Способ получения дибензо- [а,d-циклооктен-6,12-иминов или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения дибензо- [а,d-циклооктен-6,12-иминов или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социал нстнческкх

Республик

< >908248

И ЙАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(51) M. Кл, (22) Заявлено 19. 09.78 (21) 2664652/23-04 (23) Приоритет — (32) 19. 09 78 (31) 834343 (33Ъ США

С 07 D 221/22//

А 61 K 31/395 реударстеаааай квинтет

CCCI аа деааи азе4ретенее н отхрыткЯ (53) УДК 547.837 .07(088.81

Опубликовано 23.02.82.бюллетень № 7

Дата опубликования описания 23. 02. 82!! HÎÑT (ÝÝ H1 Ö

Пол С.Андерсон, Марсиа E.Êðèñòè, Бен Е и Девид С.Реми

ГСША) (72) Авторы изобретения

Эвфйс1

Иностранная фирма

"Мерк энд Ко., Инк"

США (71) Заявитель (9i) СПОСОВ ПОЛУ4ЕНИЯ ДИЬЕНЗО (a, фЦИКЛООКтЕН-6,12-ИМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИ4ЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Поставленная цель достигается спо= собом получения новых соединений общей формулы T., который заключается в том, что соединение общей йорму5

R (Н где R -метил;

R - атом водорода или метил, R — низший алкил или их фарма2. цевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в хими-15 ко-фармацевтической промышленности.

Известно взаимодействие аминов с олефинами при нагревании в присутствии катализаторов11$.

Цель изобретения — разработка 20 на основе известного метода способа получения дибензо1.а,сДциклооктен-6,12-иминов, обладающих фармацевтическими свойствами.

Изобретение относится к получению новых дибенэо(а,4)циклооктен-6,12-иминов общей формулы в которой R и j(имеют укаэанные значения; У - атом водорода или ацетил; (Й, -Н) — низкий алкилен, подвергают взаимодействию с сильным основанием при температуре 150-250 C или, если У вЂ” атом водорода - с алкиллитием в среде эфира, и полученный целевой продукт„выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли .

В качестве сильного основания. используют гидроокись калия или нат8248 4

3 90 рия и реакцию проводят например, в этиленгликоле или используют бутиллитий в тетрагидрофуране или в 1,2-диметоксиэтане, Целевые продукты выделяют в виде фармацевтически приемлемых солей с такими кислотами, как хлористоводородная, фумаровая, малеиновая, янтарная, уксусная, лимонная, винная, угольная, фосфорная и другие.

П р и м е о 1. 12 13-Диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензоta,й)циклооктен-6,12-иминогидрохлорид.

Стадия А.

Получение 6,6-спиро этилендиокси)

-12-оксо-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,й)циклооктена.

Смесь 40 г 6,12-диоксо-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,сЦциклооктена, 35 мл этиленгликоля, 250 мг г1 -толуолсульфокислоты и 600 мл бензола

1 нагревают до кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 22 ч. Охлажденную смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой (вещество А) . Органический фильтрат сушат над Ма БЛ, фильтруют и растворитель отгоняют до сухого остатка. Остаток промывают небольшим количеством холодного бензола и гексаном с получением твердого вещества Б. Вещества А и Б соединяют. Выход составляет 44,3 г

6,6-спиро этилендиокси) -12-оксо-5,6,6,12-тетрагидродибензо(а,д)цикло октена с т.пл. 195-198 С.

Стадия Б.

Получение 12-метилен-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,d)циклооктен-6-она.

Раствор (125 мл) 2,0 молярного метиллития в диэтиловом эфире добавляют каплями при перемешивании к суспензии 44,3 г этилендиокси соединения стадии А в 1 л эфира. После перемешивания на протяжении ночи смесь выливают в воду со льдом.

Эфир промывают 2 х 200 мл воды, осушают над Na

200 мл 4 н. водной хлористоводородной кислоты и нагревают до кипения с обратным холодильником в те ение 18 ч. Органическую фазу промывают водой (2 х 150 мл) и воду снова экстрагируют 150 мл хлороформа. Соединенные хлороформные

t0

45 слои осушают над (% 0,1), фильтруют от осушителя и концентрируют до сухого остатка. Кристаллический остаток промывают гексаном и получают 34,5 г (943 по дикетону) 12-метилен-5,6,7, 12-тетрагидродибензо1а,с1)циклооктен-6-она с т.пл. 68-70 С.

Стадия В.

Получение 6-метиламино-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,d) циклооктена или его хлористоводородной соли .

Продукт стадии Б <2,0 г) добавляют к раствору 6,5 г метиламина в

200 мл тетрагидрофурана ТГф) . В качестве высушивающего вещества добавляют некоторое количество молекулярных сит и смесь перемешивают 1 ч.

