Способ получения 1,6-димезил-3,4-диметил-d-маннита

Способ получения 1,6-димезил-3,4-диметил-d-маннита

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

О П.И С А Н И Е .ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ ()))902663 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 03. 05. 79 (21) 2764296/23-04 (23) Приоритет (32) 03.05.78 (51) М. Кл.

С 07 С 143/68//

A 61 К 31/255 ааударстмниый иаиитет

СССР (331 8!1Р (31) go-1402 по делам изабретений и аткрытий

Опубликовано 300182,Бюллетень № 4 (53) УДК 547.27. .07(088.87

Дата опубликования описания 30.01.82

Иностранцы

Янош Кусманн, Пал toxap, Эндре Чаньи и (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Дьедьсеркутато Интеэет" (71) Заявитель (BSP) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6-ДИМЕЗИЛ-3,4-ДИИЕТИЛ-D- ИАННИТА

Изобретение относится к способу получения 1,6-димезил-3,4-диметил-D-маннита, который проявляет цитостатическую активность и может найти применение в фармацевтических препаратах.

Известны 1,6-димезил-й-маннит со свободными гидроксильными группами, 1,б-дибром-1,6-дидеокси-D-маннит и 10

1,6-дибром-1,6-дидеоксидульцит, которые обладают цитостатическим действием (11.

Известен способ получения 1,6-диметил-3,4-диметил-D-маннита, осно)ванный на последовательном меэилировании, ацилировании многоатомного спирта и частичном гидролизе этерифицированных групп (2 1.

И

Цель изобретения — разраГотка спо: соба получения новых производных

D-маннита, которые обладали Гы высокой активностью по сравнению с известными соединениями табл. 1-3,25

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения 1,6-димезил-3,4-диметил-D-маннита формулы

СН)Я!э .I

НОСН

1е

C! ЬОСН

HC0GI 3

НСОН

СН )ОИэ где 11s - мезилрадикал, 3,4-диметил-D-маннит подвергают взаимодействию с хлористым мезилом в растворе абсолютного пиридина при температуре от -10 до +10 С с последуюо щей обработкой уксусным ангидридом при той же температуре, образовавшийся при этом 1,б-ди-0-мезил-2,5-ди-b-ацетил-3,4-ди-0-метил-D-маннит под

902663

10 вергают обработке раствором сухого хлористого водорода в метаноле при .температуре кипения реакционной смеси.

Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом 60 .

Пример 1. Стадия А, Получение 1,б-ди-ц-мезил-3,4-ди-О-метил-D-маннита.

Кристаллический 3,4-диметил-D-маннит в количестве 105 г растворяют в

1500 мл абсолютного пиридина. Этот

15 раствор охлаждают до -10 С и к охлажденному и интенсивно перемешанному раствору добавляют по каплям в течение 1 ч 85 мл хлористого мезила. После этого температуру смеси повышают до 0 С, и смесь поддерживают при этой

-20 температуре еще s течение 30 мин. Образующуюся суспензию снова охлаждают и в нее вводят при перемешивании

150 мл ангидрида уксусной кислоты с

25 такой скоростью, чтобы температура смеси не была выше О С. Полученную смесь поддерживают при 0 С s течение ночи; после чего ее вливают в 5 л ледяной воды. Масляный слой отделяют и растворяют в 1л хлороформа, а водl0 ную фазу трехкратно экстрагируют хлороформом по 200 мл. Органические экстракты соединяют, промывают охлажденным водным раствором серной кислоты до тех пор, пока промывочная жидкость не будет кислотной, затем промывают водой, далее - охлажденным 5"ь-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Раствор высушивают над сульфатом магния, а затем выпари- о вают. Твердый остаток после выпаривания растворяют в двукратном объеме нагретого этилацетата, и B раствор добавляют петролейный эфир до тех пор, пока он не станет мутным. Смесь охлаждают, отделенное вещество фильтруют и промывают петролейным эфиром.

Получают 161 F. (71,5 ;) сырого продукта, имеющего т. пл. 99-101ОС, который является достаточно чистым для последующего его использования. После перекристаллизации из трехкратного объема этанола получают чистое вещество, имеющее т. пл. 101-103 С, d. =+

+18,7О (с = 1 в хлороформе); Р = 0,5 (при испытании в смеси четыреххлористого углерода с этилацетатом в соотношении 1:2) .

Найдено, б: С 37,45; Н 5,91

S 14,43.

