Способ получения 4-арилхиназолин-2/1н/-онов

Способ получения 4-арилхиназолин-2/1н/-онов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Coca Советских

Соцмлистиюеавх рвееубвмя

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И ПАТЕНТУ (ii) 900810 (61) Доиолввтелъвый к патенту (32) Заввлеио 0509.78 (И) 2658400/23-04 (23) Приоритет — (32) 06. 09. 77

Р ) 830. 4 ! (ЗЗ) США

Опубликоваво 230 L82. Бюллетень № 3

Дата опубликования описания 230).82 (51) М. Кл.

С 07 D 239/82

//А 61 К 31/505 фиударатвеа!!! мйаат

COCP аа аеази азабрвнеаВ я втхрнтай (153) УЙК 547.856. . 1. 07 (088. 8) (Пф Автор изобретения

Иностранец

Джозеф Антонио Смит (Канада) Иностранная фирма

"Сандос АГ" (И!в ей цари я) (71) Заавитмь (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛХИНАЗОЛИН вЂ” 2 (1Я) -ОНОВ

Изобретеиие относится к усоверваиствоваииону способу получения

4-арилкииазолин-2(1И) -онов общей фориузы где R< — С, ь-алкил, С1 -анкил, Сз 6-циклоалкил, R> — фенил или фенил, замещенный в пара-положении С, -алкилом, атомом фтора, или аС-тиеиил, з — атом водорода или С1 з-алкил;

R< — С -алкил или С1 -алкокси, которые находят применение в качестве противовоспалительных средств, применяемых в медицине.

Известен способ получения 4-арилхиназолин-2 (! Н) -онов вышеприведенной формулы I дегидрированием 4.-арил-4,6,7,8-тетрагидро-2(!Н)=хиназолинона общей формулы действием серы в среде инертного

1а органического растворителя при нагревании, предпочтительно при кипении (!) .

Недостатком способа является невысокий выход целевых продуктов, 39 например 7-метил-1-изопропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон получают с выходом 35Х.

Выходы других целевых продуктов не указаны. При воспроизведении спо30

3 90081 соба они не превышали укаэанную велИчину.

Цель изобретения — повышение выхода целевых продуктов.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения 4-арилхиназолин-2(1Н)-онов общей формулы E заключающемуся в том, что

4-арил-4,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)-хиназолинон вышеприведенной общей 10 формулы II, где К1, Rg, R и R имеют вышеуказанные значения, под. вергают дегидрированию действием серы в среде инертного органического растворителя при нагревании до 125250 С, в присутствии окиси или соли железа (III) цинка, свинца или каль-, ция.

Молярное соотношение серы и исходного тетрагидрохиназолинона предпочтительно равно 1,9:1-4:1. Иолярное соотношение окиси или соли железа (III), цинка, свинца или кальция и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1, 8: 1-6: 1.

Отличительным признаком способа является проведение дегидрирования в присутствии окиси и соли железа (III), цинка, свинца или кальция при 125-250цС.

Пример l. 7-Метил-1-изопропил-4-фенил -2 (1Í) -хиназолинон.

Смесь 200 мл п-кумола, 40 г оки- си железа (III) и 7 г серы. нагревают до кипения с дефлегмацией (около

175 C), и затем прибавляют по каплям в течение 40 мин горячий (130 С) раствор 28,2 г 7-метил-1-изопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)— — хиназолинона в 200 мл п-кумола.

Полученный раствор кипятят 3,5 ч, в течение этого времени в насадке Дина-Старка собирается 1,8 мл воды.

Затем реакционньй раствор охлаждают до 28 С и фильтруют через целитовую пластину, которую затем промывают толуолом (4 х 25 мп) . Толуольные промывочные растворы экстрагируют 50 мл

4 н соляной кислоты, а п-кумольный фильтрат - 350 мл 4 н,.соляной кислоты. Кислотные вытяжки собирают $6 и экстрагируют толуолом и толуольньй экстракт отбрасывают. Кислотный раствор, оставпийся после экстракции, обрабатывают, прибавляя 350 мп толуола и 110 г 50Х-ного водного раствора 55 едкого натра. Фазы собирают и, топуольную фазу промывают водой (2 х 100 мп), после чего высушивают

0 над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из этил— ацетата, получая 7-метил-1-изопропия -4-фенил-хиназолин-2 (1Н) -он.

Т.пл, 139-141С С. Выход 72Х.

Пример 2. 1-Изопропил-4-(п-фторфенил) -7-метип-2(1Н) -хиназолннон.

Смесь б7 мл ксилола, 13,3 r окиси железа и 2,5 г серы нагревают до дефпегмации в атмосфере азота и затем прибавляют в течение 20 мин по каплям горячий (100-110 ) раствор

10 г 7-метил-l-изопропил-4-(п-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2(lH)

-хиназолинона в 100 мл ксилола. Полученньй раствор кипятят 10 ч, в течение которых в насадке Дина-Старка собирается вода. Реакционную смесь затеи охлаждают до 80 и фильтруют через целитоьый фильтр.

Фипьтрат и остаток на фильтре промывают толуолом (3 х 50 мп), фильтраты собирают и затем экстрагируют последовательно 200, 100 и 50 мл

4 н соляной кислоты. Кислотные экстракты собирают и промывают 100 мл толуола, толуольные слои отбрасывают °

К кислотному раствору, оставшемуся после экстракции, прибавляют

200 мл толуола и 115 r 50Х-ного водного раствора едкого натра при перемешивании и охлаждении. Разделяют фазы и водную фазу .промывают толуолом (2 < 100 мл).

