Способ получения 3-[имидазо(1,2- @ )бензимидазолил-3]-3- [имидазо(1,2- @ )пиридил-3]пропионовых кислот или их производных

Способ получения 3-[имидазо(1,2- @ )бензимидазолил-3]-3- [имидазо(1,2- @ )пиридил-3]пропионовых кислот или их производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (u>904296 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 10..04. 80 (21) 2909134/23-04

Р1Р К з с присоединением заявки Мо

С 07 0 487/04

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет (Щ УДК 547. 785. 5,07.547.821.07 (088.8) Опубликовано 15.08.82.Бюллетень Мо 30

Дата опубликования описания 15.08. 82 (72) Авторы изобретения

B À.Àíèñèìoâà, Л.И.

Ростовский ордена Т государствен (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(ИМИДАЗО/1,2-СМ/

БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-3) вЂ, 3-(ИМИДАЗО/1,2-ст/ПИРИДИЛ-3)—

-ПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1 ,, т,Г СИ СНСОХ (I) 10

20

Изобретение относится к новому способу получения новых 3-(имидазо/

/1,2-а/бензимидазолил-3)-,3-(имида- зо/1-2-а/пиридил-3)-пропионовых кис- . лот или их производных общей формулы

R — низший алкил;

R . — низший алкил, арил;

R — водород, низший алкил;

Х вЂ” окси-, алкокси-, аминогруппа, которые могут служить полупродуктами в синтезе биологически активных соединений, обладающих, например, жаропонижающими, противовоспалительными, анальгетическими и другими свойствами.

Известен способ получения соединений, содержащих ocTBTQK пропионовой кислоты в ряду имидазо/2,1-Ъ/тиазола и тиазоло/3,2-a/ïèðèìèÄèíà, заключающийся во взаимодействии соответствующих 2-меркалтопроизводных имидазола и пиримидина с 4-бензоил-4-броммасляной кислотой (.1). Этот способ Мо жет быть применен и для синтеза 3†(имидаэо/1,2-O/áåíýèìèäàçîëèë)-3-пропионовых кислот. Однако из-за сложности-синтеза 4-бензоил-4-броммасляной кислоты и высокой стоимости исходных соединений этот способ весьма трудоемок и дорогостоящ. Кроме того, он не позволяет варьировать в широком масштабе значения радикалов, вводимых с помощью этого метода в ядро гетероцикла

Известно, что при взаимодейс вии имидазо/1,2-0/бензимидаэолов с уксусной и пропионовой кислотами в полифосфорной кислоте протекает ацилирование системы по положению 3. Известно также, что нагревание 9-алкил-2-фенилимидазо/1,2-0/бензимидазолов с 3-бромпропионовой кислотой в. ПФК при 90-105оС ведет не только к ацилированию имидазо/1,2-0/бензи:лидазолов по положению 3, но и внутримолекулярному алкилированию по ортоположению фенильного радикала, находящегося в положении 2 (2).

904296

Целью. изобретения является новый способ получения новых соединений формулы (!), которые могут использоваться для синтеза биологически активных соединений, обладающих, например, жаропонижающими, противовоспалительными, анальгетическими и другими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы (!!) или (I!!) 10

Я (1 2 ) ии (и) (Ш) 15 где 2, R,R имеют вышеуказанные значения, или их соли с минеральными кислотами подвергают взаимодействию с акриловыми кислотами или их производными общей формулы

alt где Y — алкоксикарбонил, карбоксиили цианогруппа, а

II

R — имеет вышеуказанные значения.

Наибольший выход получается при температуре реакции 80-130 С, а в о случае проведения процесса с акриловыми кислотами реакционную смесь нельзя нагревать выше 90 С, так ка;< о при более высокой температуре параллельно начинает идти реакция ацилирования имидазобензимидазольного ядра по положению 3 и внутримолекулярное замыкание промежуточно образующихся 40

3-акрилоилимидазо/1,2-g/eIåÿçèìèäàçîI лов до производных бензоциклогептен

/5,,6 :4,5/имидазо/1,2-ct/áåíçèìèäàэола. При температуре ниже 80 С реакция протекает очень медленно. 45

В случае применения акрилонитрила протекает не только присоединение имидазо/1,2-cf/бензимидазола по двойной углерод-углеродной связи его, но,и одновременный гидролиз цианогруппы в условиях реакции до амидной, в результате чего образуются

-амиды p †(имидазо/1,2-с(/бензимидазо ил)-пропионовых кислот.

