Способ получения производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей

Способ получения производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Cee j Советскими

Сецзталистмчесае

Раюублня

<»>906378 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕяо 18.08. 78 (В) 2652353! 23-04 (23) Приоритет - (3 1) 19.08. 77 (311 С1-1765 (331 В11Р

Опубликовано l 5.02 ° 82.6толлетеяь Jk 6

Qàòà опубликования онисаяия 15.02.82 (5%) М. Кл.

С 07 0 471/041

А 61 К 31/505

1Ъселнрстеенный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547..а59. .1.07(088.8) ; Иностранцы

Йожеф Кнолл, Золтан Иесаронт, Ийттван Кермец, Ференц Фюлеп, Иандор Вираг, Габор Надь (В11Р) (72) Авторы изобретения

Габор Вернат, р Сектиикло,а-.. т !

Иностранное предприятие

Кикоин Дьедьсер ест Ведьесетн Термек (a»1) р а РТ (Л) Заявитель (54) СПОСОБ ИОЗЮЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО (1, 2-й) ПИРИИИДИНА ИЛИ ИХ C03IEH

Изобретение относится к способу получения новых биологических актив- ных производных пнридо (1,2-а) пиримидина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных пирндо (1,2-а) пиримидинов конденсацией производных 2-аминопиридина с производными кетокарбоновых кислот (! ).

Цель изобретения » синтез новых производных пиридо (1,2-a) пиримидина, обладающих обезболивающим действием.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пкрндо (1,2-а) пкркикдинов общей 4ормулы где К вЂ” атом водорода, атои галогена, низший алкильный радикал, нитрогруппа, гкдроксильная группа, карбоксильная группа, метоксикарбоннл, этоксикарбоикл;

К вЂ” атом водорода, атои гало 1 гена илк низйии Ялкильттый р адик атт 1

К вЂ” алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода;

1Е К3 — алкильный радикал, содернтащий 1-12 атомов углерода, арилалкильный осгаток с 7-9 атомами углерода, в котором фенильная группа может быть замещена в кол: це атомов галоть гека, клк циклоалкильный остаток, содержащий 6-8 атомов углерода, Я - свободная пара электронов, атои водорода илк алкяльный радикал с 1-2 атоиаии углерода; зв пунктирные линии обозначают име ющиеся в некоторых случаях двойные связи, при условии, если К1 н Кз обозначают метнловую группу, то К, R и Й4 одновременно не могут обоз»

И начать водород, или если один из sa906378 местителей и и Rg обозначают водород, а другой обозначает 7- или 9-метильную группу, à R обозначает водород, то R и R> одновременно не могут обозначать метильную группу, или если R> обозначает метильную группу, R > — этильную группу, R - водород, а один из заместителей R и R„ обозначает водород, то другой из заместителей В и К1 не может обозначать атом брома, или если Й, R„, R и R, обозначают водо" род, то R не может обозначать этильную группу, или если R и R обозначают 6- или 8-метильную группу, R не может обозначать зтильную группу, или их солей, производное

2-аминопиридина формуль.: или его аддитивную соль с кислотой (R и Я,1 имеют указанные для этих символов значения) вводят во взаимодействие при 20-200 С, при кипении реакционной массы с соединением фор" мулы где R> и К принимают указанные для этих символов значения, К вЂ” низший апкильный радикал, при условии, что, в случае получе" ния 2,3-диметил-; 2-метил-3"этил-,"

2,3,7-триметил- 2-метил-3-этил-7-бром- и 2 6,8-триметил-3-этил-4-оксо-чН-пиридо(1,2-a)пиримидина, взаимодействие осуществляют в смеси хлорокиси фосфора и полифосфорной кислоты и, в желаемом случае, полученное соединение формулы где R, К,1, R и R принимают указанные для этих символов значения, "поцвергают восстановлению. Целевые продукты выделяют в свободном состоянии или в виде солей.

Предпочтительно используют 0 5i 5 моля соединения формулы III на моль соединения формулы II.

Взаимодействие между с:уединениями, отвечающими формулам II и 1И осуществляют в присутствии кислого конденсирующего средства.

В качестве кислого конденсирующего средства используют смесь полифосфорной кислоты и хлорокиси фосфора.

Предпочтительно используют 2-5 моля хлорокиси фосфора и 1-150 г полифосфорной кислоты на 1 моль соединения формулы И, о

Процесс осуществляют при 80-160 С

Реакционную смесь разлагают низшим спиртом, водой или щелочью.

В качествс кислого конденсирующе -о агента предпочтительно .также использовать полифосфорную кислоту.

Полифосфорную кислоту используют в количестве 200-2000Х в расчете на

1 моль соединения формулы 11 и процесс о осуществляют при 60-180 С.

Реакцию проводят также с использованием в качестве кислого конденсирующего средства соляной кислоты, уксусной кислоты, или пропионовой кислоты.

