заявка ФРГ 92344779, замещенный арил, -(21 СИ или "(Н С(КВ кл. С 07 0 233/64, опублик ° !979.

      

 

Похожие патенты:

Способ получения производных диарил [имидазолил-4(5)] карбинолов // 891664

Способ получения n-циан-n @ -метил-n @ 2-[(5-метилимидазол- 4-ил)-метилтио]-этил-гуанидина // 886744

Способ получения производныхамидиномуравьиной кислоты // 814274

Способ получения имидазольных производных амидиносульфиновой кислоты // 731896

Способ получения -ди-трет-бутилоксикарбонил- -гистидина // 585165

Способ получения производных имидазола // 413677

Патент 411687 // 411687

Нnзиг"'—"—-ы -1015где r2 и rs имеют указанные выше значения, конденсируют в присутствии окислителя, пр<едпочтительно органической соли меди, с избытком аммиака и альдегида общей формулыр с-^ ''"%!' // 398040

Способ получения производных имидазола1изобретение относится к области получе- }!ия новых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойства.ми но сравнению с соединениями нодобного действия.предложен способ получения новых производных имидазола общей формулы— со <io—ri— сн—гги-к. // 392625