Способ получения 2-(2-фенил-6-бензотиазолил)пропионовой кислоты в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений,или ее солей с аминами или металлами,или ее солей с минеральными или органическими кислотами или ее алкиловых сложных эфиров

Патент 910120

Авторы

Классы МПК

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATKHIV (61) Дополнительный к патенту(22) За"влено 01. 04. 80(21) 2901454/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 03,04, 79 (31) 7908303 (83) Франция

Опубликовано28.02,82.Бюллетень № 8

„)910120 (51) М. Кл, С 07 0 277/66/

А 61 К 31/42".) Гееударстееииый комитет

СССР (53) УДК 547. 789 ...6,07 (088. Ь) ао делам изобретеиий и открытий

Дата опубликования описания 28 02 82

Иностранцы

Марсель Лепан, Пьер Бессен и Жаклин Боннэ (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Апьбер Роллан С.А." (Франция) (71) Заявитель

,54). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-

РАЦЕМИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ИЛИ FE СОЛЕЙ

С АМИНАМИ ИЛИ MET." ËËËÌÈ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ С МИНЕРАЛЬНЫМИ

ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМ11, ИЛИ ЕЕ АЛКИЛОВЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

1 2

Известен способ получения производного бензтиазола формулы

- Ы жс, д

НООС вЂ” CH

1 3.. н lV .

Изобретение относится к способу получения нового производного бензтиазола, а именно 2-(2 вЂ” фенил-6-бензотиазолнл)-пропионовой кислоты формулы в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений,или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими 15 кислотами, и.чи ее алкиловых сложных эфиров.

Соединение формулы Г является ингибитором биосинтеза простагладинов и обладает анальгетическим свойством в ингибирующих дозах, Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения это" . го соединения в м цнцине. который заключается в том, что хлорангидрид 1ч вЂ” нитробензойной кислоты подвергают взаимодействию с о-аминотиофенолом формулы в среде органического растворителя 11 .

Соединение формулы 1Н обладает инсектицидной активностью.

Цель изобретения вЂ” получение соединения формулы I-, расширяющего арсенал средств воздействия на живой ор ганизм.

Указанная цель достигается способом получения соединений формулы

3 910120 который заключается в том, что бензойную кислоту или ее реакционноспособный эквивалент, например хлорангидрид или сложный эфир, или бензальдегид, подвергают взаимодействию с соединением формулы нотиола или эквивалентного соединения такого, как дисульфид

3Н

ЛООС вЂ” CH 1 3 с бензойной кислотой или ее производным таким, как хлористый бензоил, сложный эфир бензоила или бензойный альдегид, причем реакция с хлористым бензоилом приводит к наилучшему выходу.

Во время воздействия хларангидрида кислоты на аминотиол формулы П, которое протекает предпочтительно в присутствии неорганического или органического основания, образуются промежуточные соединения NE- С

НООС-CH

®3,ноос-сн

1 сн, 8 вЂ” с

И лы T или на одно из их реакционноспособных производных.

Пример 1. Получение 2-(2амино-б-6eHsoma3orrm)- пропионовой кислоты

24,7 r 2-(4-аминофенил)- пропионовой кислоты растворяют в 300 мл уксусной кислоты, затем добавляют 22 8г о тиоцианата аммония. При 15 С в этот раствор по каплям вводят 24 r брома, растворенные в 60 мл уксусной кислоты, оставляют смесь, чтобы ее температура поднялась до комнатной и продолжают перемешивание несколько часов.

Затем удаляют растворитель при пониженном давлении и остаточное масло суспендируют в водном кислом растворе осадок удаляют и рН водной фазы доводят до величины 4,5 добавлением раствора гидроокиси натрия ° Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией и перекристаплнзуют из метанола нли п.ш эквивалентом этого соединения, например с его дисульфидным проиэвод- 1S ным, и выделяют целевую кислоту в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кис" 20 лотамн, или ее алкиловых сложных эфиров, Рацемические кислоты формулы получают путем взаимодействия ами

Эти соединения формул У и У1 не очищают, но их смесь циклизуют либо под действием тепла, либо под действием кислот или оснований.

