Способ получения виндезина

Способ получения виндезина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советские

Социалистические

Республик (11)

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61)Дополнительный к патенту(22) Заявлено 14. 01. 80(21) 2872553/23-04 (23) Приоритет - (32) 15.01.79 (5l} М. Кл.

С 07 0 519/04//

А 61 К 31/475

Гоаудзрствпиьй кеиетет

СССР ао аелаи язобретеиве и открытей (3l) 003442 (331 СЩА (53) УЙК 547 ° 689. . 07 (088. 8) ОпУбликовано 15. 02. 82.бюллетень _#_e 6

Дата опубликования описания 1 7.02.82

Иностранцы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНДЕЗИ11А

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения винде ина (О -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксамида) обладающего проти1 воопухолевым дей<. твием. .5

Известен способ получения виндезина обработкой винкалейкобластина жидким аммиаком в безводном метаноле при о

100 С в течение 60 ч с последующим выделением целевого продукта колоноч- 19 ной хроматографией на силикагеле (выход 42%) 1 j.

Известен способ получения виндезина обработкой винкалейкобластина 1я безводным гидразином в атмосфере азота при 60 С в течение 24 ч с последующим выделением промежуточного про дукта и его восстановлением с помощью никеля Ренея в метаноле при темпе- я1 ратуре кипения реакционной смеси ч течение 7 ч. Общий вйход после . препаративной тонкослойной хрома тографии и кристаллизации целевого продукта 20% (2).

Однако указанные способы характеризуются сложностью проведения процесса и довольно низким выходом целевого продукта.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения внндезииа из 0 -дезацетнлвинкалейкобластин-С -карбоксазида, полученного диазо3 тированием 04- -дезацетилвинкапейкобластин-С -карбокснгидразида с поЬ мощью нитрита натрия в разбавленной кислоте при 40 С в его обработке безводным газообразным аммиаком при 0 С в течение 18 ч (выход не о указан) 1 3).

Существенными недостатками cHoco ба являются длительность процесса, а также сложность выделения целевого продукта из реакционной смеси из-за неспецифичности протекания процесса.

Цель изобретения — упрощение процесса получения виндезина.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения вин",разида растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и полученный раствор охлаждают до О С при перемешивании в атмосфере азота. Прибавляют 15,6 мл 1 н,водной соляной кислоты и затем в один прием 5,2 мл 10%-ного .(объем/объем) раствора н-бутилнитрита в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 5 мин после чего пб каплям прибавляют раствор

6,8 г трифенилфосфина в 50 мл тетрагидрофурана. После завершения при3 90638 дезипа из 04-дезацетилвинкалейкобластин — С вЂ” карбоксазида, исходный про— дукт обрабатывают трифенилфосфином и образовавшийся промежуточный продукт разлагают кислотой, преимущественно, соляной, Исходный 0 -дезацетилвинкалейкоблас.тин-С вЂ” карбоксазид обрабатывают трифенилфосфином при 0 С в течение

1 ч. Избыток трифенилфосфина и его 10 окиси удаляют экстракцией после кислотного гидролиза промежуточного продукта. Для экстракции в качестве не смешивающегося с водой растворителя используют как правило хлорис — 15 тый метилен. Целевой продукт обычно выделяют жидкостной хроматографией в условиях высокого давления с последующей перекристаллизацией, Пример 1. 77 мг О -дезацетил- о винкалейкобластин-w -карбоксигидраг Ý зида растворяют в 2 мл 1 н.водной соляной кислоты и полученный раствор о охлаждают до температуры около 0 С.

Прибавляют 8,4 мг нитрита натрия и д реакционную смесь перемешивают при о температуре около О С в течение

5 мин. После этого прибавляют холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную водную смесь ЗО экстрагируют холодным хлористым метиленом. Экстракт в хлористом метилене отделяют, сушат над сульфатом натрия и отгоняют хлористый метилен. Остаток, содержащий 4- дезацегилвинкалеи- 35 кобластин-С - Ъарбоксазид, растворяют в 7 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору по каплям прибавляют избыток трифенилфосфина в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешива- 4О ют в течение 1 ч после завершения прибавления трифенилфосфина. К раствору в третрагидрофуране прибавляют избыток 1 н.водного раствора соляной кислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Методом тонкослойной хроматографии устанавливают, что главным продуктом реакции является виндезин и количество присутствующих побочных продуктов очень мало.