С „Н,01 5 (мол. вес 450,48)

Вычислено, 4: С 37,33; Н 5,82;

S 14,24.

Стадия Б. Получение 1,6-ди-0-мезил-3,4-ди-о-метил-D-маннита.

Сырой продукт, полученный согласно стадии А, суспензируют в 450 мл, 7,5-метанольного раствора сухой хлористоводородной кислоты и суспензию нагревают с обратным холодильником на паровой бане. После завершения растворения кипятят еще в течение

10 мин, после чего раствор выпаривают досуха в условиях вакуума. Оста ток после выпаривания суспензируют в небольшом количестве этанола и твердый продукт отфильтровывают. Получают 25 г (68ь) требуемого соединения с т. пл. 99-102 С. Этот продукт перекристаллизовывают из семикратного объема этанола, в результате чего пополучают 22 г (604) чистого l,á-ди-O-мезил-3,4-ди-O-мостил-D-маннита; т. пл, 112-114 С.,* = +35о (с = 1

D в метаноле) .

Найдено, I: С 32,81; Н 6,08;

S 17,65.

C g 11 ) „, 5 g (мол. вес 366,41)

Вычислено, i: С 32,78; H 6,05;

S 17,50.

Пример 2. 105 г кристаллического 3,4-диметил-D-маннита растворяют в 1500 мл безводного пиридина.

К раствору при интенсивном перемешивании и быстром охлаждении до -15ОC добавляют по каплям 85 мл мезилхлорида в течение 30 мин. Затем. температуру поднимают до 5чС. Затем смесь снова охлаждают до -!0 С. При перемешивании добавляют к суспензии 150 мл уксусного ангидрида, при этом следят за тем, чтобы температура не превышала 5 С. Затем продолжают работать далее таким образом, как описано в примере 1, стадия Я. Получают 153 г (67,53) сырого продукта, который в соответствии со стадией Б примера подвергают взаимодействию до получения конечного продукта.

Пример 3. Стадия А. 105 г кристаллического 3,4-диметиг,-D-маннита растворяют в l500 мл безводного пиридина. К раствору при энергичном перемешивании и охлаждении до -5 С по каплям добавляют 85 мл мезилхлорида в течение 1,5 ч. Затем темпера902663

EDgo

Относительная активность

Соединение

1.р

70 1

0,41

170 0,04

490

5 туру реакционной смеси поднимают до

О С и поддерживают 20 мин. Затем снова при охлаждении добавляет к суспензии 150 мл уксусного ангидрида, при этом следят, чтобы температура не превышала 10 С. Непосредственно после этого продолжают работать, как описано в стадии А примера 1. Получают

155 г (68,8i) сырого продукта, который перерабатывают далее в соответст- t0 вии со стадией Б примера 1.

Испытания на цитостатическую активность проводят на следующих типах опухолей.

Мыши

Sc-180 Sc саркома (веретеноклеточная саркома твердая

NK/ëèìôoìë (асциты или брюшная водянка)

Карцинолия Fnrlich (асциты или брюшная водянка)

Р-388 (лейкомия)

Крысы

Sc саркома 7ashida (твердая, веретеноклеточная)

Sc Канцеросаркома Walker (твердая, веретеноклеточная)

В начале испытаний sec тела мышей составляет 20-22 г, крыс — 150-180 r.

Животных помещают в пластмассовые клетки.

Твердые опухоли пересаживают путем подкожной имплантации опухолевых срезов.

Лечебную обработку начинают через

24 ч после пересадки,,за исключением З5 меланомы Harding-Passey, в случае которой лечебную обработку начинают . лишь на четвертый день после пересадки. Полученные результаты представлены в табл. 1-3.

В табл. 1 приведено сопоставление величин ED 0 при испытании на действие против Sc саркомы У oshida крыс.

В табл. 2 приведены данные, характеризующие ингибирующее" рост опухоли 45 действие, определяемое на твердых опухолях.

1,6-Димеэил-3,4-диметилманнит

1,6-Дибром-1,6-дидеокси-D-маннит (Myelobromol) 6

В табл. 3 приведены данные, характеризующие ингибирующее рост опухоли действие, определяемое на опухолях типа асцита и лейкемии.

Данные представленные в табл. 13 показывают, что соединение формулы

1 в значительной степени задерживает рост твердых опухолей. Эти соединения оказывают значительное ингибирующее действие на указанные опухоли даже при очень низких дозах по сравнению с токсическими, давая желательные терапевтические показатели (1Д) о ED )

Поскольку токсичности предлагаемых соединений и сопоставительных веществ имеют одинаковый порядок, то показатели относительной активности могут быть рассчитаны путем сопоставления значений ЕР g0 (табл. 1) .