Пример 1. р-(9-Метил-2-фемилимидазо/1,2-g/áåíçèìèäàçîëèë-3)

55 пропионовая кислота.

A Смесь 1,24 г (5 моль) 9-метил-2-фенилимидазо/1,2-Q/áåíçHìèäàэола, 0,72 мл (10 .моль) акриловой кислоты и 15 г ПФК нагревают, переме ОО шивая, 2 ч при 80 С. Затем реакционную массу охлаждают до 40-50 С, выливают при энергичном перемешивании в 50 мл холодной воды и осторожно нейтрализуют 22%-ным водным раст 65 вором аммиака точно до рН 7. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход 1,58 г (99,0Ъ). Получают белоснежные мелкие кристаллы, прекрасно растворимые в аммиаке, растворах щелочей, ледяной уксусной кислотЕ. Соединение не растворяется в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, .эфирах, бензоле, т.пл. 270-271 С (разложение, из диметилформамида).

ИК-спектр (вазелиновое масло):

708,750, 770 (СН моно- и дизамещенных бензола); 1500, 1608, 1630 (C=C и C=N связи и кольца); 1 90 (С=О), 920 2400-2800 (ОН) см

Найдено, Ъ: С 71,4; Н 5,7; !! 13,0

c„q Н„, Из0

Вычислено,Ъ: С 71,4; Н 5,4/

N 13,2.

Б. Нагревают 3,46 г (10 моль) гидробромида 2-имино-1-метил-3-фенацилбензимидазолина в 50 гполифосфорной кислоты 15-20 мин при 100 С затем температуру реакционной смеси снижают до 80 С, прибавляют к ней

1,44 мл (20 .моль) акриловой кислоты и нагревают при этой температуре 4 ч.

После этого охлажденную до 60 С смесь выливают в энергично перемешиваемую холодную воду (100 мл). Образовавшийся светло-желтый раствор осторожно нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака до рН 7. Выпавший белоснежный мелкокристаллический осадок через 2-3 ч отфильтровывают, промывают водой, затем ацетоном и эфиром.

Выход 3,17 г (99,43), т.пл. 270-271 С (разложение). Соединение идентично полученному исходя из 9-метил-2-фенилимидазо/1,2-С!/бензимидазола.

Пример 2. р-(2-Феннл-9-этил{ имида з о/1, 2-0/б ен з имид аз олил- 3 ) - п ропионовая кислота, Соединение получают по методике, описанной в примере 1 (метод А), при нагревании смеси 1,3 г (5 моль)

2-,фенил-9-этилимидазо/1,2-a/бензимидазола, 0,72 мл (10 моль) акриловой кислоты и 15 г полифосфорной кислоты в течение 1,5 ч при 80 С.

Выход 1,66 г (количественный). Получают белоснежные кристаллы с т.пл.255256 С (разложение, из диметилформамида), растворимые в щелочных и кислых средах, горячем бутаноле, плохо растворимые в воде.

Ик-спектр {вазелиновое масло):

700, 745, 770 (СН моно- и дизамещенных бензола), 1500, 1610, 1628 (С=С и C=N связи и кольца), 1705 {C=O), 910, 2400-2800 (ОН) см ".

Йайдено,Ъ: С 72,1; Н 5,7; N 12,9.

С О Н.!9 М302

Вычислено,%: С 72,1; Н 5,7; N 12,6.

904296

Il р и м е р 3. -(9-Пропил-2-фенилимидазо/1,2-с1/бензимидазолил-3)— пропионовая кислота.

Получают с почти количественным выходом (1,72 г; 99,4Ъ) при нагревании 1,56 г (5 моль) 2-имино-1-пропил-3-фенацилбензимидазолина и 0,72мл .(10 ;моль) акриловой кислоты в 15 г полифосфорной кислоты при 85 С в течение 3 ч. Получают мелкие шелковистые иголочки белого цвета, растворимые в растворах аммиака и щелочей, !

О т.пл. 235-236 С (разложение, из бутанола).

ИК-спектр (вазелиновое масло):

710, .748, 770 (CH моно- и диэамещенных бензола), 1500, 1605, 1628 (C=C, 15

C=N связи и кольца), 1695 (С=О), 920, 2400-2800 (ОН) см .