Пример 2. 76,8 мг 0 -дезацеф тилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида растворяют в 1 мл тетрагидрофу-. рана и 1 мл ледяной уксусной кислоты. о 55

Реакционную смесь охлаждают до 0 С и цо каплям. прибавляют 0,2 мл 10%-наго раствора (объем/объем).н-бутилнитрита в тетрагидрофуране. Эту реакци1 ф онную смесь перемешивают при 0 С в течение 5 мин. После этого по каплям прибавляют 262 мг трифенилфосфина в 2 мл тетрагидрофурана и полученную реакционную смесь перемешивают при

О С в течение 30 мин после завершения прибавления трифенилфосфина. Neтодом тонкослойной хроматографии устанавливают, что реакционная смесь содержит 207., виндезина, оба исходных материала, а также 1 пли 2 не— известных вещества.

Пример 3 . 1 r 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида растворяют в 25 kri третрагидро- фурана и полученный раствор охлажО дают до 0 С. Прибавляют 7,8 мл 1 н водного раствора соляной кислоты, после чего вводят 2,6 мл 10Х-ного (объем/объем) раствора н-бутилнитрита в тетрагидрофуране (2 эквивалента н-бутилнитрита). Реакционную смесь о перемешивают при О С в течение 5 мин.

Затем вводят 3,4 г трифенилфосфиыа в 25 мл тетрагидрофурана (10 эквивалентов) и реакционную смесь перео мешивают при 0 С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и разбавляют 1 н,водной соляной кислотой. Реакционную смесь экстрагируют тремя порциями хлористого метилена эквивалентного объема. После этого раствор нодщелачивают путем прибавления

5 н. водного раствора гидрата окиси натрия и основной раствор экстрагируют четыре раза порциями дихлористого метилена равного объема. Органические экстракты объединяют и объединенные экстракты сушат. После упаривания реакционной смеси получают

946 мг остатка, содержащего виндезин.

Выход виндезина, установленный методом жидкостной хроматографии в условиях высокого давления, 63,7Е.

Н р и и е р 4. 1,973 г 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигид90б381

Составитель 1,». Хропов

Редактор И. Митровка Техред М. Тепер Корректор М. Коста

Заказ 415/78 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

«113035 Москвад Ж-35 Раушская наб.д д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород,. ул. Проектная, 4 бавлення трифечилфосфина, реакцибно ную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч и затем добавляют 25 мл воды. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме. Оставшуюся водную суспенэию разбавляют 1 н.водной соляной кислотой и кислотный раствор экстрагируют двумя порциями хлористого метилена, Величину рН водного раствора гидрата окиси аммония и полученный щелочной раствор экстрагируют тремя порциями хлористого метилена.

Органические экстракты объединяют и высушивают. После отгонки растворителя получают 1,95 г сырого виндеэина. После очистки методом жидкостной хроматографии в условиях высокого давления с последующей перекристаллизацией получают 1,44 r свободного основания, что соответствует 74,67;ному выходу чистого виндезина.

Преимуществом предлагаемого спо-соба является значительное сокра-. щение времени проведения процесса (с 18 ч до 1 ч), а также отсутствие стадий выделения промежуточных продуктов и селективность протекания процесса, приводящая к минимальному образованию побочных продуктов.

Формула изобретения

Способ получения виндеэина из

0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксазида, о т л и ч а ю а и йс я тем, что, с целью упрощения

1О процесса3 0 -дезацетилвинкалейкобф лас тин-С -карбоксазнд обрабатывают трифенилфосфинсч и образовавшийся промежуточный продукт разлагают кислотой, например соляной.

I5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Barnett С.I., Cull inan G.1., Gerzon К.» Hoying R.C.,Jones M.Е., New I on (.М., Poor e G. A., Rob i son R. L.

Sweeney I. 1 and Todd G.C. Structure-Ac t i v i ty Re I a t i ons hi ps of, Оimeric Catharanthus Аlka}oids.

3 . Deacety I v i nb i as t ine Amide (V indes пе) sulfate. - J.Мед.Chem., 1978, 21 (l ), р. 90.

2. Там же, с. 90 °

3. Там же, с. 91.