Оба энантиомера кислоты формулы могут быть разделены при использовании соли соответствующей кислоты с хиральным амином, и в особенности каждого из двух энантиомеров

2-фенил-этиламина, Эти соли перекристаллизуют для разделения обоих диастереоизомеров.

Соли кислот формулы 1 могут быть .получены воздействием стехыометрического количества выбранной кислоты или выбранного основания на кислоты формулы I, растворенные в спирте, кетоне или простом алифатическом эфире. SS

Сложные эфиры кислот формулы I могут быть получены воздействием спирта или галоидалкана на кислоты формуВ г 300- CH.

I $Н ен

NH2

Ц1М

I1« -С11 СН-СООН ! Я -Я.

СН CHq ки плавления, но инфракрасные спектры которых в твердой фазе не совпадают.

Циклиэация также может быть осуществпена в основной среде, но тогда полученное твердое вещество, обильно промытое водой, растворяют в 350 мл

957.-ого водного раствора этанола, содержащего 25 г гидроокиси калия, затем, спустя несколько часов нагревания, подкисляют, удаляют этанол и выливают примерно в 1 л воды. Осадок целевой кислоты, который образуется, выделяют и перекристаллизуют, как указано ранее.

Пример 2. Получение 2-(2-фенил-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты при использовании бензальде- гида.

22 г 2-(2-амино-6-бензотиазолил)вЂ” пропионовой кислоты растворяют в

100 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия и смесь I ч кипятят с обратным холодильником (прекращение выделения аммиака). При комнаткой температуре рН раствора до водят до значения 4,5 добавлением раствора соляной кислоты и появившийся осадок отфильтровывают. Таким. образом, выделяют 16 г осадка с т.пл. близкой к 154 С.

Это гвердое вещество и 8 r бензальдегида растворяют в 100 мл пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении,Осадок растворяют в 100 мл этанола, добавляют 200 мл хлорного железа и раствор кипятят 2 ч с обратным холо-. дильником. Появившийся при охлаждении осадок очищают растворением в водном основном растворе перед кристаллизацией из смеси бутанона-2 с циклогексаном (1/2 ). Получают целевой продукт в чистом виде с выходом 407..

Пример 3. Гигроскопичную натриевую соль 2- (2-фенил-б-бензотиазолил -пропионовой кислоты получают воздействием 0,55 г гидроокиси натрия на 3,7 r кислоты, растворенной в

100 мп метанола. Т.пл. 270 С. Эта соль растворима в воле.

Пример 4. Пирролидиновую соль 2-(2-фенил-6-бензотиазолил)пропионовой кислоты получают воздействием 1 г амина на 4г кислоты, растворенной в метаноле. Соль плавится

5 9 10120 этанола с получением 26 г чистой

2-(2-амино-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты с т.пл. 234 С.

Получение 2-(2-фенил-6-бензотиазо" лил) -пропионовой кислоты с использованием хлористого бензоила

Кипятят с обратным холодильником вплоть до прекращения выделения аммиака раствор 45 r 2-(2-амино-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты 10 в 200 мл 407.-ого водного раствора гидроокиси натрия, содержащего или не содержащего 40 г безводного сульфида натрия. В раствор вводят примерно 50 мл воды и при 10 С медлен- I5 но, интенсивно перемешивая, добавляют 70 г хлористого беыэоила в виде 10X-oro раствора в не смешивающемся с водой растворителе таком, как бензол. По окончании прибавле- 20 ния оставляют реакционную смесь, чтобы ее температура поднялась докомнатной и продолжают перемешивание несколько часов до отделения органической фазы и подкисления 25 водной фазы вплоть до рН=4 добавлением водного концентрированного раствора соляной кислоты..Образо-. вавшийся осадок содержит бенэойную кислоту, не циклизованные производ- g0 ные типа У и Уl и иногда даже целевой бензотиазол.