Найдено,%: С 72,4; Н 6,1. и 12,3

l м и NN3002.

Вычислено,В: С 72,6; Н 6,1; 2О

N 12,1.

Пример 4. P — (2,9-Диметилимидазо/1,2-g/бензимидазолил-3)-пропионовая кислота.

Смесь 1,85 r (10 моль) 2,9 †диметилимидазо/1,2-Ц/бензимидазола, 1,45 мл (20 -моль) акриловой кислоты (и 20 r полифосфорной кислоты нагревают 1,5 ч при 80 С и 2 ч при 90 С °

Реакционную массу выливают в 70 мл холодной воды, осторожно нейтрализуют аммиаком. Выделившееся масло отделяют и растирают с ацетоном, после чего образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой.

Соединение трудно растворимо в спирте, воде; легко растворяется в растворе аммиака и ледяной уксусной кислоте, кристаллизуется из большего количества бутанола или из диметилформамида. Выход 2,5 г (97,3%),т.пл.251- Щ

252 С (разложение).

ИК-спектр (цазелиновое масло):

740 (CH .диэамещенного бензола), 1508, 1610, 1632 (С=С, С=И связи кольца), 1690 (C=O), полоса группы

OH проявляется очень слабо и нечетко, но в спектре есть полосы при 1680 и 1800-2200 см, характерные для фраг-л мента C=N „, что говорит о возможности существования данной кислоты в форме бетаина.

Найдено,Ъ: С 65,1; Н 6,2; N 16,4.

Сл4Н„3и О, Вычислено,Ъ: С 65,4; Н 5,9;

М 16,3.

Пример 5. P-(2-и-Бромфенил55

-9-метилимидазо/1,2-0/бенэимидазолил-3) -пропионовая кислота.

Соединение получают по методике, описанной в примере 2, исходя иэ 2-П-бромфенил-9-метилимидазо/1,2-Q/- d0 бенэимидазола (1,63 г, 5 моль) и акриловой кислоты (0,72 мл, 10 .моль).

Выход 1,99 г (количественный). Получают белоснежные иглы с т.пл.283284 С (разложение, иэ диметилформа- 65 мида), хорошо растворимые в щелочах, трудно — в аммиаке и большинстве органическйх растворителей.

ИК-спектр (вазелиновое масло):

750 (CH 1,2-дизамещенного бензола), 840 (СН, 1,4-диэамещенного бензола), 1500, 1608, 1630 (C=C, C=N кольца),<

1690 (C=p), 920, 2400-2800, (ОН) см".

Найдено,Ъ: С 57,3, Н 4,2; Br 20,0

N 10,8.

С<9 H46 Br N>OZ

Вычислено,Ъ: С 57,3; Н 4,0;.

Br 20,1; N 10,6.

Пример 6. Амид ф-(9-метил-2-фенилимидаэо/1,2-а/бенэимидаэолил-3)-пропионовой кислоты. .К нагретому до 110 С раствору

2,47 г (10 .моль) 9-метил-2-фенилимидазо/1,2-а/бензимидазола в 35 г полифосфорной кислоты.при энергичном перемешивании медленно прибавляют

1,4 мл (20 моль) акрилонитрила в течение 30 мин, затем после 2-х часового нагревания смеси .при 110 С прибавляют еще такое же количество акрилонитрила и продолжают нагрева" ние еще 3 ч. Охлаждают смесь до

60 С и выливают ее тонкой струйкой в энергично перемешиваемую холодную воду (100 мл). Образовавшийся раствор отфильтровывают рт небольшого количества мути и фильтрат подщелачивают 22%-ным раствором аммиака.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, бенэолом, эфиром.

Выход амида 3,16 r (99,4Ъ). Соединение слабо растворимо в воде, спирте лучше — в водном спирте, не растворяется в бензоле, эфире, хлороформе.

Кристаллизуется из водного спирта в виде белоснежных кристаллов с т.пл. 229-230 С.

ИК-спектр (вазелиновое масло):

710, 740, 780 (СН моно- и диэамещенных бензола), 1500, 1612, 1630 (C=C, C=N кольца), 1690 (C=O), 3150, 3300 (NHg) см л.

Найдено,Ъ| С 71,5; Н 5,7; N 17,7.

С,„Н, N40, Вычислено,Ъ:. С 71,7; Н 5,7; и 17 6.