Восстановление соединений формулы IV осуществляют предпочтительно путем каталитического гидрирования, с использованием в качестве катализатора никеля Ренея, палладия, родня, платины или окиси платины, или восстановлением комплексным гидридом металла.

В качестве комплексного г pt< a металла используют боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или натрий-бис-(этоксиметокси)-алюминийгидрида.

Время проведения реакции зависит от температуры и реакционных компонентов. В большинстве случаев вре;мя проведения реакции 0,5-10 ч. Обработку реакционной смеси осущест1зляют известными способами. Обработка может быть произведена таким образом, что реакционную смесь разбавляют водой, производят нейтрализацию щелочью и соединение формулы

1Ч выделяют в форме свободного основания. В качестве растворителя, преимущественным образом, применяют галогенированные углеводороды (например, хлороформ, хлорбензол).

ВО6З ц

+3

Если в качестве кислого кондея" сирующего средства применяют галогенводороды, то сначала могут быть получены гидрогалогениды (соединения. формулы И ), которые затем вводят во взаимодействие с соединением фор" мулы ill в присутствии ароматического третичного соединения азота, применяемого в качестве растворителя.

Полученные указанным способом соединения формулы- lV могут быть подвергнуты восстановлению. Прн каталитическом гидрировании соедине,ний формулы IV в присутствии никеля Ренея, палладия или родия образуется производное тетрагидропиридо (1,2-а) пиримидина, отвечающее фор" муле Я В где R R К и R принимают указанл 2. 3 ные для этих символов значения.

Если в качестве катализатора при" меняют платину или окись платины, то получают производное октагидропиридо (1,2-а) пиримидина, отвечающее формуле !

R R К и R принимают указанные для этих символов значения.

Производные тетрагидропиридо (1,2-а) пиримидина, соответствующие формуле V, в результате каталитического гидрирования в присутствии платины или окиси платины могут быть переведены в производные октагидропиридо (1,2-a) пиримидина, отвечающие формуле Vl. Гидрирование может быть осуществлено при атмосферном или повышенном давлении. В качестве растворителя могут быть применены вода, спирты (например, метиловый, этиловый спирты и т.д.), органические кислоты (например уксусная кислота), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), сложные эфиры (например, эти" ловый эфир уксусной кислоты) или смеси указанных веществ.

Соединения формулы I могут быть переведены в соли, полученные при применении приемлемых с фармацевтической точки зрения органических или неорганических кислот (например, в гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфать:, нитраты, фосфаты, ацетаты, формиаты, малеаты, цитраты, лактаты и т,д.). Получение

>0 солей осуществляют известньаал способами, например, посредством взаимодействия соединения формулы 1 с соответствующей кислотой (взятой приблизительно в эквимолярном количе-. !

5 стве) в среде органического растворителя.

Соединения формулы I в результате взаимодействия с кватернизирующими средствами могут быть превращены

20 в четвертичные соли. Для этой цели могут быть применены все обычные кватернизирующие средства, например алкилгалогениды (бромистый метил, бромисгый этил, иодистый этил), ди25 алкилсульфаты (диметилсульфат, ди— этилсульфат), сульфонаты (бензолсульфокислоты, паратолуолсульфокислота), триалкилфосфаты, оксоний фторбораты и т.д. В качестве реакци30 онной среды могут быть применены растворители, обычно применяемые при осуществлении реакций такого типа, например ароматические углеводороды (бензол, толуол), галогенированные углеводороды (хлороформ, хлорбензол), кетоны (ацетон), алкнп-. нитрилы (ацетонитрил), нитроалканы (например, нитрометан), формамиды (диметилформамид), диметилсульфоксщ, гексаметилтриамид фосфорной кислоты и т.д. или смеси указанных растворителей.

Четвертичные соли могут быть подвергнуты восстановлению. Это взаимодействие осуществляют известныюв способами. Может быть применено каталитическое гидрирование или могут быть использованы комплексные гидриды металлов, например боргидрид натрия, цианборгидрид натрия, бис-(этоксиметокси)-натрий-алюминийгидрид.

Реакцию осуществляют так, что восстановление проводят с помощью комплексного гидрида металла в растворителе, зависящем от восстановителя, например в воде, алифатическом спирте, ароматическом углеводороде и т.д.

Указанные новые соединения формулы i

906378 или их соли или их четвертичные соли обладают обезболивающим действием на крысах и собаках и значительно превосходят такое же действие пробона. Кроме того, не наблюдается симптомов и расстройств центральной нервной системы, которые появляются у крыс при больших дозах пробона и у собак при низких дозах пробона. Ток факт, что соединения форму- 10 лы 2„ в особеш-ости 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-a) пиримидин, его соли, а также четвертичные соли сильно тормозят действие прабона на центральную нервную сис- 1 тему, т.е. имеют сродство к рецепторам, на которые пробои оказывает свое действие, нс сам не обладает специфической активностью, поддерживает гипотезу о наличии в централь- 20 ной нервной системе рецепторов, селективно чувствительных к пиридо (1,2-а) пиримидинам. Другим доказательством этой. связи является полная нетоксичность новых соединений 25 формулы Х для Beagle" собак. Даже в дозах 1 r/êã соединение 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин пе вызывает токсических изменений и нежелательных эффектов. З0

Однако это вещество уже в,цозах менее 50 мг/кг тормозит действие двукратной смертельной дозы (600 мг/кг) пробоин. Обработанные указанным образом собаки показывают полную безболезненность без обнаружения малейших признаков атаксии и нарушений координации. Животные не погибают.