После охлаждения до 5 С добавляют 3 г уксусной кислоты, затем по прошествии 15 мин добавляют 3 r цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают около 72 ч. Реакционную массу фильтруют и фильтрат упаривают до сухого остатка. Остаток обрабатывают 150 мл воды и концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2. Спустя

1 ч смесь промывают 100 мл эфира и эфир отгоняют. Смесь подщелачивают водным аммиаком и экстрагируют диэтиловым эфиром (3xl00 мл) . Объединенные экстракты осушают над (Ма 2Ю, ), фильтруют и концентрируют до сухого остатка. Остаток промывают гексаном и получают 1,9 г продукта в виде свободного основания.

его растворяют в 20 мл 4 н. метанольного хлористого водорода и концентрируют до сухого остатка. Остаток растирают с эфиром и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 1,9 г 6"метиламино-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидродибензо а,с1)ци клоокт ена гидрохлорида, с т.пл. 238-242 С разл. ) .

Стадия Г, Получение 12, 13-диметил-5,6, 7,12-тетрагидродибензо (а,с11циклооктен-6,12-имина гидрохлорида.

Смесь 7,1 г вторичного амина стадии В, 4,6 г твердой гидроокиси калия и 150 мл этиленгликоля нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

18 ч. Этиленгликоль,100 мл) отгоняют из смеси при 62 С/0,3 мм рт.ст., реакционную смесь выливают в 600 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфи50

55

5 90 ром (3 х 250 мл) . Экстракты комбинируют, промывают 200 мл воды, осушают над Иа .".ъ0, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток суспендируют с 350 мл воды, содержащей 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, промывают

100 мл эфира, подщелачивают концентрированным водным аммиаком и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 150 мл)

Эфирные экстракты объединяют, осушают над Na SOy, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Получают 5,8 г неочищенного продукта, который растворяют в 75 мл ацетона и обрабатывают 2,0 г щавелевой кислоты в

20 мл горячего ацетона. Охлаждение дает осаждение 6,0 г щавелевокислой соли, которую перекристаллизовывают из метанола с получением

5,2 г щавелевокислой соли. Ее растворяют в. 200 мл водного аммиака и 250 мл эфира. Эфир отделяют, промывают водой, осушают над Ма2Ю, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в 50 мл метанола и обрабатывают 3,5 мл

11 н. этанольного хлористого водорода. Смесь концентрируют до сухого остатка, который суспендируют с 200 мл эфира и собирают на фильтре

4,6 г твердого вещества. Последнее нагревают со 100 мл ацетона до кипения с обратным холодильником, охлаждают в морозильнике, фильтруют с получением 3,7 г продукта, т.пл.

249-245 С. Перекристаллизация из

350 мл ацетона после концентрирования до 150 мл дает 3,1 г 12,13-диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо1а,сЦцикло октен-6,12-имина гидрохлорида, с т.пл. 252-254 С. !

Стадия Г (альтернативная).

Получение 12,13-диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензоja,й)циклооктен-6,12-имина кислого оксалата.

К 2,1 г (7,3 моль) 6-метиламино-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидробензо (а,й)циклооктена гидрохлорида, перемешиваемого при комнатной температуре в сухом тетрагидрофуране (75 мл) добавляют 5утиллитий в гексане (6,5 мл, 1,6 И). Смесь перемешивают в течение 2 ч, обрабатывают ледяной водой (2 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 25 мл). Объе8248 6 диненные эфирные растворы промывают водой, осушают над l(

12,13-диметил-5,6,7,t2-тетрагидродибензо(а,й)циклооктен-6,12-имина в виде желтого масла.

Масло, растворенное в ацетоне (2 мл), обрабатывают щавелевой кис10 лотой (0,96 г, 0,01 моль) в ацетоне и подвергают глубокому охлаждению с получением 12,13-диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо1а,й)циклооктен-6,12-имина кислого оксалата в виде

15 белого порошка (,2 4 г, 961 }..Перекристаллизация из метанола дает

1,2 г (483) целевого продукта с т.пл. 181,5-183,5 С (разл.) .

Пример 2. 17. — Этил-13-метил2о -5,6,7,12-тетрагидродибензо(a,о1циклооктен-6,12-имин гидрохлорид.

Стадия А.

Получение 6,6-спиро(этилендиокси) -12-этилиден-5,6,6,l2-тетрагидро25 дибензо1 а,й) циклооктена.

К перемешиваемой суспензии этилтрифенилфосфонийбромида (40,9 г, 0,11моль) в диэтиловом эфире (400 мл) добавляют бутиллитий в гексане зо (50,3 мл, 2,17N). К полученному раствору добавляют раствор 6,6-спиро(этилендиокси) -12-оксо-5,6,7,12-тетрагидродибензо1а,й)циклооктена (29 г, 0,10 моль) в сухом ТГФ (300 мл). После нагревания до кипения с обратным

1 холодильником в течение 10 ч растворитель отгоняют и остаток распределяют между Н О (300 мл) и НСС1 (500 мл) .