Пример 7. Амид р-(9-метил-2 fl--толилимидаэо/1,2-CI/áåíýèìèäàçîлил-3)-пропионовой «ислоты.

К раствору 2,61 г (10 моль) 9-метил-2-и-толилимидазо/1,2-O/áåíçèмидазола в 30 г полифосфорной кислоты, нагретому до 120 С, медленно при перемешивании прибавляют 2,7 мл (40 моль) акрилонитрила приблизительно в течение 1 ч. По окончании прибавления смесь выдерживают при этой температуре еще 3-4 ч, следя за протеканием реакции с помощью TCX.

По окончании реакции реакционную о массу охлаждают до 50-60 С.и выливают в 100 мл холодной воды. Полученную суспенэию нейтрализуют 22Ъным раствором аммиака до рН 6-7, прибав7

904296 ляют к ней 15 мл хлороформа, тщательно встряхивают и осадок отфильтровывают, промывая на фильтре хлороформом и водой. Получают 3 г амида (90,9Ъ), который кристаллизуется из этанола в виде белоснежных иголочек с т.пл. 232-233 С (разложение).

ИК-спектр (вазелиновое масло):

742 (CH 1,2-дизамещенного бензола), 842 (СН, 1,4-дизамещенного бензола), 1500, 1610, 1628 (C=C, C=N кольца), 1670 (С=С1), 3160, 3370 (МН ) см .

Найдено,Ъ: С 72,1; Н 6,0; N 17,0. С „Н„,И4О .

Вычислено, Ъ: С 72, 3; Н 6, 1; и 16,8.

Пример 8. Метиловый эфир 15 р-(9-бутил-2-фенилимидазо/1,2-g/ бензимидазалил-3)-с(.-метилпропионовой кислоты.

К раствору 1 65 г (5 моль) гидрохлорида 9-бутил-2-фенилимидазо/- Я{)

1,2-g/áåíçèìèäàçîëà в 30 мл полифосфорной кислоты, нагретому до 120 С, приливают 1 мл (10 моль) метилметакрилата и выдерживают смесь при этой температуре 2 ч. Затем ее охлаж- дают до 50-60 С и выливают в 75 мл холодной воды. Образовавшуюся суспензию подщелачивают концентрированным раствором аммиака. Осадок прев- ращается при этом в светло-желтую полукристаллическую массу, которая постепенно закристаллизовывается.

Кристаллы отфильтровывают, промывают водой. Выход 1,75 г (90Ъ). Соединение кристаллизуется из изооктана в виде слегка желтоватых иголочек с т.пл. 145-146 С. Эфир хороша растворим в хлороформе, ацетоне, спирте, этилацетате, бензоле, труднее в гексане, петролейном эфире. Его можно очищать также хроматографичес- 4Q ки на колонке с АЕ<О, элюируя хлороформом.

ИК-спектр (СНСQg): 1690 (С=О) см .

Найдено,Ъ: С 74,0; Н 6,8; М 10,9.

С, Н.,И.О

Вычислено,Ъ: С 74,0; Н 7,0; и 10,8.

Пример 9. Метиловый эфир -(9-метил-2-фенилимидазо/1,2-0/бензимидазолил-3) -пропионовой кислоты. 5О

Ь смесь 2,47 r 10 ммоль) 9-метйл-2-фенилимидазо/1,2-.o/áåíçèìèäàола и 30 r полифосфорной кислоты, гретую до 80 С, прибавляют 1,2 мл о (,15 моль) метилового эфира акриловой. кислоты. Через 30 мин температуру повышают до 90 С и выдерживают реакционную массу при этой температуре 1 ч.- Затем добавляют еще 0,4мп (5 ..моль} метилакрилата и продолжают нагревание 1 ч при 95-100 С. Ох- 60

О лажденную до 60 С массу выливают в 100 мл холодной воды. Полученный раствор подщелачивают концентрированным раствором аммиака до рН 7-8; Вначале из слабокислого раствора вы- Я деляется желтоватое масло, которое по мере нейтрализации раствора закристаллизовывется. Слегка желтоватые кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой, сушат на воздухе. Очищают эфир перекристаллизацией из изооктана. Можно очищать также хроматографически, пропуская хлороформный раствор его через слой окиси алюминия. Выход чистого продукта реакции 2,65 r (80Ъ),т.пл.132о

133 С. Получают слегка желтоватые блестящие иголочки, хорошо растворимые в ацетоне, бензоле, этилацетате, хлороформе, спирте, а в гептане, петролейном эфире, изооктане — при нагревании. ИК-спектр (CHC E ): 1735 (С=O) см 1.