Все это означает, что спектр дейст" вия новых соединений формулы l зна- 0 чительно отличается от спектра действия пробона. 0 терапевтической точки зрения эти соединения более предпочтительны, чем пробои. Они представляют собой намного более ак- щ тивное обезболивающее средство, не оказывающее влияния на центральную нервную систему. Препараты могут содержать обычные носители (например, тальк, стеарат магния, воду, полиэтиленгликоль и т.д.) . Прела" раты также могут содержать обычные добавки и вспомогательные вещества (например, эмульгаторы, разрушающие вещества, буферные вещества н т.д.) .

Получают препараты известными способа ми, обычно применяемыми в Фармацевтической промышленности.

Предложенные фармацевтические препараты, кроме соединений формулы могут содержать в качестве биологиФ чески активных веществ другие соединения, обладающие фармацевтической активностью, Для этой цели могут быть применены, например, другие обезболивающие средства (например, морфий) производные бензоморфана (например, феназоцин, пентазоцин), производные фенилпиперидина (например, петидин, нисентил).

Суточная доза биологически активного вещества может колебаться в широких границах, причем доза во всех случаях зависит от имеющихся условий и потребностей и предписаний врача.

При оральном введении суточная доза биологически активного вещества при !. близительно 1-300 мг. Вводимая парентерально суточная доза приблизительно 0,1-1QO мг. Однако:применяемые дозы могут находиться как выше, так и ниже указаньых границ.

Соединения формулы Х обладают ценными обезболивающими и усиливающим действием морфия свойствами и могут находить применение в качестве обезболивающих средств, действующих по механизму нового типа. В табл. I показано усиливающее активность морфия действие соединений формулы 1, 1

В табл. 2 показаны ярко выраженные свойства гидрохлорида 2,6-диметил-3-зтил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина (в дальнейшем соединение А) в сравнении с имеющим близкое химическое строение гидрохлоридом 2-метил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина (в дальнейшем соединение

В) и гидрохлоридом 2,6.8-триметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина (в дальнейшем соединение

С) . Опыты осуществляют в соответствии с тестом с горячей пластиной и альголитическим тестом. Полученные в тестах результаты представле" ны в табл. 2.

В табл. 3 приведены другие сравнительные опыты между соединениями

А, В иС, Приведенные числовые данные отчетливо показывают свойства соединения

А, Это производное значительно превосходит соединения, имеющие близкую химическую структуру, а также активно в альголитическом тесте.

9 906378

Сравнительные данные боле утоляющих свойств соединений формулы I и известного пробона приведены в табл, 4.

Примененные исходные вещества, ".оответствующие формулам II и lll, являются известными соединениями.

1! р и м е р I. 10,8 г 2-амино-6-метилпиридина и 14,4 r этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты вводят Во взаимодействие друг с другом в смеси, состоящей из 46 г хлорокиси фосфора и 7,0 r полифосфорной кислоты, при 100 С 3 ч, Ин0 тенсивное сначала выделение хлористого водорода постепенно ослаблевает и затем прекращается. Реакционную смесь разлагают 100 мл этилового спирта при температуре, лежащей в интервале 70-80 С, и затем выдерживают в течение ночи в холодильнике, с целью проведения кристал" лизации. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат.

В результате. получают 20,2 г (90 ») гидрохлорида 2,3,6-триметил-.4-оксо-4Н вЂ” пиридо (1,2-а) пиримидин . После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира получают продукт с т.пл. 215-220 С.

Рассчитано, : С 58,81, Н 5,83, и 12,47; Cl 15,78.

С,„Н„Я,О НСI

Найдено, %: С 58,41, Н 5,83;

N 12,28; Cl 15,62.

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-Н-пропилацетоуксусной кислоты, то получают гндрохлорид

2,6-диметил-З-Н-пропил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримиднна, который имеет т.пл. 180-185 С.

Рассчитано, %: С 6! 78, Н 6,78, И 11,08, CI 14,03.

Г,Н, и 0 . HC l

Найдено, : С 61,52, Н 6,98, N 1l,03, С! 13,95.

Если вместо этилового эфяра 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-Й-бутилацетоуксусной кислоты, то получают гндрохлорнд

2,6-диметил-З-М-бутил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пнрнмиднна, с т.пп»

216-217 С.

1О

Рассчитано, : С 63,03, Н 7,17, и 10,50, Сl 13,28, С Н 1 0. HC I

Найдено, : С 62,65; Н 6,96;

3 и 1068, Cl 1346

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-М-децилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохлорид

2,6-диметил"3-й-децил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина, т.пл. !85- <

187 С °

Рассчитано, Х: С 68,45; Н 8,90 !

