Способ получения n-ацетил-dl-серина или его na-соли
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Союз Советскмв
Соцмалмстмчвскмв
Республик
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСет,ОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (iii 910606 (6l ) Дополнительное и авт. свнд-ву— (22) Заявлено 25 ° 07 ° 80 (21) 2963459/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Прморнтет— (51) М. Кл.
С 07 С 101/30
//Р. 61 К 31/13 (Ьеударетеиаый камвтет
СССР ае делам взаеретекий н открытей
Опубликовано 07. 03 ° 82, бюллетень № 9 (53) УЙК 547.233.
07 (088. 8}
Дата опублнкованмя описания 07.03.82 (72) Авторы изобретения
И.К.Калнинь и М.Б.Рндабурская (7l ) Заявитель
° %;ч х т убит;,, (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-DL-СЕРИНА
ИЛИ ЕГО Na-СОЛИ А. т ттттт4 гЕпд ицст(,е еттфлурт я
Изобретение относится к. усовершенствованному способу получения N-ацетил-DL-серина, который в основном в виде натриевой или аммониевой соли служит исходным продуктом для получения L-серина, применяемого в медици5 не, биологии, пептидном синтезе °
N-Ацетил-DL-серин получают ацилированием И,-серина уксусным ангидридом в кислой или щелочной среде.
Известно получение N-ацетил-DL-серина в кислой среде (15 . Ацилирование проводят 2,7-кратным избытком уксусного ангидрида при температуре реакции не выше 35 С. Затем многоо кратным упариванием с водой в вакууме получают N-ацетил-DL-серин. Выход последнего не указан, также не даны показатели качества, характеризующие целевой продукт.
Известен .аналогичный процесс ацилирования серина (2 3. Ацилирование проводят т акже 2, 7- кратным из" бытком уксусного ангидрида, отличием является только температура реакции - 0-5 С. После удаления уксусной кислоты и повторного ацилирования реакционная смесь содержит 1,5i непрореагировавшего серина. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и обрабатывают смолой. Получают N-ацетил-DL-серин с выходом 314 и т.пл.131- 132 С.
Недостатки этого способа - низкий выход, трудоемкость процесса. Кроме того, при ацилировании в кислой среде в присутствии избытка ионов ацетата происходит N+9 миграция ацетильной группы.
Описано ацилирование 1-серина
55-кратным избытком уксусного ангидрида в присутствии пиридина. После обработки реакционной смеси смолой и концентрирования в вакууме получают N-ацетил-DL-серин с выходом 334 и т. пл. 131-132о С. Низкий выход N-ацетил-DL-серина объясняется образо
3 91 нием побочных продуктов — диацетилсерина и оксазолина (23.
Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности является способ получения N-ацетил-DL-серина ацилированием серина в присутствии гидроокиси натрия 31.
Согласно этому спссобу-прототипу
Ю-серин растворяют в l,l-кратном избытке 2 н. гироокиси натрия и добавляют при перемешивании попеременно уксусный ангидрид и 2 н. гидроокись натрия так, чтобы среда реакционной смеси все время оставалась щелочной. Иольные соотношения DL-серина, гидроокиси натрия и уксусного ангидрида составляют l 6,5:2,9, ацилирование проводят при 0 С. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре íà 12 ч и затем пропускают через колонку со смолой
Дауэкс 50 2 в Н форме. Колонку про+ мывают водой до нейтральной реакции.
Элюаты быстро упаривают, чтобы предотвратить N 0 миграцию ацильной группы. Частично кристаллический продукт растворяют в абсолютном эта" ноле и осаждают эфиром. Выход N-ацетил-DL-серина 683 т.пл. 129"130 С.
Недостатками известного способа являются сравнительно низкий выход (иэ-за трудности разделения ацетата натрия и N-ацетил-DL-серина; кроме того, при обработке сильным катионом возможен процесс деацилирования и превращения N-ацетил-DL-серина в
0-ацетил-DL-серии); сложность процесса (необходимость поддержания по- стоянных параметров - температуры
0 С и щелочной среды в процессе ацилирования, пропускание реакционной смеси через колонку со смолой и необходимость быстрого упаривания элюатов, чтобы предотвратить NW миграцию ацильной группы); применение огне- и взрывоопасного растворителядиэтилового эфира.
Целью изобретения является увеличение выхода N-ацетил-DL-серина иупрощение процесса.
Цель достигается тем, что при осуществлении способа получения
N-ацетил-DL-серина или его Na-соли, заключающегося в ацилировании DL-серина уксусным ангидридом в присутствии водного раствора гидроокиси натрия, ацилирование проводят при малярном соотношении DL-серина, уксусного ангидрида и гидроокиси на060Ь
5 е
15 зо
3S
S0
S5 трия 1:1,5-2,5:2,5-3,5 и температуре
18-50 С, причем все количество гидроокиси натрия в реакционную смесь вводят до прибавления уксусного ангидрида, продукт ацилирования выделяют этанолом в виде натриевой соли
N-ацетил"DL-серина или в виде свободного N-ацетил-DL-серина.
Предлагаемый способ обеспечивает количественное ацилирование DL-серина по аминогруппе и позволяет выделить N-ацетил-DL-серин в виде его натриевой соли с выходом 95-97 и
N-ацетил-DL-серин после разложения соли с выходом 80 .
При ацилировании серина уксусным ангидридом в присутствии водного раствора гидроокиси натрия при молярном соотношении I:1,5-2.5:2.5-3,5 и, введении всего количества гидроокиси натрия вначале реакции ацилирование идет исключительно с образованием N-ацетилпроизводного серина.