Найдено,Ъ: С 72,2; Н 5,б; N 12,6.

С о Н.,д,, О .

Вычислено,Ъ: С 72,1; Н 5,7; и 12,6.

Пример. 10. )3 †(2-П-Бромфенилимидазо/1,2-O/ïèðèäèë-3)-пропионовая кислота.

A. Нагревают смесь 1,37 г 5 моль).

2-п-бромфенилимидазо/1,2-а/пиридина, 0,72 мл {10 моль) акриловой кислоты и 20 г ПФК при 130 С до полного протекания реакции, за которой следят с помощью ТСХ. Время реакции 13 ч.

Затем массу охлаждают, выливают в

50 мл воды при энергичном перемешивании и осторожно нейтрализуют

22Ъ-ным раствором аммиака. Вначале из сильнокислого раствора выделяется масло, которое постепенно, по мере приближения рН раствора к 6-7 закристаллизовывается. Осадок кислоты отфильтровывают, промывают тщательно водой, эфиром. Сушат на воздухе. Выход 1,72 г (количественный).

Кислота трудно растворяется в воде и спирте, лучше — в водном спирте, кристаллизуется из диметилформамида.

Получают. белоснежный мелкокристаллический осадок с т.п. 270-2711С (разложение) . ИК-спектр (вазелиновое масло): 1708 (C=O), 2400-2700 (ОН) см

Найдено, Ъ: С 55,6; Н 3, 5; Br 22, 8;

N 8,3.

С 6 Н ВгИ О .

Вычислено,Ъ: С 55,7; Н 3,8;

Br 23,1; N 8,1.

Б. В колбе, снабженной мешалкой и дефлегматором с хлоркальциевой трубкой, нагревают смесь 1,86 г (,5 маль) бромида 2-амина-1-и-бромфенацилпиридиния, полученного при смешении ацетоновых растворов эквивалентных количеств 2-аминопиридина и И-бромфенацилбромида, и 30 r ПФК до 125-130 С, выдерживают при этой температуре 10-15 мин, а затем добавляют 0,72 мл (10 моль) акриловой кислоты и продолжают нагревание до полного протекания реакции, о чем судят по исчезновению пятна исходноC} 904296 ) 0 вают водой, Выход 1 02г(76, 2) . |1oлученная кислота прекрасно растворяется в разбавленном растворе аммиака и мелочах уксусной и минеральных кислотах. Кристаллизуется из зтанола в

5 виде белых мелких иголочек с т.пл.239-240 С (разложение).ИК-спектр (вазелиновое масло): 1710 (С=О), 2400 2800 (ОН) см

Найдено,Ъ: С 72,0; H 5,2; N 10,7

0 C«8<4.N О .

Вычислено,Ъ:C 72,2; Н 5,3; и 10,5.

Пример 14. Амид -(2-фенилимидазо/1,2-г(/пиридил-3)-пропионовой кислоты.

Получают по методике, аналогич15 ной вышеописанным в примерах 12 и 3,, 13 нагревая при 130 С смесь 0,97 r (5 моль) 2-фенилимидазо/1,2-O/пиридина, 20 г ПФК и 1,4 мл (20 моль) акрилонитрила, который прибавляют в реакционную смесь порциями. Выход амида 0,93 г (70,5Ъ). Получают белый мелкокристаллический осадок с т.пл. 198 С (разложение, из 40Ъ-ного водного спирта).

25 HK-спектр (вазелиновое масло), 1710 (С=О), 3170, 3305 (НН ) см .

Найдено,Ъ: С 72,4; Н 5,7; N 16,0

С„Z Н„ НэО

Вычислено, Ъ: С 72, 5; Н 5, 7; и 15, 8.

30 В сПектрах ПМР соединений (}), снятых в трифторуксусной кислоте, поглощение метиленовых протонов остатка пропионовой кислоты проявляется в виде двух триплетов, характеризующихся

35 равными интегральными интенсивностями, при 2,55-2,6 м.д. и 3,2-3, 3 м.д.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить соединения общей формулы (I), которые могут использоваться в синтезе биологически активных соединений.