5 и 7,98 Сl 10.10.

С,У,P Î.НС!

Найдено, l: С 68,35; Н 8,72; и 7„92, CI 10,15.

Если вместо этилового эфира 220 -метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2"бензилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохпорид

2,6-диметил-3-бензил-4-оксо-4Н"пи25 ридо (1,2-а) пиримидина, т.пл. 186191 С.

Рассчитано, /: С 68,89, Н 5,70, и 9,31, С1 11,79.

1т!4йЯ "С!

Найдено, Х: С 68,25, Н 6,13, и 9,48, Сl 11,06.

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют

3S этиловый эфир 2-изобутилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохло- . рид 2,6"диметил-3-изобутил-4-оксо-4Н-ниридо (1,2-а) пиримидина, т.пл.

178"185 С.

Рассчитано, Х: С 63,03, Н 7,!7, и 10,50; Cl 13,28. РО, НС1

Найдено, l: С 62,65" Н 6,80, М 10,68; С1 13,46.

Если вместо этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2-метил-3-оксовалериановой кислоты, то получают гидрохлорнд 3,6-диметнл-2-этнл-4-оксо-4Н-пнрндо (1,2-а) пнримиднна, т.пл. !

96-202 С.

Рассчитано, Ж: С 60,38; Н 6,33, и 11,73, Cl 14,85, Р44й,а НС!

Найдено, Х: С 60, l l; Н 6, 70; . и 11,68; Cl 14,56.

906378

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения - этиловый эфир 2-этилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, с т.пл. 185-190 С.

Рассчитано, %: С 58,81; Н 5,83;

N 12,47," Сl 15,78.

С4Н Н20"НСl

Найдено, %: ". 58,41, Н 5,83, N l2,62, Сl 15,65.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения — этиловый эфир

2-И- пропилацетоуксусной . кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-3— Н-пропил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, с т.пл. 2!0-215 С.

Рассчитано, %: С 60,38 Н 6,33, N 11,73; С1 14,85, С 2НММ20 Нсl

Найдено, %: С 60,45", Н 6,20, N 11,32; CE 14,80.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения — этиловый эфир Z-Н-бутилацетоуксусной кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-З-Н-бутил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидина, т.пл. 220-222 С, Рассчитано, %: С 61 78, Н 6,78, N 11,08; Сl 14,08.

ЛЭ 1

Йайдено, %: С 61,89, H 6,80

N l l 00, Cl 13,95, Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения — этиловый эфир

2-Н-децилацетоуксусной кислоты, то получают .идрохлорид 2-метил-3-И-децил-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидина, т.пл. 200-202 С.

Рассчитано, %: С 67,74; Н 8,68,"

N 8,31, Cl 10,52, L„:,H,|N0, НС!

Найдено, %: С 67,81, Н 8,75,"

N 8, 19; С! 10,40.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения — этиловый эфир

2-беязйлацетоуксусйой,кислоты, то получают гидрохлорид 2-метил-3-бензил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидинам, т.пл. 180"190 С.

Рассчитано,, %: С 67,02, Н 5,27, и 9,77; С1 12)36.

,Н„,Ч,О НС1

45!

Найдено, %: С 67,14, H 5,32;

И 9,90; Сl !1,98, Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в ка-. честве оксосоединения — этиловый эфир 2-(4-хлорфенил(-метил)-ацетоуксусной кислоты, та получают гидрохлорид 2-метил-3- (4-хлорфенил (-метил) -4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидина, т.пл. 175-180 С.

Рассчитано, %: С 67,?5; Н 4,949

М 9,80; Сl 22,08, С. Н ьй ОС1 НС1

Найдено, %: С 67,01; Н 5,03

N 9,86," СE 22,25.

lI р и м е р 2. 10,8 г 2-амино-6-метилпиридина и 15,8 г этилового эфира2-этилацетатоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом в смеси, состоящей из 46 r хлорокиси фосфора и 7 г полифосфорной кислоты, причем взаимодействие осуществляют 3 ч при 120-130 С, Быо деление хлористого водорода, которое сначала было интенсивным, постепенно,замедляется и затем прекращается, Реакционную смесь при 70-80 С разо лагают посредством прибавления 100 мл этилового спирта и выдерживают в течение ночи в холодильнике (с целью проведения кристаллизации). Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат, Б результате получают 22 г (92%) гидрохлорида

2,б-диметнл-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримицина. После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 233 С.

Рассчитано, %: С 60,38; Н 6,83, N 11,74; С1 14,85.

фР;1,0 НС!

Найдено, %: С 60,44; Н 6,40;

N 11,90; Сl 14,61.

Пример 3. 12 8 r 2-амино-5-хлорпиридина и 15,8 г этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом в смеси, состоящей из 46 г хлорокиси фосфора и 7 r полифосфорной кислоты, .причем взаимодействие осуществляют 3 ч при 120-130 С. Выделение хлористого водорода, которое сначала было интенсивным, постепенно замедляется и затем прекращается.

