Способ получения производных дифенилметана или смеси их изомеров

Способ получения производных дифенилметана или смеси их изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ЙCАНЙЕ „„г1(ц616

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскмк

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 22.01.80 (21) 2870249/23 — 04 (23) Приоритет — (32) 25.01.79

3 (51) М. Кл, С 07 С 69/612

1аеударстеепвй комитет

СССР до делам изобретений н открытий (3!) 006542 (33) CIliA

Опубликовано 07,02.82. Бюллетень № 5 (53) УДК 547.586..2.07 (088.8) Дата опубликования описания 07.02.82

Иностранцы

Курт Тиле {ФРГ), Квази Ахмет (Бангладеш) .

Рудольф Андриан (Швейцария) и Ульрих Я (72) Авторы изобретения

Ипосгранная фирма

"Зигфрид АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕ1П1ЛМЕТЛНА

ИЛИ СМЕСИ ИХ ИЗОМЕРОВ сн, 10

СЕ, I

З! -(." — СООС 2К

2 5

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно, к способу получения новых производных дифенилметана, являющихся биологически активными соедгшениями.

Известен этиловый эфир л-хлорфсноксимасляной кислоты, который снижает холестерин в сыворотке крови (11.

Известны также производные дифенилметана, например этиловый эфир 2-метил-2-14 4-хлорбензил)-фенокси) масляной кислоты, который снижает концентрацию холестернна в сыворотке крови и который получают по способу, основанному на реакции Вильямсона и заключающемуся во взаимодействии фенолята щелочного металла с соответствующим галоидзамещенным соединением в среде ксплола при кипячении реакционной массы с последующим выделением полученного продукта в свободном виде или в виде смеси изомеров (2) .

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных дифе|гилматана с улучшенными свойствами, позволяюгггих эффективно снижать холестерин в сыворотке крови н расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных дифенилметана, оснозанпому на известной реакции, заключающемуся в том, что фенолят формулы. и где R — Сг — Сз алкнл, илн смеси их изомеров подвергают взаимодействию с соединением формулы III где Я имеет вышеуказанное значение, в среде ксилола при кипении с последующим вьщелением целевого продукта, который npv

25 . необходимости выделяют смсси изомеров.

04516

ЗО

3 9

- Пример 1. Для получения сложного этилового эфира 0,1 -2-метил-2- (о-/л-хлор1 бензил -фенокси) —; масляной кислоты раствор 218,6 г (1,0 моль) 4 -хлор-2-оксидифенилметана в 1200 мл сухого ксилола добавляют к 68,05 r(1,,0 моль) этилата натрия, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем каплями добавляют раствор 209,1 г (1,0 моль) сложного эфира

D,L-2-бром-2-метилмасляной кислоты в

50 мл. сухого ксилола в течение 15 мин.

Затем реакцию продолжают в течение 22 ч, после чего реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь два раза промывают 300 мл 1 н. гидроокиси натрия. Органическую фазу промывают водой до отсутствия щелочи, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Получают

196,30 r масла светло-.желтого цвета, которое растворяют в 100 мл н-гексана. Получаемый раствор фильтру!От проплеска!и!ем через колонну, заполненную 500 r основной окиси алюминия. Получаемое бесцветное масло перегоняют и получают 98,05 г указанного соединения с т.к. 157 С/0,01 мм рт.ст, Найдено, %: С 69,23; Н 6,82; Cl 10,30.

20 23 ОЗ

Вычислено,%: С 69,25; Н 6,68; Cl 10,22.

Пример 2. Для получения сложного этилового эфира D,l 2-метил-2- (o/Р22(хлорбензил)-фснокси)-валерьяновой кислоты раствор

109,30 r (0,5 моль) 4 -хлор-2-оксидифенилметана в 600 мл сухого ксилола добавляют к 34,0 г (0,5 моль) этилата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в- течение 2 ч. Затем каплями добавляют раствор

111,60 r (0,5 моль) сложного этилового эфира D, 1 ° 2-бром-2-метилвалерьяновой кислоты в 25 мл сухого ксилола в течение

5 мин. Реакцию продолжают в течение 22 ч, после чего реакционную смесь перерабатывают по примеру 1. При этом получают 95,0 r масляного продукта, который подвергают перегонке. Получают 70,0 r соединения в виде бесцветного масла с т.к. 166 — 168 С/

/0,01 мм рт, ст. !

Найдено„%: С 70,00; Н 6,91; С 9,66.

Сгi(12sC13

Вычислено, %; С 69,89; Н 6,98; Cl 9,82.

