Способ получения производных гексагидродибензопиранона

Способ получения производных гексагидродибензопиранона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союа Советских

Соцкалн стим вских

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

ПАУЕМТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 04.07. 77 (21) 2497360/23-04 (23) Приоритет — (32) 06. 07. 76

„„910121 (51) М. Кл.

С 07 О 311/80

//А 61 К 31/25

1Ьауларетеенный неинтет

СССР ае аелам нзабретеннй н етерытнй (31) 70 2804 (33) cniA

Опубликовано 28.02.82.Бюллетень № 8 (53) УДК 547. 814.. 5 (088. 8) Дата опубликования описания 28. 02 82

Иностранцы

Вильям Беван Блзнчард и Чарльз Вильбур Риан (72) Авторы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГЕКСАГИДРОДИБЕНЗОПИРАНОНА

Н н с н,с

Е, 1О

Изобретение относится к новому способу получения производных гекса. гидродибензопиранона формулы где R — алкил, С - Со, атомы водорода, присоединенные в положениях бg и 10с1, имеют цис-ориентацию по отношению 1а друг к другу, которые обладают ценными биологическими активными свойствами.

Известен способ получения производных бд, 10с1-цис-транс-гексагидро-. зп дибензопиранона формулы 1 взаимодействием 5-алкилрезорцина с диэтиловым эфиром eL-ацетилглутаровой кислоты с образованием этилового эфира 4-метил-.-окси-7-алкилкумарин-3- зь пропионовой кислоты, который цикли зуют с помощью гидрида металла в соответствующий 1-окси-3- лкил-7,10дигидро-бП-дибензс Ъ, Д ) пир ан-б,9 (8Н)-дион с последующей кетализацией

9-кетогруппы, следующей за реакцией с метилмагнийбромидом, и декетализацией, приводящей к соответствующему

1-окси-3-алкил-б,б-диметил-б,бц,7,8тетрагидро-9Н-дибензо (Ь,Й)пиран-9- ону. Восстановлением этого соединения преимущественно получают соответствующее количество бо, 10с,-транс-1-окси-З-алкил-б,б-диметил-б,g, 7,8,10

10С1-гексагидро-9Н-дибензо Ъ,Q)пиpaн9-она, при этом образуются незначительные количества 6, 10>-цис-изомера 1 1 j.

Недостатками этого способа явля ются многостадийность процесса и низкая его селективность для цис-изо.. мера.

Цель изобретения — упрощение и повышение селективности процесса.

9!0121 где R имеет указанные выше значения, 1 подвергают взаимодействию с 4-(l-окси-1-метил тил)-3-циклогексснонкеталем общей формулы

Rg 3 (с1 где n — целое число, равное О или 1;

R и R> — независимо друг от друга атом водорода, метил илн этил, в присутствии в качестве катализато- 30 ра трехфтористого бора или хлористого олова в среде органического оастворителя при температуре от -20 С до

25 С.

В качестве органического растворителя используют хлорированный угле35 водород такой, как дихлорметан. бп1, 10С1-цис — соединение формулы включает 6 1, aL, 10 „ c(-изомер а также б р, 10 Р -изомер или смесь указанных зеркальных изомеров. Такая

40 смесь зеркальных изомеров обозначается как д1-смесь.

Указанная цель достигается тем, что 5-замещенный резорцин общей формулы ОН

Целевой продукт является по существу исключительно dl-6 10 -цисOi 4 изомером l-окси-3-замещенного-б,бдиметил-б,бс1, 7, 8, 10, 10 1-гексагидро-9Н-дибензо (Ь,d) пиран-9-она, хотя обычно могут быть определены незначительные количества (порядка

1-5 вес.7. соответствующего d 1 -бп, 10О-транс-изомера. Очистка такой смеси для удаления транс †изомер не является необходимой, так как основной продукт, dl — öèñ-гексагидродибенэопиранон, обычно превращают в чистый dl-транс-изомер путем обработки галоидным соединением алюминия.

Количества циклогексанового производного и производного резорцина обычно в эквимолекулярHbIx KoJIH IF-ствах, однако, при необ5 ходимости могут быть использованы избыточные количества любого реагента. Количества катализатора обычно используют от эквимолекулярного количества до I 6 молярного избытка.