Гидроокись натрия добавляют в такам количестве, чтобы соотношение серина и уксусного ангидрида к гидроокиси натрия составляло 1:l. Таким образом, в конце ацилирования реакционная г смесь состоит только из иатриевой соли N-ацетил-DL-серина и ацетата натрия. 8 отличие от N-ацетил-DL-серина его натриевая соль не растворима в этаноле, что позволяет легко разделить эту соль и ацетат натрия растворением последнего в этаноле.
Ацилирование можно проводить в широком .интервале температур, так как добавление всего количества гидроокиси натрия вначале реакции и получение таким образом натриевой соли DL-серина предотвращает образование побочных продуктов ацилирования - оксаэолина и 0-ацетил-DL-серина. 8ыделенную натриевую соль N-ацетил-DL-серина беэ дальнейшей обработки используют для. получения оптических изомеров серина с помощью аминоацилазы.
Нет никакой необходимости выделять
N-ацетил-DL-серин из его натриевой соли, так как для деления рацемата на оптические изомеры ацилазным способом приходится вновь получать натриевую соль N-ацетил-DL-серина. Для других целей N-ацетил-DL-серин можно получить из его соли нейтрализацией минеральной кислотой и экстрагированием N-ацетил-DL-серина из смеси с неорганической солью спиртами. Так как Х .О миграция ацетильной группы
3 мл серной кислоты. Затем приливают 100 мл спирта (например, этанол, бутанол, изопропанол и др.) и перемвшивают 0,5 ч. Далее фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 17,4 r (84i) ° N-ацетил-DL-серина (804 íà DL-серин), т.пл. 135,1- 135,9""С.
Содержание основного вещества 99,8l.
Найдено, 4 : С 40,59, Н 6,51;
N 9,48
Cg 4NO<
Вычислено, 4: С 40, 39; Н 6, 17;
N 9,52.
Применение предлагаемого способа обеспечивает следующий технико-экономический эффект: повышение выхода на
12i„ упрощение процесса, экономию технологического времени 50 ч на 1 кг продукта, обеспечивает получение в удобном для производства процессе не только N-ацетил-DL-серина, но и натриевой соли N-ацетил-DL-серина, используемой в дальнейшем как исходное сырье для получения L-серина, применяемого в медицине, биологии, пептид ном синтезе. формула изобретения
Способ получения N-ацетил-DL-серина или его Na-соли ацилированием
DL-серина уксусным ангидридом в присутствии водного раствора гидроокиси натрия, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, ацилирование проводят при молярном соотношении
DL-серина, уксусного ангидрида и гидроокиси натрия 1: 1,5-2,5:2.,5-3,5 и температуре 18-50оС причем все количество гидроокиси натрия вводят в реакционную смесь до прибавления уксусного ангидрида, продукт ацилирования выделяет этанолом в виде натриевой соли N-ацетил-DL-серина или в виде свободного N-ацетил-DL-серина.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1 . П ат ент СШ А N 2867654 кл.260-318, опублик.1959
2. S.Akabori, Т.Ofani, R.I1arshall, M.Winitz, I.Irunstein, Arch. Biochem.
Biophys. "Синтез и разделение DL-серина", 83, 1-9 (1959).
3. К.Narita. Biochem. et Biophys
Acta. "Синтез N-ацетил-DL-серина", 30, 1958, 352- 154 (прототип1.
5 . 910606 наблюдается в кислой среде только в присутствии ионов ацетата, то предварительное отделение ацетата натрия позволяет получить с хорошим выходом ,N-ацетил-DL-серин при нейтрализации его соли.
П р и ме р 1. 15 r (0,143 моль)
DL-серина растворяют в растворе
14,4 r (0,36 моль) гидроокиси натрия в 25 мл воды и добавляют 20 мл
1О . (0,217 моль) уксусного ангидрида.
Температура реакционной смеси кратковременно повышается до 50 С. Ч ерез
1 ч выпадает осадок. К реакционной смеси добавляют 100 мл абсолютного этанола - и перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре. Фильтруют и получают 23,6 г 97,5Ф) натриевой соли N-ацетил-DL-серина.
Найдено, Ф : N 7,96; Na 13,2;
CgHgNO
Вычислено, 1: N 8, 29; Na 13. 6.
Пример 2. 15 r (0,143 моль)
DL-серина растворяют в растворе
14,4 г (0,36 моль) гидроокиси натрия в 50 мл воды и добавляют 20 мл (0,217 моль) уксусного ангидрида так, чтобы температура реакционной среды была 18-20ОС. После добавления уксусного ангидрида прибавляют 300 мл этанола и перемешивают при комнатной температуре 1 ч, Выпавший осадок отфильтровывают и получают 22,9 г (94,7i) натриевой соли N-ацетил-DL-серина.
Найдено, 3 :N 8,50; Na 13,1.
С5 HgN04Na .
Вычислено, i: N 8,29; Na 13,6.
Пример 3. 300 г (2,86 моль)
Ш,-серина растворяют в растворе
400 г (10 ИОль) Гидроокиси HGTpMR в 4О
600 мл воды и добавляют 1325.мл (7, 14 моль) уксусного ангидрида так,, чтобы температура смеси не превышала
50 С. Затем добавляют 2000 мл этанола . и перемешивают 2 ч. Выпавший осадок 4 отфильтровывают и промывают этанолом.
Получают 465 r (96 ) натриевой соли
N-ацетил-DL-серина.
Найдено, i : N 8, 12; Na 13,3.
CgH NO Na.
Вычислено,i:N 8,29; Na 13,6.
Получение N-ацетил-DL-серина из его натриевой соли.
23,9 r (0,141 моль) натриевой соли N-ацетил-DL-серина растворяют в
35 мл воды и к раствору добавляют
ВНИИПИ Заказ 1019/24 Тираж 448 Подписное
Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4