Циклизация этой смеси осуществляется, например, путем нагревания твердого смолистого вещества при о

120 С в течение нескольких часов или еще в кислой среде следующим образом.

Твердое вещество растворяют в 1 л воды, содержащей 70 мл 40Х-ого вод- 40 ного раствора гидроокиси натрия, раствор фильтруют через растительную сажу, затем выливают по каплям в примерно 2н водный раствор соляной кислоты, поддерживаемый примерно 4> при 500 С, появившийся осадок выде- ляют отфильтрованием при этой температуре.

Затем 45 r целевой кислоты, полученных вышеописанным образом, пере50 кристаллизуют из водного (2/1 ) изопропанола или из смеси бутанон-2/ циклогексан (1/2 ) с получением Збг чистого продукта, плавящегося прио мерно при 160 С. В зависимости от растворителей перекристаллизации и скорости осаждения кислота имеется в различных кристаллических формах, имеющих иногда очень близкие точ910120 при 142оС Эта соль растворима в воде.

Пример 5. Метансульфонат

2-(2-фенил-б -бензотиазолил)-пропионовой кислоты получают воздействием

0,1 моль сульфокислоты на 0,1 моль кислоты, растворенной в 500 мп ацетона. T.në. 182 С, Пример 6, Хлоргидрат 2-(2фенил-6-бензотиазолил) -пропионовой 1О кислоты получают воздействием газообразного хлористого водорода на кислоту, растворенную в бензоле. Он плавится при 160 С с разложЯ ием.

Пример 7. Получение метил2"(2-фенил-6-бензотиазолил) -пропионата.

6 r 2-(2-фенил-6-бензотиазолил)вЂ” пропионовой кислоты растворяют в

100 мл безводного метанола и раствор кипятят с обратным холодильником 6 ч после добавления нескольких капель концентрированной серной кислоты.

Раствор концентрируют наполовину и эфир осаждают добавлением одного объема ледяной воды. Таким образом, получают 5 r эфира, который плавится при 86 С.

Пример 8. Выделение 2-х энантиомеров 2-(2 вЂ” фенил вЂ” 6-бензотиазо30 лил)-пропионовой кислоты из рацемической смеси.

Правовращающий энантиомер (в виде раствора в диметилформамиде) .

Готовят соль кислоты с левовра35 щающим oL-ôåíèëýòèëàìèíoì в бутаноле-2 ° Добавлением 19 r амина, раство- ренных в 50 мл бутанона-2, к раствору 50 г кислоты в 500 мл бутанона-2вызывают осаждение 51 r соли. Ее пе40 рекристаллизуют шесть раз из минимального количества бутанона-2 с получением 10 r соли с удельной вращательной способностью в метаноле (с=2 г/100 мл) 1с(Д =- -22,5

Кислоту выделяют добавлением соляной кислоты. к водному раствору этой соли амина, Выделенный осадок перекристаллизуют несколько раз из смеси изопропанола с водой (2/1) получением 35Х правовращающего энан- 50 тиомера. Т.пл. 179 С.

Левовращающий энантиомер (B виде раствора в диметилформамиде}.

Растворители перекристаллизации хиральной соли выпаривают и кислоту, слегка обогащенную левовращающим энантиомером, выделяют из ее соли.

Таким образом, получают 25.r кислоты, из которой получают 28 г соли добавлением 10,3 г правовращающего с(-фенилэтиламина к кислоте, растворенной в 540 мл бутанона-2.

После трех перекристаллизаций из бутанона-2, выделенная соль имеет следующую вращательную способность (4.3.Т»= 23 (c= 2 г/!00 мл в метаноле).

Кислоту затем выделяют из ее соли и перекристаллиэуют несколько раз последовательно из смесей изопропанол/вода (2/1) и бутанон-2/циклогексан (1/2) с получением 257. левовращающего изомера с оптической чистотой, Г 1g2. о близкои к 987.. !.с Т»= 81 в диметилформамиде (с=0,1 г/мл) и т.пл.179 С.