Толуольные слои собирают, промывают водой (2 х 100 мл), затем высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют через целит и концентрируют, получив 8,8 г (90X) желтых кристаллов. Кристаллизацией из этилацетата получают указанное соединение с т.нл. 175-176 5 С. Выход 67Х.

Пример 3, t-Изопропил-4-фенил-7-метил-2(1Н)-хиназолинон.

Смесь 28,2 г 7-метил-1-иэопропил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2(1H)—

-хиназолинона,,9,6 г серы, 10 г едкого натра, 20 r хлористого кальция и 200 мл карбитола (2-(2-этоксиэтокси)-этанола) Нагревают под слоем азое та при 150 в течение 2 ч. Получено ную смесь охлаждают до 65, прибав— ляют 500 мл бензола и смесь охлаждают при перемешивании до 15 и дакантируют водный слой. Органический слой промывают водой и выпаривают, полу90081 чая масло, которое растворяют в смеси 100 мл бензола и 100 мл 50Х-ной водной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают в тсчение ч при температуре около 20, слои разделяют и кислотный слой обрабатывают

50 мл бензола. Кислотный слой нейтрализуют 50Х-ным раствором едкого натра, экстрагируют 150 мл бензола и бензольные вытяжки промывают водой !О до нейтральной реакции промывных вод. После высушивания над сульфатом натрия бензольный раствор выпаривают, получая неочищенный продукт, который кристаллизуют из этилацетата. !5

Получают 1-изопропил-4-фенил-7-метил-2(1Н)-хиназолинон. Т.пл. 14!—

142 С. Выход 56Х.

Пример 4. 7-Метил-1-изопропил-4-(и-фторфенил) -хиназолин-2(1Н)- 2о

-он.

К перемешиваемой смеси 4,32 г серы, 6,8 г окиси цинка и 67 мл смеси ксилолов, нагретой до кипения с де— флегмацией (около 135 ) в атмосфере 25 азота, прибавляют предварительно нагретый (100-115 ) раствор 10,0 г

7-метил-1-изопропил-4-(и-фторфенил)—

-5,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)-хиназолинона в 100 мл смеси ксилолов. Образую- 5в щуюся после прибавления (в течение около 20 мин) смесь кипятят ночь, охлаждают и фильтруют через целит.

Остаток на фильтре промывают толуолом и фильтрат и промывные воды экстрагирувт четыре раза 4 н соляной кислотой и экстракт промывают 100 мп толуола.

Водный слой обрабатывают 200 мл толуола и на ледяной бане порциями прибавляют 115 r 50Х-ного раствора едкого натра. Водный слой экстрагируют толуолом (2 х 100 мл) и органический слой промывают водой и высушивают. Неочищенный твердый продукт, полученный после фильтрации и концентрирования под разрежением, растворяют в 100 мл этилацетата, фильтруют, концентрйруют до объема 50 мл, охлаждают до 0 . Полученный осадок кристаллизуют из этилацетата, получая 7-метил-1-изонропил-4- (<-фторфенил)-хиназолин-2(1Н) -он. Выход 71Х.

Т,пл. 175-176,5 С.

П и м е р 5. Аналогичен приме-

55 ру 4, за исключением того, что применяют эквивалентное молярное количество двуокиси свинца вместо окиси цинка, получают тот же самый продукт о 6 с выходом 80Х, в котором содержится

50Х соединения. Окончательный выход 40Х.

Пример 6. Способ, аналогичным описанному в любом из предыдущих примеров, применяя соответствующие исходные продукты в эквивалентных количествах,.получают нижеследующие соединения: 5,7-диметил- 1-изопропил— 4-фенил-хиназолин-2(1Н)-он. Выход

68Х. Т.пл. 145-147 С, 1-изопропил-7-метил-4-(и-топил)-хиназолин-2(1Н)—

-он. Выход 64Х. Т.пл. 156-157 С;

1 — изопропил-7-метил-4-(2-тиенил) хиназолин-2 (1Н1-он. Выход 45Х. Т. пл.

154-156 С; 1-циклопропилметил-6-метокси-4 фенил-хиназолин-2 (1Н) -он.

Выход 68Х. Т.пл. 1 1.5-116 С.

Предложенный способ получения

4-арилхиназолин-2(lH) -очов позволяет получать целевые продукты с выходами 40-72Х.

Например выход 7-метил-1-изопропил-4-фенил-2(1Н) -хиназолинона по предложенному способу составляет

72Х, что в 2 раза выше. выхода этого соединения, полученного по известному способу.

Формула изобретения

1. Способ получения 4-арилхиназолин-2(1Н) -онов общей формулы Т

Р, p I

"з R, где R — ф—; С1 q-алкил, Сз 1

-цикло алкил; — фенил или фенил, замещенный в пара-положении С„ -апкилом, атомом фтора, или аС-тиенил, К вЂ” атом водорода или С, -алкил, R — С, -алкил или С, -алкокси, дегидрированием 4-арил-4,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)-хиназолинона общей формулы П

R„

Составитель Ж.Сергеева

Техред.С.Иигунова Корректор: М. Пожо

Редактор В.Иванова

Заказ 12219/77 Тирам 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 90081

I цe 1,, К Rg H R имеют вышеуказанные значения, действием серы в среде инертного органического растворителя при нагревании, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повышения выхода целевых продуктов, реакцию проводят в присутствии окиси или соли железа (III}, цинка, свинца или кальция при 125-250 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю — 16 шийся тем, что молярное соотношение серы и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1,9:1-4:1.

0 8

3. Способпопп. 1и2, отлич а ю шийся тем, что молярное соотношение окиси или соли железа (III), цинка, свинца или кальция и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1,8:1-6:1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Австрии В 338279, кл. С 07 D 239/80, опублик. 1977 (прототип).