Реакционную смесь разлагают при

70"80 С посредством прибавления

)3

906378

100 мл воды и после охлазщения производят нейтрализацию углекислым натрием. Водную реакционную смесь экстрагируют четыре раза хлороформом, используя каждый раз по 100 мл последнего. Объединенные хлороформные растворы сушат над сернокислым натрием и затем упаривают. От остатка отгоняют этиловый э жр уксусной кислоты. В результате получают 16 20, 2 г (9)X) 2-метил-3-этил-7-хлор-4-оксо-4Н"пиридо (1,2-а) пиримиднна, который после перекристаллизации из смеси этилового спирта и дизтиловогого эфира имеет т.пл. t5

ll4-11б С.

Рассчитано, : С 59,33, Н 4,98

Й )2,58; C) 15,92.

С„„Н+,0С)

Найдено, X: С 59,20, Н 5,02 N и 12,39; С) 16.07.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-амино-3-метилпиридин то получают 2,9-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, 25 о который имеет т.пл. 90-92 С.

Рассчитано, 7.: С 71,26, Н 6,98, и 13,85.

С„Н„!) 0

Найдено, /: С 71,20, Н 6,97, N )3,70.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-аминопиридин, а в качестве оксосоединения — этиловый эфир

2-(циклогексилметил)-ацетоуксусной 35 кислоты, то получают 2-метил- 3-(циклогексилметил)-4-оксо-4Н-пиридо (1 2-а) пиримидин, который имеет

1 о т.пл. 112-114 С.

Рассчитано, X: С 74,97; Н 7,86;

N 10,93;

Сц)Ц),0

Найдено, Ж: С 75, 10; Н 7 86;

М 10,95.

Если в качестве аминокомпонента применяют 2-амино-б-метилпиридии, а в качестве оксосоединения — этиловый эфир 2-(циклогексиметил)-ацетоуксусной кислоты, то получают 2,6-диметил-3-(циклогексилметил)-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидии, т.пл. 124-126 С.

Рассчитано, X: С 75,52; Н 8,20;

И 10,36, САНА0

Найдено, Х; С 75,40; Н 8,22; и 10,29.

H p и и е р 4, 4,77 г гидрохлорида 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4H-пирндо (1,2-a) пиримидина растворяют в 50 мл воды и рН полученного раствора доводят до значения

7 посредством прибавления !О -ноге раствора углекислого натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют четыре раза хлороформом, используя кам= дый раз по 25 мл последнего. Объединенные и высушенные над сернокислым натрием хлороформные экстракты упаривают. От остатка отгоняют этиловый эфир уксусной кислоты. В результате получают 4,0 г (99X)

2,6-диметил-3-этил-4-, оксо-4Н-пиридо (1,2-a) пиримидина. После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 12?-)28 0.

Рассчитано, X: С 71,26; Н 6,98, И 13,85.

Щ 0

))айдено, Ж: С 71,09; Н 6,98;

N !3,67.

Если в качестве исходного материала применяют гидрохлорид 2-метил-3-H-децил-4-оксо-4Н-пиридо (),2-а) пиримидина, то получают

2-метил-3-н-децил-4-оксо-4Н-пнридо (I 2-а) пиримидин, который имеет т.пл. 66-67,5 С.

Рассчитано, : С 75,96; Н 9,39; и 9,32. ч9 42

Найдено, : С 76, l I Н 9,40, М 9,34.

Пример 5. 4 45 г 2-метил-3-этил-7-хлор-4-оксо-4-пиридо(1, 2-а) пйримидина растворяют при нагревании

40 в этиловом спирте. К приготовленному раствору прибавляют 25 мл этаноль" ного раствора хлористого водорода с концентрацией 28 вес.7. После охлак4$ дения выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этиловым спиртом. В результате получают 5,01 г (97X) гидрохлорида 2-метил-3-этил-7-хлор-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина„

Ю который -имеет т.пл. 176-180 С. о

Рассчитано, Ж: С 50,98; Н 4,57„

)4 10 8); С) 13,68, C„,))„К 0С) НС)

Найдейо, 7: С 50,82; Н 4,74, Н 10,92; C) 13,44.

Hp и м е р 6. 4,04 г 2,6-диметил- 3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) 15

906378 пиримидина растворяют в 50 мл этилового спирта и в присутствии 2 r никеля Ренея, промытого этиловым спиртом до полного удаления воды, осуществляют гидрирование при атмосферном давлении. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода (приблизительно 7 ч) потребление водорода прекращается.

Катализатор отделяют от реакционной . смеси фильтров;чием и полученный этанольный раствор,упаривают. В результате получают 4,10 г (99,5%)

2,6-диметил-3-этил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина. Процукт представляет собой окрашенное в бледно-желтый цвет не кристаллизующееся маслообразное вещество, которое может быть перегнано при 190 С в вакууме 25 мм рт.ст.