Раствор в НСС1 осушают над Va

Стадия Б.

Получение 12-этилиден-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,й)циклооктен-6-она.

Раствор 6,6-спиро(этилендиокси)-.12-этилиден-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,4 1циклооктена (15,4 г

0,053 моль) в НСС1 (400 мл) суспендируют и нагревают до кипения с обратным холодильником вместе с 4 н. водной НС1 (200 мл) в течение 3 ч.

Органический слой отделяют, промывают Н20 и. сушат над Na SO@. Осушитель

7 9082 отделяют фильтрованием, а фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением

11,8 г 12-этилиден 5,6,7,12-тетрагидродиб нзо(а,д)циклооктен-б-она с т.on. 145-147ÎÑ.

С применением методики, идентичной описанной в примере 1 (стадии

S и Г), но с заменой 12-метипен-5,6, 7,12-тетрагидродибензо(а,й)циклоок- 1о тен-б-она, использованного на стадии В, получают последовательно сле.дующие соединения.

Стадия S.

12-Этилиден-б-метиламино-5,6,7,12- 15

-тетрагидродибензо(а,й)циклооктен и его хлористоводородная соль.

Стадия Г.

12-Этил-13-метил-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,Л)циклооктен-6,12-имин гидрохлорид или кислый оксалат;

Пример 3. 6,12,13-Триметил"5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,й)циклооктен-б,12-имин.

Стадия А.

Получение б-гидрокси-б-метил-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидродибенао(а,й)цкклооктена. !

Иагниевые стружки (3,03 г, 0,125 моль) заливают 18 мл эфира.

Затем готовят раствор 7,8 мл (17,9 r, 0,126 моль) метилйодида в 37 мл.эфира и около 3 5 мл его добавляют к

35 магниевой суспензии. Смесь осторожно нагревают до инициирования реактива

Гриньяра, и остальной раствор йодида добавляют так, чтобы реакционная масса слабо кипела. Смесь выдержива- 40 ют в атмосфере азота при кипении с обратным холодильником в течение чазатем охлаждают до комнатной температуры. К перемешиваемому раствору реактива Гриньяра на протяжении 5 мин добавляют раствор 15,1 r 0,065 моль) 12-метилен-б-оксо-5,6, 7,12-тетрагидродибензо(а,п)циклооктена в 100 мл диэтилового эфира.

Результирующую смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и быстро выливают в 1 л ледяной воды, содержащей 5 г хлорида аммония. Полученную смесь трижды экстрагируют эфиром (200 мл) и обье55 диненные эфирные слои один раз промывают разбавленным водным бисульфитом натрия, затем разбавленным бикарбонатом натрия и дважды - во48 8 дой. Промытый эфирный раствор осушают бикарбонатом натрия и дважды водой. Промытый эфирный раствор осушают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 6-гидрокси-6-метил"12-метилен5,6,7,12-тетрагидродибензо-(а,Цциклооктена в виде бесцветного мас ла, 17,7 г.

Стадия Б.

Получение 6,12-диметил-б-гидрокси-5,6,7-12-тетрагидродибензо(а,

Неочищенное метиленовое соединение стадии А (17,7 г) в 100 мл абсолютного этанола обрабатывают 1 г обесцвечивающего угля и фильтруют.

Затем добавляют дополнительно 80 мл этанола с последующим введением 0 „5 г катализатора(103 Pd/óãonü и смесь подвергают гидрогенизации при 3,52ати.

Гидрирование продолжают до тех пор, пока не поглотится один моль-эквивалент водорода. Смесь фильтруют и упаривают в вакууме с получением

15,8 г неочищенного 6,12-диметил-б-гидрокси-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,й)циклооктена с т.пл. 100135ОС, представляющего собой смесь двух изомеров.

Стадия В.

Получение б-ацетиламино-6,12-диметил-5.,6,7,12-тетрагидродибензо(а,й) циклооктена.

Диметилкарбинол стадии Б (11,5 г

0,046 моль . растворяют в 120 мл ацетонитрила и по каплям добавляют к 50 мл 953-ной серной кислоты с перемешиванием и охлаждением во льду так, чтобы температура смеси поддерживалась приблизительно равной 15 С.

После завершения добавления серной кислоты смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем быстро выливают в 700 мл ледяной воды. Полученную суспензию перемешивают 15 мин, затем фильтруют. фильтрат дважды экстрагируют хлороформом и отфильтрованное твердое вещество растворяют в том же растворителе (около 400 мл полного объема1, Объединенные хлороформные фракции дважды промывают водой, однократно раствором бикарбоната натрия и вновь однократно водой, осушают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученно твердое вещество сушат, в вакууме на протяжении

9 90 ночи при 40 С с получением 6-ацетиламино-6, 12-диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,д)циклооктена с т.пл.