Пример 3. Для получения сложного этилового эфира 2-метил-2- (о*/п-хорбензил-фенокси) пропионовой кислоты раствор

109,30 г (0,50 моль) 4-хлор-2-Оксидифенилметана в 600 мл сухого ксилола добавляют к 34,0 r (0,50 моль) этилата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем каплями добавляют раствор 97,50 г (0,5 моль) сложного эфира

2-бромизомасляной кислоты в "5 мл сухоro ксилола в течение 10 мин. Реакцию продолжают в течение 22 ч, после чего реакционную смесь перерабатывают по примеру 1.

Получаемый масляный продукт подвергают перегонке. При этом получают 70,0 r указанного соединения в виде бесцветного масла с т.к. 156 С/0,01 мм рт.ст.

Найдено, %: С 68,26; Н 6,45; Сl 10,45

Вычислено,%: С 68,56; Н 6,36; Cl 10,65.

Соединения, полученные в примерах 1 — 3, исследуют в отношении их фармакологических свойств, в частности токсичности ЛД30, снижения концентрации холсстерина 32Д2, и увеличения веса печени 32Д23, на животных с применением общепринятых методов.

Результаты опытов сведены в таблицу.

Острая токсичность ЛД,0 выражена в мг исследуемого соединения на кг веса тела (мг/кг) подопытного . животного. Данные по

ОСТРОИ ТОКСИЧНОСТИ ПОЛУЧИОТ В COOTBOTCTBHH с методом Личфильда и Вилкоксона, на мышах. Исследуемое соединение вводят через рот и после оральной дачи за мышами наблюдают в течение 7 дней. Для определения

ЛД30 использу!От 10 животных, и при 3ТоМ исследуемое соединение вводят по крайней мере в трех различных дозах в виде суспензии в водной (3 — 5 вес.%) аравийской камеди через трубку в желудок, причем суспензию применяют в количестве 10 мл/кг веса тела, Доза ЛД 0 представляет собой дозу исследуемого соединения в мг/кг веса тела, которая вызывает 50%-ную смертность подопытных животных.

Доза Э!025 представляет собой количество исследуемого соединения в мг/кг веса тела подопытного животного, которое вызывает 25%.íîå снижение средней концентрации холестерина в сыворотке крови подопытного животного по сравнению с контрольным животным. Исследуемые соединения в виде вышеописанной суспензии вводят орально

10 крысам весом 100-200 г через трубку в желудок. Каждому подопытному животному ежедневно вводят только 10 мл/кг суспеизии, à контрольным животным ежедневно вводят только 10 мл/кг водной аравийской камеди. Ежедневная доза дается в течение 5 дней и через два дня перерыва еще в течение 5 дней. По окончании двухнедельного опыта подопытных и контрольных животных забивают и анализируют их сыворотку крови.

Анализ концентрации холестерина в сыворотке проводят согласно методу (3).

9045

T Г

Пример

)> 300

)) 100

y) 100

Ъ 10000

7 10000

»0000

10

8,8

12,5

8000

136

2350 t

У

А — сложный этиловый эфир 2-мстил-2- (4(4-хлорбензил)фенокси)-масляной кислоты . фМ

Б — сложный этиловый эфир и-хлорфеноксиизомасляной кислоты. .С1 X CH

ОЖа

Составитель Е. Уткина

Техред А. Бабинец

Редактор Л. Повхан

Корректор В. Бутяга

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьпнй

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 173/48

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

По результатам анализа составляют диаграмму концентрации холестерина и дозы, по которой определяют значения Э Л

Лоза Э Д, представляет собой количество исследуемого соединения в мг/кг веса тела подопытного животного, которое вызывает

25 í0å увеличение соотношения веса печени к весу тела (относительный вес печени) Формула изобретения

Способ получения производных дифенилметана обшей формулы

n сн, П о — с — с-Ос н, З где а — ил С,-C„ или смеси их изомеров о т л и ч а ю щ и й.с я тем, что фенолят формулы 11

16 б подопытного животного по сравнению с контрольным животным. Опыт, в котором исследует 10 крыс весом 100 — 200 г проводят тем же образом, что и опыт для определения дозы Э, ll, . По результатам определения относительного веса печени забитых подопытных животных и контрольных животных составляют график, по которому дозу Ээй определяют интерполяцией.

ФЬдвергают взаимодействию с соединением формулы П1

СН, 1

z>-.ñ- сооер>, I

В где а имеет вышеуказанное значение, в среде ксилола при кипении с последуюшим выделе4О кием целевого продукта который при необходимости выделяют в виде смеси изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР N 612619, кл. С Q7 С 15/02, 1973.

2. Патент С111А Р 3262850, кл. 167 — 65, опублик; 1966

3. Рихтерих М. "Klinische Chemic", изд.

Каргер Н вЂ” Ю Базель, 1965, с. 232.