Формула изобретения

45 1. Способ получения 3-(имидазо/

1,2 †/бензимидазолил-3) вЂ, 3-(имидазо/1,2-Q/ïèðèäèë-3)-пропионовых кислот или их производных общей фор50 му лы II

ll

Х го имидазо/1, 2-a/ïèðèäè Hà на ТСХ.

Время реакции около 23 ч. По окончании реакции массу охлаждают до

50-60 С, выливают при перемешивании в 75 мл холодной воды и осторожно нейтрализуют 22Ъ-ным раствором аммиака. Осадок кислоты отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, эфиром. Выход 1,55 r (90Ъ), т.пл. 270-271 С (разложение, из диметилформамида). Полученная кислота идентична синтезированной непосредственно из 2-И-бромфенилимидазо/1,2-а/пиридина и акриловой кислоты.

Пример 11. Метиловый эфир (2-фенилимидазо/1,2-а/пиридил-3)—

-пропионовой кислоты.

Нагревают смесь 0,97 г (5 моль)

2-фенилимидазо/1,2-a/ïèðèäèíà, 0,9 мл (10 м.эль) метилакрилата и 20 г ПФК при 100 С до полного прохождения реакции (контроль — ТСХ, А О, элюент — бензол), примерно через 10-12 ч в реакционную смесь дополнительно вносят еше 0,45 мл (5 ммоль) метилакрилата. По окончании реакции (через 30-35 ч) смесь выливают в 70 мл воды. Раствор осторожно подщелачивают раствором аммиака, искомый эфир экстрагируют хлороформом, экстракт ,упаривают, остаток растирают с небольшим количеством бензола, осадок отфильтровывают. Полученный эфир очишают вначале хроматографически .(А О, элюент — СНСД ), а затем кристаллизацией из бензола или этилацетата. Получают белоснежные (из бенэола) или слегка желтоватые (из этилацетата) шелковистые иголочки .с т.пл. 143 5-144 С. Выход 0,94 г (67Ъ).

Найдено,Ъ: С 72,6; Н 5,8; и 10,3.

С.}7 Н.}ь н20т

Вычислено,Ъ: С 72,8; Н 5,8;

М 10,0.

ИК-спектр (СНСР ): 1730 (С=О) см .

Пример 12. р-(2-Фенилимидазо/1, 2-cl/ïèðèäèë-3) -пропионовая кислота. Смесь О, 97 r (5 моль) 2-фенилимидазо/1,2-a/ïèðèäèíà и 15 г полифбсфорной кислоты нагревают при 110 С при перемешивании до полного растворения осадка, затем к раствору прибавляют . 0,-72 мл (10 моль)акриловой кислоты и повышают температуру смеси до 125-130 С, продолжая перемешивать при этой температуре до полного протекания реакции (n 25 u), о чем судят по исчезновению пятна исходного имидазо/1,2-0/пиридина на ТСХ. По окончании реакции массу охлаждают до

50-60 С и выливают при энергичном перемешивании в 25 мл холодной воды. 40

Раствор очень осторожно- нейтрализуют концентрированным раствором аммиака до рН 6,5-7. Смесь экстрагируют хлороформом (2 5 мл),отбрасывая экстракт, а осадок отфильтровывают, промы-.ф5 низший алкил; низший алкил, арил; водород, низший алкил; окси-, алкокси вЂ, аминогру}п}», 904296

12 отличающийся тем, что соединения общей формулы (II) или (III) Составитель H. Нарышкова

Редактор П. Горькова Техред А.Бабинец Корректор С. Шекмар

Заказ 6145/30 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðîä, ул.Проектная, 4 где Z, R u R имеют вышеуказанные зна-! чения, или их соли с минеральными кислотами подвергают взаимодействию с акрилствыми кислотами или их производными общей формулы И

СН,= С вЂ” Y где Y — алкоксикарбонил, карбоксиили цианогруппа, а (F

R имеет вышеуказанные значения, в среде полнфосфорной кислоты при

80-130 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие с акриловыми кислотами общей формулы (IV), где Y — карбоксигруппа, проводят при 80-90 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. S.Ñ.Bete, P.Н.L.Wei. "Synthesis of hetегоcycEic fUsed trIazoge

15 асейiс асids 2" - J Med Chem, 1976, 19, 9 44, р. 524-30.

2. Авторское свидетельство СССР

Ф 753094, кл. С 07 D 487/04, 1979.