Соединение формулы 1 также как и сопоставительные вещества обладает слабым антилейкемическим действием.

Однако при испытании на опухоли ти па асцита (hrlich) соединения формулы 1 проявляют лечебное действие (табл. 3), в то время как сопоставительное соединение показало лишь довольно небольшое ингибирующее действие.

Острая токсичность (показатель

LDg ) соединения формулы 1, опреде= ляемая на мышах СГЕР и ВИ, составляет 1000 мг/кг после внутрибрюшинного ввода препарата и 1100 мг/кг после ввода через рот, что доказывает прекрасное усвоение предлагаемого ( соединения организмом при вводе препарата через рот. Испытания проводят на группах, включающих по 10 мы"шей (5 самцов и 5 самок), находящихся под наблюдением в течение 3 нед. Токсичность известных соединений (LDgg), например 1,6-дибром-1,6-дидеоксидуль" цита, определяемая на тех же животных, равна 900 мг/кг при вводе препарата путем внутрибрюшинной инъекции и

1500 мг/кг при вводе через рот. Таблица1 р.о 1.р. р.о

902663

Продолжение табл. 1

Относительная активность

ED 50

Соединение .р. р,о

x,р.. р.о

1,6-Димезил-D-маннит

Plannogranob) 0,04

500 600

0,116

1,6-Дибром-1,6-дидеоксид и с ул ь ц и т (Б1оЬт<лйо1) 0,4

П р и м е ч а н и е: i;p. - внутрибрюшинная инъекция; р.о. — введение через рот.

Таблица 2

Доза, Лечебная Ингибиро мг/кг обработка вание, Опухоль

Соединение

Sc Саркома

lkia1l е1

1,6-Димезил-3,4-диме- 10 тил-D-маннит 10

1,6-Дибром-1,6-диде" оксидульцит 100

Sc Саркома

S-180

1,6-Димезил-3,4-диме- 100 тил-D-маннит 200 0

57

31

Токсическое

1,6-Димезил-3,4-дидеоксидульцит

Меланома

larding-p

200

8ес опухоли подвергнутых лечебной обработке животных х 100

Ингибирование, 4—

Вес опухоли контрольных животных.

Таблица 3

Опухол

Лймфома, Д

NK/Ly тил-D-маннит

4х i.р. 101

1, 6-Дибром-1, 6-дидеоксидульцит (1 бх i.ð 90

1,6-Дибром-1,6-дидеоксидульцит 200

1,6-Димезил-1,6-диде- 300 окси-D-маннит 500

Примечание: х

Испытания осуществляют на 8 животных.

Известные (1 J

4

Продолжение табл.

902663 (3 (1

5 6

Карцино- 1,6-Димезил-3,4-димема тил-D-маннит

Ehrlich

4х i.ð 99,6

100

Лейкемия 1,6-Димезил-3,4-димеР-388 тил-D-маннит

4х i.ð. 82

О/8

100

П р и м е ч а н и е: Лечебное действие = He имеющие опухоли живые животные через 90 дн. после обработки

Срок жизни подвергнутых лечению животных х 100

Выживаемость

Срок жизни контрольных животных

Формула изобретения

Способ получения 1,6- димезил-3,4-диметил-Р-маннита формулы где Мз - мезилрадикал, отличающийся тем, что

Составитель М. Меркулова

Редактор В. Петраш Техред М,Рейвес Корректор М. Шароши

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 12452/75

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

CHgOMs

HOCH

СНООСН

HCOCH 3

HCOH

CH OMs

3,4-диметил-D-маннит подвергают взаимодействию с хлористым мезилом в растворе абсолютного пиридина при температуре от -10 до +10 С с после2s дующей обработко" уксусным ангидридом при той we температуре, образовавшийся при этом 1,6-ди-0-мезил-2,5-ацетил-3,4-ди-о-метил-D-маннит подвергают обработке раствором сухозо го хлористого водорода в метаноле при температуре кипения реакционной смеси.

Источники информации принять1е во внимание при экспертизе

1; Nemethetal "Сжеет Chemdher

Rep. 56. 1972, с. 593-602.

2. Физер Л. Физер t). Реагенты для органического синтеза. М., Мир", 2, 1970, с. 251-253.