Рассчитано % С 69 87; Н 8 р 80 у

N 13,58.

С Н р 1 0

Найдено, %: С 69,82, Н 8,96;

И 13,62, Если реакцию осуществляют предлагаемым способом, однако вместо никеля Ренея применяют в качестве катализатора 10%-ный палладий на активированном угле, то поглощение тео- З!! ретически рассчитанного количества водорода происходит в течение 10 ч.

В результате получают 2,6-диметил-З-этил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин в виде не кристаллизующегося маслообразного вещества.

Пример 7 ° 10,8 r 2-амино-6-метилпиридина и 15,8 r этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты нагревают при перемешивании в 100 r полифосфорной кислоты 90 мин при

100 С. Затем реакционную смесь разбавляют 75-100 мл воды, после чего рН смеси доводят до значения 7 посредством прибавления 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок кристаллический продукт от.фильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 17,2 r (85%) 2,6-диметил-3-этил-4-оксо"4Н-пиридо (1,2-a) пиримидина, После перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 127-128 С и не дает депрессии температуры плавле,ния при смешении с продуктом, полученным по примеру 6.

Пример 8. 0 02 моля 2-амино-3-оксипиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 7.

В результате с выходом 73% получают

2-метил-3-этил-9-окси-2-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, который после перекристаллизации из !

О 70%-ного этилового спирта имеет т.пл, 128 С.

Рассчитано, %: С 64,6; Н 5,92, слH и 02

Найдено, %: С 64,90; Н 6, 15.

15 Пример 9. 0,02 моля 2-амино-3-оксипиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 1. В реут! зультате с выходом 59% получают гидрохлорид 2-метил-3-этил-9-окси-4-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтило25 вого эфира имеет т.пл. 175-178 С.

Рассчитано, %: С 55,12; Н 5,47;

С1 14,79.

CHN0HC1

Йайдено, %: С 55,22; Н 5,51;

С1 14,67.

Пример 10. 0,02 моля 2-амино-3-оксипиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-бензилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 7 °

В результате с выходом 70% получают

2-метил-3-бензил-9-окси-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, который после перекристаллизации из этилоО

Bord спирта имеет т.гш. 124-125 С.

Рассчитано, %: С 72,16; Н 5 30.

С„Н„,И,0

Найдено, %: С 71,97; Н 5,41.

Пример 11. 0,02 моля 2-амино-5-нитропиридина и 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты вводят во взаимодействие друг с другом согласно примеру 7. В результате с выходом 38% получают 2-метил-3-этил-7-нитро-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин. Продукт слегка загрязнен 2-амино-5-нитропиридином, что легко устраняют посредством перекристаллизации из этилового спирта..После двухкратной перекристаллизации из этилового спирта получают соединение с т.пл. 163-!64 С.

17

906378 18 (1,2-a) пиримидин кристаллизуют из нормального гексана. При смешении с

Найдено, Х: С 56,50; Н 4,60.

М+ $3 основанием, выделенным в свободном

Пример 12. р,02 моля 2-ами-. состоянии из гидрохлорида, соответно-5-нитропиридина и 0 02 моля этило- % ствуннйего пРимерУ 1, продукт не дает депрессии температуры плавления. лоты вводят во взаимодействие друг читано Х: С 71 26 Н 6 98. с другом согласно примеру 3. В реэуль- Щ4

СИ„Н0 тате с выходом 51Х получают 2"метил- Х P 71 32 Н 6 86.

-3-этил-7-нитро-4-оксо-4Н-пиридо >0 Пример 15. 0,02 моля гидро(1 2-а) пиримидин который после двух- иодида 2-аминопиридина и 0,03 моля

Э Ф кратнои перекристаллиза и аллизации из этило- этилового эфира 2-H-пропилацетоуксусвого спирта имеет т.пл. 164-165 С ной кислоты вводят во взаимодейсти не дает депрессии температуры плав- вие друг с другом согласно примеру ления при смешении с прод ении с продуктом по- 1З 13. В результате с выходом 53/ полученным по примеру 11. лучают гидроиодил 2-метил-3-Н-проПример 13. 0,02 моля гидро- пил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пирнмихлорида хл рида 2-амино-4-метилпиридина, 50 мл дина, который после перекристаллипиридина и, мол

О 03 я этилового эфира зации из этилового спирта имеет э О- 0С

2- ацетоуксусной кислоты нагре- 20 т,пл. 200-210 С.

-этил

4 58. вают 16 ч при температуре кипения Рассчитано, .: С 43,66; Н реакционной смеси с обратным холо- С,1 2

СHNP дильником„ Затем отгоняют от реакцион- айдено, Х: : С 43 41 Н 4 67.