О П

Предпочтительно используемым в процессе количеством является 2-4 молярный избыток.

В качестве органического растворителя используют галоидированные угле15 водороды, например дихлорметан, хлороформ, l,l-дихлорэтан, 1,2 †дихлорэтан, 1,2-дибромэтан, 1-бром-2-хлорэтан, l-бромпропан, l,l-дибромэтан, 2-хлорпропан, l-иодпропан 1-бром †2щ хлорэтан, бромбензол или 1,2-дихлорбензол, ароматические растворители, такие как бензол, хлорбензол, нитробензол, толуол и ксилол; и такие простые эфиры, как диэтиловый, метилэтиловый, диметиловый и диизопропнловый. Предпочтительно используют хлорированный углеводород, такой как дихлорметан, l,l-дихлорэтан, 1,2дибромэтан, 1,2-дихлорэтан, 1-хлорпропан или 2-бромпропан, а также такие растворители, как бензол, хлорбензол, ксилол, толуол, диэтиловый эфир или метил-этиловый эфир.

В реакционную смесь также может быть добавлена вода от 0,1 до 5 моль ца моль продукта.

Реакция между циклогексеноновым кеталем и 5-замещенным резорцином заканчивается за 0,5-8,0 ч.

Целевой продукт выделяют промы— ванием реакционной смеси водой или разбавленным водным раствором основания и разбавленной водной кислотой с последующим удалением растворителя путем выпаривания при пониженном давлении..Полученный целевой продукт не нуждается в дальнейшей очистке.

Кетали 4-(l îêñè-1 †метилэтил )-3циклогексил-1-она формулы ill получают взаимодействием метилмагнийбромида с соответствующим кеталем 4-метоксикарбонил-3-циклогексан-l-она.

Пример 1. Л. Получение ( с(, -диметил- 1, 4-диоксаспиро(4, 5) -дец7-ен-8-метанола или этиленоного кеталя 4-(1-окси-l ìåòèëýòèë) -3-циклогексен-l-она.

Раствор 11,0 r этйленового кетачя

4-метоксикарбонил-3-циклогексен-t °

910121 она в 100 мл толуола по каплям прибавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 110 ммоль метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при

15 С, а затем охлаждают до 5 С и прибавляют 100 мл 1,3 М водного раствора хлористого аммония. Отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат и удаляют из нее растворитель

10 путем выпаривания при пониженном давлении, получают 6,6 г этиленового кеталя 4 †(1-окси-1 — метилэтил)-3-циклогексен-l-она.

Найдено,z: С 66,68; Н 9,05;

24,30

С+) ) В 05

Вычислено, Ж: С 66, 64; Н 9, 15;

24,2)

ЯМР (СЛС) ) д 1,3 (S,6H,Ñ(ÑÍ3 2) го д 26 (S, 1H, 0H)

Б. Полученные О, сС 3,3-тетраметил-l, 5-диоксаспиро(5,5? -ундец — 5-ен9-метанола или 2,2- диметил-1,3-про— пандиолкеталя 4- (1-окси — 1-метилэтил) ) 25

-3-циклогексен- l-она.

Процесс ведут аналогично -примеру

1, но с тем исключением,что темперао тура опыта составляет 25 С. Получают

80 г 2,2-диметил-),3-пропандиолкеталя 4-(1-окси-l-метилэтил)-3-циклогексен-1-она. Т.пл. 11 ) С. о

Найдено,7. С 70, 17,Н 10, 11 0 20,07

С.)4112ДГ 3

Выли слено, 7. С 69,96, Н 10, 07

0 19,97

Я)1Р(СДС) ) (f),3 (S,бН,С(СН )

OH) ф1,0 (2 S, ЗН, каждый, С-С(СНЗ)2-С) Щ

В. Получение d 1-6, 10с -цис1 — окси — 3 (1, 1-диметилгептил 76, б-диметил-б,б„)-7,8,10, 10с -гексагидро-9Н-дибензо (Q,(3 )-пиран-9-она.

