Способ получения производных бензопирана

Способ получения производных бензопирана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

< >904521 (6!) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл. (22) Заявле.- 15.06,79 (21) 2637647/2774403/

/23-04 (23) Приоритет 14.07.78 (32) 15.07.77

С 07 0 311/74/l

Л 61 К 31/35!

1!аударатмнны6 камнтет

СССР оа делам нэабретеннй и аткрытнй (33) Люксембург (31) 77786

Опубликовано 07.02.82. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания 07.02.82 (53) УДК 547.814. ,1.07 (088.8) Иностранцы (72) Авторы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОПИРАНА

Нг

О!!

ЖН-Q-R

П где Ph и R, имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением форl0 мулы R — Х или Xr — Х, где R имеет выщеуказанное значение, X — карбокси-или галогенкарбокси- группа, а Xr — этерифицированная в сложный .эфир низшей алканолкарбоновой кислотой оксиметильная группа или гИло1я генметил, и выделяют целевой продукт формулы I, где R — оксиметил, илн в полученном соединении формулы 3

Способ основан на реакции взаимодействия карбоновой кислоты или ее производного с первичным амином с последующим получени- З1, ем амида 111, О !

NH — 0-Х

1 )П

) а

Цель изобретения — получение новых про изводных бензопирана, обладающих фармакологической активностью.

1 где Ph, Rr и Х1 имеют вышеуказанные значеха ния, группу Xr гидролиэуют в оксиметил при

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных бензопирана общей формулы I

О где Ph — неэамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкиленом и/или атомом галогена 1,2-фенилен, R — оксиметил и Rr — атом водорода

Эти соединения обладают ценными биоло гическими активными свойствами.

Эта цель достигается тем, что согласно способу соединение формулы Ц

3 90452 температуре 20 — 200 С с последующим выделение л целевого продукта.

Взаимодействие соединений формулы и. и R — Х или Х1--Х проводят в присугствии связывающего воду средства, например кислотного ангидрида, пятиокиси фосфора или дициклогексилкарбодиимида или кислого, или основного средства коьщенсации, такого как минеральная кислота, например хлористоводо. родная кислота или гидроокиси щелочного 10 металла или карбоната щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия или в присутствии органического азотного основания, например триэтиламина или пиридила.

При взаимодействии с ангидридом кислоты применяют предпочтительно органическое азотное основание в качестве конденсациощгого средства. Взаимодействие с карбоиовыми кислотами, например с глпколевой кислотой, проводят предпочтительно в присутствии свлэылающего воду средства, влияющего на дегидратацшо перви шо образ ванной замешенной соли аммония илл кислого средства .конденсации. В случае необходимости процесс лроводят в инертном растворителе или раэбавителе, например углеводороде, толуоле, N,N-ди-низшем-алкиламиде, например диметилформамиде лли хлороформе или мстллепхлориде, в эакрыгом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, например и атмосфере азота.

3!3

Гидролпз группы Х, в оксиметил проводят обычным путем, в случае необходимости в присутствии основания или в присутствии кислотного гидролитического средства, например гидроокиси щелочного металла, такой как

IHjlPooKHcb IIRTPHII или KB IHI! K;IH пРотонной кислоты, прежде всего минеральной кислоты, например уксусная кислота или и-толуолсульфоновая кислота, в случае необходимости в полярном растворителе, например низшем алканолс, кетопе или простом эфире, например в этаноле, ацетоне или диоксане, и/или при охлаждении или нагрсвапии от 20 С до 200 С.

Соединения формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, В частности, они оказывают антиаллергическое действие, которое может быть продемонстрировано, например на крысах при оральных дозах примерно от 3 до 100 мг/кг при внутривеноэном введении в дозах от 0,3 до 10 мл, в пассивном кожном анафлексяятесте(РСА-реакция) .

Соединения формулы 1 или их фармацевтически применяемые соли предназначены для топического и локального, а также общего, например орального или ректального, а также парентерального применения и для ингаляции теплокровных, которые содержат только одно фармакологически активное вещество или активное вещество вместе с фармацевти1 I! чески приемлемым носителем. Дозировка активного вещества зависит от вида теплокровноговозраста и индивидуального состояния болы ого, а также способа применения, Новые фармацевтические препараты содержат налример 10 — 95%, предпочтительно 20—

90% активного вещества. Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением можно изготовлять в виде аэрозолей или раепыливающихся препаратов, или в дозированной форме, например драже, таблеток, свечей, а также в форме ампул.

Пример 1. К 6 г 3-амино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (g)-1-бензопирана добавляют 7 г гликолевой кислоты.

Реакционную смесь нагреваюг в течение часа цо 120 С. Затем охлаждают до комнатной темперагуры, производят извлечение водой, отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают цз 400 мл этанола, а затем из небольшого количества этилового эфира уксусной кислоты. Получают,. 3-гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (9)-

-!-бенэопиран с т.пл. 199 — 200 С.

Пример 2. Таблетки, содержащие

0,1-гликолоиламино-4-оксо-4, б, 7, 8-тетрагидроциклопента (g)-1-бензопирана получают еле. дующим образом;

Состав (длл 1000 таблеток), г:

3- Гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидрогликопента (g) -1-бензопи ран 100

Лактоза 50

П шеничн ый к ра х мал 73

Коллоидальная кремневая кислота 13

Стеарат магния 2

Тальк 12

Вода Необходимое количество

3-Гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидропиклопепта (g) -1-бензопиран смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидальной кремневой кислотой, и смесь протирают через сито. Остальную часть пшеничного крахмала клестеризуют в водной баIIe, добавляя пятикратное количество воды, и вышеуказанную порошковую смесь замешивают вместе с этим клейстером до получения слабой пластической массы. Пластическую массу продавливают через сито с величиной -ячеек приблизительно в 3 мм, высушивают и сухой гранулят еще раз протирают сквозь сито. В это вмешивают остальной пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния и полученную смесь прессуют в таблетки по 0,25 r.