Ф t 1 ной смеси при пониженном д иженном давлении Основание, выделенное известным растворитель и не вступивш пивший во вэа- 25 способом в свободном состоянии нз

О имодействие кетоэйир. Полученный ос- гидробромида, имеет т.пл. 58-59 С таток перекристаллизовыв а изовывают из сме-, и не давало депрессии температуры плавления с продуктом,-соответствуси этилового спирта и диэти.""."эго эфира. В результате с выходом 39Х юцим примеру

П м е р 16. 0,02 моля 2-амиполучают гидрохлорид 2,6-диметил-3- 30 Р

-этил-4-оксо- -пиридо (-4Й- (1 2-а)пири- ноникотиновой кислоты и 0,02 моля

192-198 С. этилового эфира 2-этилацетоуксусной мидина, который имеет т.пл.

После перекристаллизации из этилово- кислоты перемешивают 1 ч н 20 мл о го спирта т.пл. продукта повь а повышается полифосфорной кислоты при 145 С. ,о, у Затея Реакционную смесь разбавляют до 195-199 С.

/: С 60 38 Н 6 33 " 10 мл воды и при охлаждении проиэво.—

Гассчитано, э э 1 1

Cl 14,85. дят нейтрализацию посредством приСНЧОНС1 бавления 10Х-ного раствора гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок

Cl 14,67. що маслообразный продукт три раза экстрагируют хлороформом, используя казкП Р и м е Р 14. 0,02 молЯ гиДРо-. дый раз по 25 мл последнего. Объебромида 2-аминопиридина и 0,03 моля диненные экстракты сушат и упариэтилового эфиРа 2-Н-пропилацетоУксУс вант. В результате с выходом 42 покой кислоты вводят во взаимодейст45 лучают 2-метил-3-этил-9-карбоксилвие друг с другом согласно примеру -4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримиди13. В результате с выходом 49 дона, который после перекристаллиэации лучают гидробромид 2-мет"л-3-Н-про из этилового спирта имеет т.пл. пил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-a) пирими" 177 179оС дина, которыи посл ле перекристалли- Рассчитано, : С 62,02; Н 5,21. зации из этилового спирта сублиииро- С,Дг М 3 о

Найдено, /: С 62,10; Н 5,13. вался при 210 С.

Рассчитано, Х: С 50,90, Н 5,34. Пример 17. Иэ 0,02 моля

2-амино-4-этоксикарбонилпиридина"и

0 02 моля этилового эфира 2-этилацеОснование, полученное в св в свобод- тоуксусной, ",кислоты согласно применом виде из гидро ромида б мида известным ру 7 получают с выходом 64 2-метил57-58 С 2-, -З-этил-3-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-, способом, имеет т.пл. - °

-метил-3-н-пропил- -оксо- -пир

-4- 4Н-пиридо -пиридо (1,2-а) пиримидин, который

90637 после перекристаллизации из зтиловогс спирта имеет т.пл. 94-96 С.

Рассчитано, %: С 64,60; Н 6,20.

"4414 "2 3

Найдено, %: С 64,44, Н 6,24.

Пример 18. Смесь„содержащую 0,02 моля 2-амино-4-этоксикарбонилпиридина, 0,02 моля этилового эфира 2-этилацетоуксусной кислоты, I0 мл хлорокиси фосфора и 2 г полифосфорной кислоты, перемешивают 2 ч о при 120 С. Затем реакционную смесь при 70-80 С разлагают 20 мл этилового спирта и раствор при охлаждении льдом нейтрализуют посредствам прибавления

10%"ного раствора гидроокиси натрия.

Непосредственно после этого произ- водят отгонку растворителя, полученный остаток четыре раза экстрагируют хлороформом, используя каждый раз 2о по 25 мл последнего. Объединенные экстракты сушат и упаривают, Полученный после упаривания остаток кристаллизуется при растирании с диэтиловым эфиром. В результате с выходом 42% 25 получают 2-метил-3-этил-8-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин, который носле церекристаллизации из этилового. спирта имеет т,пл. 95-96 С, Полученный продукт не зо дает депрессии температуры плавления с продуктом, соответствующим примеру 17.

Пример 19. 0 01 моля 2,6-диметил-3-этил-4"оксо-4Н-пиридо

35 (1,2-а) пиримидина растворяют в ?О мл ацетона. Приготовленный раствор смешивают с 0,03 моля иодистого метила и реакционную смесь выдерживают 24 ч о 40 в тугоплавкой ампуле. при 150 С. Затем раствор упаривают до объема 10 мл и выдерживают. Я4 ч. Б результате с

/ выходом 86% получают.l 2,6- pv ermx"3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пи45 римидиний иодид. Окрашенный в желтый цвет кристаллический продукт, полученный после перекристаллизации из этилового спирта, имеет т.пл.

203-206 С.

Рассчитано, %: С 45,37 Н 4,98.

C„Н„,И„0

Найдено, %: С 45,16; Н 4,81.