Раствор 2,30 r этиленкеталя 4- 1.окси-1-метилэтил) -4-циклогексан-1она и 2,12 г 5-(l,l-диметилгептил/-резорцина в 50 мл дихлорметана пео ремешивают и охлаждают до . -10 С

50 на бане лед/ацетон. К охлажденной реакционной смеси прибавляют 3,6 мл четыреххлористого олова по каплям в течение 5 мин. Во время прибавления четыреххлористого олова температура

1По 55 реакционной смеси повышается от -10 до 0 C . После окончания прибавления смесь перемешивают еще 4 ч, под- держивая температуру 0-5 С. Затем

0 реакционную смесь подогревают до

25 С и продолжают перемешивать еще

2 ч. Далее реакционную смесь промывают водой и 1 н.раствором гидроокиси натрия и сушат. Удаляют растворитель путем выпаривания при. пониженном давлении, получают твердый остаток, который затем .кристаллизуют из

20 мл Vl -гексана, получая 2,66 r

d1 †), 10С)-цис-1-окси-3-(l,l-диметилгептил)-б,бс), 7,8, 10, 10<-гексагидро-9Н-дибензо (Ъ, d ? пиран-9-она о

89Х-ной чистоты. Т. пл. ) 60-162 С.

Пример 2. dl — бс), 10с)-цис-, l— окси-3-(1,)-диметилгептип)-б,б-диметил-б, 6 ),7,8,10, 10„-гексагидро-9Ндиметил- l, З-пропанд. олкеталя 4 -(1-окси-1-метилэтил)-3-цнклогексен-1 îíà и 750 мг 5-(),l-диметилгептил)-резорцина в 40 мл дихлорметана перемешивают и охлаждают по — 10 С, в то время о как в одну порцию прибавляют 0,82 мл четыреххлористого олова. Потом реако ционную смесь нагревают до 0-5 С и перемешивают 4 ч, затем нагревают до 25 С и перемешивают еще 3 ч. Далее реакционную смесь промывают водой и 1 н.раствором гидроокиси натрия и сушат. Удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении, по— лучая 830 мг dl-бс), 10-цис-1-окси-3(1,)-диметилгептил}-б,б-диметил-б,бс, 7, 8, 10, 10д -гексагидро-9Н-дибензо ():),d )пиран-9-Она. Полученный таким образом продукт кристаллизуют из )0 Vl -гексана. Т.пл. 159-)6lo С.

Пример 3. dl 6, 10> †цис †l Окси-3- ) 1-пРнтил-6,6-димстил-б, зд, -6 бд 7

8 )0 9) .-дибензо (Ь,d)

Э Э С) пиран-9-он.

Раствор 1,8 г 5 — И=пентилрезорцина и 2,4 г этиленкеталя 4-(1-окси-1 †метилэтил)-3-циклогексон-1-она в 50 мл дихлорметана охлаждают до -10 С и перемешивают, прибавляя при этом

1,8 мл четыреххлористого олова по каплям к реакционной смеси в течение

15 мин. Во время прибавления четыреххлористого олова температура рео акционной смеси повышается до -4 С.

Затем реакционную смесь нагревают до 0-5 С и перемешивают 6 ч. После нескольких промывок реакционнои смеси водой, ее сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении для получения маслянистого остатка.

Полученное таким образом масло кристаллизуют из 5 мл метилциклогексана, содержащего 2 мл изопропилового спир9IO та, получают 500 мг dl-ба IO -цисО

1-о к си- 3-И- не нтил-6, 6-диме тил-6, 6

7, 8, ) О, 10))- гексагидро-9Н-дибензо (Ь,8 ) пиран-9-она. Т. пл. 152-154 С.

Пример 4. d!-6сi, 10<-цис- S

gI-окси-3-(),1-диметилгептил)-6,6диметил-6,6),7,8,10, 10) -гексагйдро-9Н-дибенэо (Ь, d) пиран-9-он.