Пример 3. Пригоднык для ингаляции 2%-ный водный раствор активного вещества получают следующим образом:

904521 6 (петролсйного эфира. Получают 3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 216—

218 С. Аналогичным методом получают из

З-ацетоксиацетиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетра5 гидроциклопента. (g)-1-бензопирана 3-гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (g)-1-бснзопиран с т. пл. 199 — 200 С.

П р и м с р 8. К 2,4 г 3-хлорацетиламино-6-хлор-7-метил-4-оксо-4Н-1-бензопирана прибавляют 3 мл метанолического раствора ацетата натрия и перемешивают, затем прио близительно 2 ч. нагревают до 180 С. Реакционную смесь псрекристаллизовывают из этанола/пстролсйного эфира, получают 6-хлор-7-мстил-3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 266 — 268 С. Исходный материал получают следующим образом: К 3 г

3-амино-6-хлор-7-метил-4-оксо-4Н-1-бензопирана прибавляют 2,3 г хлорангидрида хлорук- .

20 сусной кислоты (или 2,1 г хлоруксусной кислоты) и реакциогшую смесь нагревают приблизительно 2 ч. до 100 С. Отфильтровывают, высушивают и реакционную смесь непосредственно подвергают последующему вза25 имодейств шо.

Пример 9. Аналогично описанному в примере 4 методу получают также капсулы для инсублации, содержащие по 25 мг: 3-гли колоиламино-4-оксо-4Н-1-6снзопирана, 6-хлор3-гликолоиламино--4- оксо-4Н-1- бснзопи рана, 6,7-тримстилсн-3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопирана, 5,7-диметил-3-ггпгколоиламино-4- оксо-4Н-1-бензопирана, 6- хлор-7- метил-3-гликолоиламгшо-4Н-1-бензопирана, 6-хлор-8-метил-3- гликолоиламнно-4Н-1-6ензопи рана.

Формула изобретения

Аналогичным методом получают также

6- хлор-8- метил- 3- глик опоил амико-4- оксо-4Н- 1-бензопиран с т.пл. 178 — 182 С, 6-хлор-3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл.

206 С, 5,7-диметил-З-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 193 — 195 С.

П р и м с р 5. Аналогично описанному в примере 2 методу получают таблетки, содержащие по 0.1 г: 3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1- бензопи рана, 6- хлор-3- глик опоила мино-4- оксо-4Н-1- бензопи рана, 6,7-триметилен-3- гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопирана, 5,7-диметил-3-гликолоила мино-4- оксо-4Н- 1-бензопи рана, 6-хлор-7-метил-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопи 4< рана, 6-хлор-8- метил-3-гликолоиламино-4Н-1-1-6ензопирана.

Пример 6. Аналогично описанному в примере 3 методу получают следующие

2 о-ные водные растворы для ингаляции:

3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 6-хлор-3 - гликолоиламино- 4- оксо-4Н- 1- бснзопиран, 6,7-триметилен-3-гликолоиламино-4-ок со-4Н-1-бснзопиран, 5,7-диметил-З-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 6-хлор-7-метил-3-гликолоиламино-4Н-1- бензопи ран, 6- хлор-2-8-метил-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопиран.

Пример 7. 2,7 г 3-ацетоксиацетиламино-4-оксо-4Н-1-бензопирана растворяют в

25 мл этанола и добавляют 5 мл 2 н. раствора едкого патра. Затем продолжают перемеши- э5 вать приблизительно в течение 10 ч. при комнатной температуре, растворитель удаляют в

I вакууме и перекристиллизовывают из,этанола

О где Ph — незамещснный или замещенный низшим алкилом, низшим алкиленом и/или атомом галогсна 1,2-фенилен; R — оксиметил, йг — атом водорода, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение обшей формулы 11

Состав, мг:

3- Глик опоил- а мино-4- ок со-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопснта (g) -1-бснзопиран 2000

Стабилизатор, например этилендинатриевая соль уксусной кислоты 10

Консервирующее средство 10

Свежедистиллированная . вода от 100

Действующее вещество растворяют в свежсдистиллированной воде. Затем добавляют консервирующее средство и стабилизатор.

Пример 4. Пригодные для инсуффлации, содержащие 25 мг действующего начала, капсулы получают следующим образом.

Состав, мг:

3- Гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тстрагидроциклопента (g) - 1- бензопиран 25

Лактоза мелкого размола 25

Действующее начало и лактозу хорошенько перемешивают. Полученньш порошок просеивают через сито и наполняют 1000 желатггновых капсул по 50 мг каждую.

Способ получения производных бснзопирана формулы О

tl

МН-0-R где Ph и R> имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы R-X или Хг — Х, где. R имеет вьпцеуказанное значение, Х вЂ” карбокси- или галоИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д, Органические синтезы, М., "Мир", 1973, с, 384.

Составитель И. Дьяченко

Техред М. Гергель Корректор О, Билак

Редактор Г. Волкова

Заказ 173/48 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужтород, ул. Проектная, 4

7 904521 генкарбокси- .группа, а Х, — зтерифицирован- где Ph)R и ная в сложный эфир низшей алканолкарбоно- ния, группу вой кислотой оксиметильная группа или гало- метил при генметил> и выделяют целевой продукт фор- последующим мулы 1, где R — оксиметил,или в полученном дукта. соединении формулы 3

Х1 имеют вышеуказанные эначеХ, гидролизуют в окси— а температуре 20 — 200 С с выделением целевого провЂ