Соединения формулы Т и их произ, водные являются ингибиторами биосинтеза простагландинов, и обладают анальгетическими свойствами в ингибирующих дозах. Они также обладают антиаггрегирующей тромбоцитной активностью и предохраняют против сердечно-сосудистых эффектов от шока с эндотоксином.

Их токсичность незначительная (ЛД о у мыши перорально выше 1000 мг/

/кг). Эффектные дозы, измеренные в различных опытах, явно незначительные, терапевтический индекс этих соединений отличный (превосходный ), что позволяет их использовать в терапии человека.

Анальгетическая активность соединений формулы подчеркивается в тесте конвульсий у мыши при применении фенилбензохинона. Так, кислота формулы I (рацемическая) в этом тесте обладает ЭД о (3-3 мг/кг перорально). Эта анальгетическая активность пролонгирована во времени, причем доза 12,5 мг/кг этого соединения вызывает еще анальгезию 427, спустя

24 ч после его введения.

Кроме того, соединения формулы Г снижают тромбоцитную агрегацию, вызываемую ин витро с помощью АДФ на плазме крысы, обогащенной тромбоцитами. Так, 2-(2-фенил-6-бензотиазолил) -пропионат натрия активен в концентрации в 10 раз более слабой, чем ацетилсалициловая кислота.

Активность соединений формулы I в отношении биосинтеза простагландинов выражается в защитном эффекте против токсичности арахидоновой кислоты, предшественнице этого биосинтеза. Так, соединения формулы t, введенные в дозе 0,5 мг/кг перорально, 910120

Формула изоб1 етения

ЕООС- CH

CHg

Составитель С.Кедик

Редактор Ю.Ковач Техред Т.МаточкаКорректор С 1!1еКМар

916/78 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 вызывают уменьшение смертности мышей, получивших летальную дозу арахидоновой кислоты..

Внутривенно растворимые соли соединений формулы 1 и, особенно патри- s евая соль,.активны в тех же дозах.

Правовращающий энантиомер кислоты (пример 8) имеет активность, сравнимую с активностью рацемата (при- . мер 1), и выше активности его лево- 10 вращающего гомолога.

Наконец, соединения формулы 1, введенные внутривенно в дозе 1 мг/кг. проявляют защитный эффект в случае анестезированной собаки, против сер 15 дечно-сосудистых эффектов от шока с эндотоксином Escherichia Co i. .,оединения формулы 1 могут вводиться в различных формах человеку, перорально, ректально или паренте- 20 рально, в эффективных и не токсичных дозах для лечения боли, гипертермий, дисменорей, шоковых состояний или еще заболеваний, в которых важным фактором является снижеиие 25 аггрегации тромбоцитов.

Разовая доза зависит от формы введения и выбранного соединения в качестве активного начала медикамента. Растворы для парентерального щ или внутривенного введения готовятся предпочтительно с водными разоавителями и действующее начало имеется в растворимой в этой среде форме и, например, в форме соли катиона щелочного металла. Для перорального введения соединения изобретения могут вводиться в желатинозных капсулах с лекарством или смешиваться с обычными экспикиентами для приготовле- 40 ния пилюль, капсул или таблеток, выделяющих непосредственно активные или растворимые в кишечнике ингредиенты.

Суточная дозировка для взрослого за . сключением особого случая, составляет 20 мг 1 г за один или несколько приемов.

Способ получения 2-(2-фенил-6бензотиазолиф -пропионовой кислоты формулы

НООС-СН 1 )

6 сн в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кислотами, или ее алкиловых сложных эфиров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что бензойную кислоту или ее реакционноспособный эквивалент, например хлорангидрид или сложный эфир, или бензальдегид, подвергают взаимодействию с соединением формулы или эквивалентом этого соединения, например с его дисульфидным производным, и выделяют целевую кислоту в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или мета шами, или ее солей с минеральными или органическими кислотами, или ее алкиловых сложных эфиров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

Р 732259, кл. С 07 D 277/66, 1977 °