185-224 С (смесь изомеров) . После перекристаллизации из этанола т.пл. 232-233,5ОС.

Стадия Г.

Получение 6-(М-ацетил-N-метиламино)-6,12-диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,сЦциклооктена.

Диизопропиламин (7,6 г, 0,075 моль в 75 мл тетрагидрофурана, предварительно осушенного над молекулярными ситами, перемешивают на ледяной бане и поддерживают в атмосфере азота в ходе добавления по капле метиллития в эфире (42 мл 1,8 М раствора, 0,076 моль). Смесь перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение

1/2 ч, затем переносят с помощью шпри ца в делительную воронку реакционного прибора, куда загружают 12,7 r (0,033 моль) амидного соединения стадии В .и 50 г трийенилметана, растворенного в 150 мл ТГФ.

8248

151,5 С.

Стадия fl.

Получение 6-(N- eT -N-MGTHfIBHH

5 но)-6-метил-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидробензо(а,Л)циклооктена.

Смесь V-метиламидного соединения стадии Д (11,9 г 0,039 моль), 11 r (0,048 моль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бенэохинона и

) 1,1 л бензола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение

40 ч в атмосфере азота, затем охлаждают, трижды промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия и дважды водой, осушают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 11,4. г 6-(N-ацетил-М-метиламино)-6-метил-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,cl) циклооктена в виде коричневого масла.

Стадия Е.

Получение 6,1?,13-триметил-5,6,7,12тетрагидродибензо(а,й) циклооктен-6,12-имина.

N-Иетиламид стадии Д (8,6 r, 0,033 моль) в 86 мл этиленгликоля

Зо обрабатывают 2,9 г (0,052 моль) гидроокиси калия. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч.

Раствор охлаждают, быстро выливают в 1 л ледяной воды и результирующую суспензию трижды экстрагируют хлороформом.

Хлороформные экстракты соединяют, промывают водой, осушают над карбонатом калия, Фильтруют и упари40 вают в вакууме. Получают 6,5 r оранжево-коричневого масла. Масло обрабатывают этанольным раствором HCl (избыток) и упаривают в вакууме.

Остаток дважды растирают с эфиром

45 и повторно упаривают с получением

10,4 г неочищенного серого твердого вещества. Перекристаллизация из этанола дает 6,12,13-триметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо(а,сЦциклооктен50

-6, 12-ими н гидрохлорид, с т . пл. 287288 С.

Дибензо(а, Й) циклооктен-6, 12-имины или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы

Амидный раствор перемешивают при охлаждении льдом в атмосфере азота и раствор диизопропиламида лития добавляют по каплям так, чтобы о температура реакции была ниже 10 С.

Добавление продолжают до тех пор, пока сохраняется оранжевая окраска, обусловленная присутствием трифенилметильного аниона металла. Смесь перемешивают 15 мин и обрабатывают

17 мл метилйодида s 20 мл ТГф, добавляемого с таким расходом, чтобы внутренняя температура системы сохранялась ниже 10 С. Смесь перемешио вают в течение часа при охлаждении ледяной баней и еще час при комнатной температуре.

Раствор быстро выливают в 1,5 л воды со льдом и трижды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные фракции дважды промывают водой, дважды lн. НС1, дважды разбавленным раствором бисульфита натрия и дважды водой, осушают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 11,2г (0,036 моль) 6-(N-ацетил-М-метиламино)-6,12-диметил-5 6,7,12-тетрагидродибензо(а,й)циклооктена, с т.пл. 118-187ОС (смесь изомеров).

Хроматография на силикагеле, элюирование СНС13 и перекристаллизация из ацетона/гексана дают т.пл. 150в качестве анкмолитических седативных средств, релаксантов мускулатуры и для лечения экстрапирамидных растройств, например болезни Паркинсона.

908248

Составитель Ж.Cepreeaa

Техред А.Бабинец Корректор В.Бутяга

Редактор Н.Егорова

Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета ССГР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, t-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 633/75

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения дибензо(а,й)циклооктен-6,12-иминов общей формулы I е сн, сц

8 где В. — метил1 R - атом водорода или; метил; P 2 - низший алкил или их Фармацевтически приемлемых солей, о тл и ч а ю щ и " с я тем, что соединение общей формулы Х

Р н р, СН, 15

12 в которой значения R и R" приведены выше; У вЂ” атом водорода или ацетил; (Й Щ вЂ” низший алкилен, Z подвергBAT взаимодействию с сильным основанием при температуре 150250 С или, если У - атом водороо да с алкиллитием в среде эфира, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1966, с. 372.