Пример 20. 0.,02 моля 2-метил-3-этил-4-оксо-4Н"пиридо (1,2-а) пиримидина согласно примеру 6, подвергают восстановлению в присутствии никеля Ренея илн палладия на ак гивированном угле. Б случае примене20 ния никеля Ренея с выходом 96% (а в случае применения палладия на активированном угле с выходом 97%) получают 2-метил-3-этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримндин в форме бесцветного вязкого маслообразного вещества, которое может быть перегнано при 146-148 С. о (6 мм рт.ст.) . После выдержки в течение короткого промежутка времени продукт закристаллизовывался.

Рассчитано, %: С 68,72," Н 8,39.

С+,Н,.,14, 0

Найдено, %: С 68,67," Н 8,40.

Пример 21.. 0,01 моля 2,6-диметил-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) иримидина растворяют в

20 мл ацетона. Приготовленный раствор смешивают с 0,03 моля иодистого метила и реакционную смесь выдерживают в тугоплавкой ампуле 24 ч при

150 С. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 15 мл метилового спирта и полученный раствор смешивают с раствором содержащим

0,05 моля тетрагидробората (III) натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь выдерживают 4 ч, после чего производят отгонку метиловаго спирта и водную фракцию три раза экстрагируют хлороформом„ используя каждый раз по 20 мл последнего. Экстракт сушат и упаривают. К полученному маслообразному продукту прибавляют 10 мл насыщенного хлористым водородом этилового спирта. Продукт кристаллизуют при растирАнии с диэтиловым эфиром, После перекристаллизации из смеси ацетона и диэтилового эфира с выхо— дом 41% получают гидрохлорид 1,2,6-триметил-3-этил-l,2,3,6,7,8,9,9а-октагидро-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина в форме белого кристаллического вещество, которое начинает о сублимироваться при 206 С, Рассчитано, %: С 60,81, Н 8,24, Cl 13,81.

С й,У,0" НС1

Йайдено, %: 0 60,64, Н 8,.12;

C l 13,96.

Пример 22. 10 г З-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина растворяют в 100 мл этилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют раствор 12 г фумаровой кислоты в 100 мл этилового спирта. Смесь нагревают до температуры кипения,и затем посредство

22

21

906378 охлаждения кристаллизуют продукт.

Кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилового спирта и затем сушат. В результате получают 12.5 г

{78,5%) ди-(3-этил-2,6-диметил-4"

-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин)-фумарата, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. 185-186 С. 10

Рассчитано, %: С 64,60; Н 6,20;

N 10,76.

Ы Р4%

Найдено, Х: С 64,35 Н 6,24, N 10,40. )5

1I р и м е р 23, 10 г 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидина растворяют при нагревании в 100 мл зтилметилкетона. К приготовленному раствору прибавляют 20 раствор 12 r малеиновой кислоты в

100 мл этилметилкетона. Смесь нагревают цо температуры кипения и затем посредством охлаждения кристаллизуют продукт. Кристаллическое вещество 25 отфильтровывают, промывают небольшим количеством метилэтилкетона и затем сушат. В результате получаю= .4,0 r (87,9%) гидромалеината З-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримпдина, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. 137-138 С.

Рассчитано, %: С 60,36; Н 5,70,"

И 8,80. 55

4g " 8112 Ъ

Найдено, %: С 60,35, Н 5,72, N 8,65.

ЭО

Н р и м е р 24. 10 r 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-a) .пиримидина растворяют при нагревании в 100 мл ацетона. К приготовленному раствору прибавляют раствор 7 г

45 салициловой кислоты в 100 мл ацетона. Смесь нагревают до температуры кипения и затем посредством охлаждения производят кристаллизацию. Кристаллический продукт отфильтровывают, 50 промывают ацетоном и затем сушат. В результате получают 11,5 г (67,6%) салицилата З-этил-2,б-диметил-4-оксо-4Н-пиридо(.1,2-а) пиримидияа, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т.пл. l26-128 С

SS

Рассчитано, %: С 67,04, Н 5,92,"

И 8,22.

49НЫ 2 т)айдено, %: С 67,50; H 5994

И 8,25.

Пример 25. )О r З-этил-2,6днметил-4-оксо-4Н-пиридо (l 2-a) пиримидина растворяют при нагревании в 30 мл этилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют 19,2 r лимонной кислоты, растворенные в

100 мл этилового спирта. Смесь нагре-. вают до температуры кипения и затем посредством охлаждения производят кристаллизацию. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают этнловым спиртом и затем сушат. В результате получают 18 Z r(92,4X) гндроцитрата 3"этил-2,б-диметил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который после перекристаллнзации из этилового спирта имеет т.пл.

136-137 С.

Рассчитано, %: С 54,82; Н 5,62;

Й 7,10.

С„ ) ) 0 В

Найдено, %: С 55,08, ll 5,70;

И 7,0).

Пример 26. 10 г З-этил-2,6-диметил-4оксо-4H-пиридо (1,2-а) пиримидина растворяют при нагревании в 100 мл ацетона. К приготовленному раствору прибавляют раствор

13,4 г яблочной кислоты в 100 мл ацетона. Смесь нагревают до температуры кипения и затеи посредством охлаждения производят кристаллизацию продукта. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и затем сушат. В результате получают