Раствор 5,28 г пропиленкеталя 4/ (-окси" 1-метилэтил)-3- циклогексен-1-она примера 2 и 4,72 г (5-(1 )

l диметилгептил)-резорцина в )00 мл циклогексана, стабилизированного дихлорметаном, охлаждают до -20 С и к охлажденному раствору прибавляют по каплям в течение 15 мин 5,2 мп четыреххлористого олова, поддерживая температуру постоянной. Затем смесь переме1пивают в течение 8 ч при О С и прибавляют 100 мл воды. Выдержи- 20 вают в течение )6 ч, отделяют органический слой и промывают его дважды порциями по 100 мл I н. соляной кислоты и один раз 100 мл воды. Затем органический слой сушат над сульфатом25 магния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, получая 7,7 г сырого продукта. Продукт перекристаллизовывают из гексана, получая 6,75 r

d1-6, IOg-цис-1-окси-3-(I I-диметил-30 гептил)-6,6-диметил-6,6с), 7,8,)О, 10 „-гексагидро-9Н-дибензо (Ъ,д)пиран-9-она 9ОХ-ной чистоты, HMP-анализ которого идентичен анализу продукта примера 3.

35!

21 8

5-(1,)-диметилгептил}-резорцина в

100 мл дихлорметана охлаждают до О С на ледяной бане. Добавляют порцию

3 мл диэтилэферата трехфтористого бора и перемешивают до тех пор, пока температура не поднимется до 10 С.

Ледяную баню затем удаляют и смесь нагревают до температуры окружг ощей среды при леремешивании в течение

16 ч.

Реационную смесь затем последовательно промывают 100 мл воды, 10 мл

1 н.раствора гидроокиси натрия, 100 мп води, 100 мл 1 н. раствора соляной кислоты и снова 100 мл воды.

Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме, Остаток поглощают 25 мл горячего гексана и охлаждают до комнатной температуры. Получают 1,22 г твердого продукта, представляющего собой

dI-6 -)OO-цис-1-окси-3-И-пентил-6,6-диметил-6,6с), 7,8,)0,105-гексагидро 9Н-дибензо (Ь,д) пиран-9-он, Т. пл.

164-166 С .

Формулд изобретения

1. Способ получения производных гексагидродибензопиранона формулы

Пример 5. d 1-6, I Ос)-цис-1— окси-3- (1, ) -диметилгептил)-6, 6-диметил-6, 6 ), 7, 8, 10, 10г)-гексагидро-9Ндибензо (Ь,б)пиран-9-он.

Процесс ведут аналогично примеру

6, но с тем исключением, что к реакционной смеси прибавляют 0,36 мл воды и смесь выдерживают при-10 С во время прибавления четыреххлористого олова. Получают 6,2 r д)-6), )Ос)цис-1-окси-3-(l,l-диметилгептил)6,6-диметил-6, 6 1, 7, 8, 10, 10 -гексагидро-9Н-дибензо (Ъ,с)) пиран-9-она, ЯМР-анализ которого индентичен анали- 5!)

sy продукта примера 3., Пример 6. dl Эо,)Ос)-цис-!окси-3- иеНТНа-б,б-диметил-6, 6Ц, 7, 8, 10, l (N-гексагидро-9Н-дибензо (5,3) пиран-9-он °

Раствор 2,88 г 2,2-диметил-1,3«пропандиолкеталя 4-(l-окси-1-метилэтил)-3-циклогексен-1-она и 2,36 r где Й вЂ” алкил С -С 0, а атомы водорода в положении ба и 10а имеют цис-ориентировку относительно друг друга, на основе 5-замещенного резорцина формулы )I

I где Й имеет вышеуказанное значение, отличающийся тем, что, с целью упрощения и увеличения селективности процесса-5-замещенный резорцин формулы П подвергают взаимодей910121

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качеств" органического растворителя испольIO зуют хлорированный углеводород, такой как дихлорметан. где n — целое число, оанное 0 или 1;

R и R> — независимо друг от друга атом водорода, метил или атил

Составитель И.Дьяченко

Редактор М,Лежнина Техред М.Тепер Корректор Г.Реиетник

Заказ 916/78 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 с тв ию с 4- (1- ок си- 1-ме тил э тил )- 3-циклог екс ечом-к еталем формулы 1!1

20-С ®Ъ

Ф

10 в присутствии в качестве катализатора трехфтористого бора или хлористого олова в среде органического раст ворителя при температуре от -20 до

+25 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

I . К. Е. Fahrenhol tг, М. Lur i e, R.W.Ê iersteab, "Total Synthests of

the Ь 9-Tetrahydrocannabiol", JACS, 1966, 88, р. 2079 (прототип).