Способ получения 6-замещенных 8-метоксиметил-или 8- метилмеркаптометилэрголинов или их солей

Способ получения 6-замещенных 8-метоксиметил-или 8- метилмеркаптометилэрголинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СЕЮЭ СюеЕтСЮа

Социалистичесаа

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flATRHY3f (и)912045 (61) Дойолыительыый к патенту— (51) М. Кл. (22) Заявлено 07.02. 79 (91} 2720495/23-04 (23) Приоритет —. (32) 08.02. 78

{31) 375978 (ЗЗ) ClilA

С 07 0 457/02 фвудеретееимФ кеветет

CCCP ае лелем яэе5рвтений я етериткВ

Опубликовано 07.03.82.Бюллетень 34 9 (53) УДК 547.689.

° 07(088.8) Дата опубликования описания 07.03.82.

Иностранцы (Щ Авторы изобретения

Здмунд Карл Корнфельд и Николас Джеймс эк(США) Иностранная фирма

"Зли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ 8-NETOKCHHETHJIИЛИ 8-ИЕТИЛИЕРКАПТОМЕТИЛЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Н2ИН5 где R - этил, н-пропил или аллил;

Ф вЂ” кислород, сера или группа S0g,.

)(— водород, хлор или бром 20

== двойная или простая углерод-углеродная связь, или их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения простых эфиров, заключающийся в том, что ор- 25

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе

6-замещенных 8-метоксиметил- или 8-метилмеркаптометилэрголинов общей формулы ганический галогенид подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия gl) .

Использование этой реакции позволяет получать новые фармакологичесб ки активные 6-замещенные 8-метоксиметил-нли 8-метилмеркаптометилзрголины общей формулы или их соли.

ЦелЬ изобретения — способ получения 6-замещенных 8-метоксиметилили 8-метилмеркаптометилэрголинов общей формулы 1 или их солей.

Способ получения 6-замещенных 8метоксиметил- или 8-метилмеркаптометнлэрголинов общей формулы, заклюд чается в том, что соединение общейформулы

91?045 где 0 — мезилоксигруппа нли хлор Х вЂ” имеет указанные значения

Я вЂ” водород, этил, н-пропил или

GJUIHJI подвергают взаимодействию в любой последовательности с соединением общей формулы

Соединения общей формулы I являются эффективными ингибиторами пролактина и могут использоваться для лечения синдрома Паркинсона.

П р н м е р 1. Получение 0-6-н-пропил-8Р-метилмеркаетометилэрголина. где — имеет указанные значения, — натрий или группа N N,N-триметил-й-бензиламмонийметилат, с йодистым алкилом, если К вЂ” водо1 род, в случае необходимости с галогЮнирующим агентом, если Х вЂ” водород или в случае необходимости гидрируют водородом íà 5Х-ном палладин на угле, если R — аллил и/или приХ сутствует — или д- -связь, с последg дующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Алкилирование проводят в среде полярного органического растворителя. такого как диметилацетамид, диметил.Формамид, ацетонитрил или нитрометан, при 20-50 С. В качестве акцептора кислоты используют такие основания, как карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, щелочи, третичные амины.

Взаимодействие соединения общей

Формулы 2 с соединением общей формулы 3 проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилФормамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или алканолы, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

В качестве галогенирующих агентов используют N-хлорсукцинимид, N-хлорацетанимид, N""хлорфталимид, N""хлортетрахлорфталимид, 1-хлорбензотриазол, й-хлор-2,6-дихлор-4-нитроацетамид, й-хлор-2,4,6-трихлорацетамид и процесс проводят предпочтительно в диметилформамиде, Взаимодействие с й"бромсукцинимидом осуществляют предпочтительно в диоксане.

При использовании хлористого тионила реакцию проводят в таких растворителях, как хлористый метилен, нитрометан или ацетонитрил, можно применять также эфирный раствор трехфтористого бора. Галогенирование обычно проводят при комнатной температуре.

Приготовляют раствор из 100 г метнлдигндролизергата и 2,5 л хлористого метилена. В раствор добавляют 100 г бромистого циана, и сосуд с реакционной смесью закупоривают пробкой и эту смесь выдерживают при комнатной температуре примерно в течение 24-25 ч. Тонкослойная хроматография аликвотной пробы этого раствора показывает наличие одного большого пятна с несколькими меньшими пятнами. Органический слой, содержащий 6-циано-8$-метоксикарбонилэрголин, промывают последовательно водным раствором винной кислоты,. водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивают, выпаривают растворитель в вакууме, получают продукт, который при исследовании методом тонкослойной хроматографии показывает одно большое пятно, менее полярное, чем у исходного продукта, которое соответству-! ет 0-6-циано-8 -метоксикарбонилэрголину. Полученное соединение имеет т.пл. 202-205 С, выход его составляет 98,5 r.

Реакционную смесь, содержащую

59,6 г О-б-циано-8р-метоксикарбонил, эрголина, 300 г цинковой пыли, 2,5л уксусной кислоты и 500 мл воды, на40 гревают с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота в течение 7 ч, а затем смесь оставляют при комнатной температуре в течение 16 ч. Далее реакционную смесь фильтруют и фильтрат выливают на лед. Полученную водную смесь подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, и щелочной слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают. После выпаривания хлороформа получают 0-8 -метоксикарбонилзрголин, т.пл. 154-156 С, выход 46,9 г.

55 Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает одно большое пятно и пятно меньшего размера, соответствующее исходному продукту.

5 912

Наряду с этим раствор, содержащий 98,6 г 0-6-циано-8ф-метоксикарбонилэрголина, подвергают гидрированию никелем Рэнея в растворе диметилформамида. Начальное давление 5 водорода составляет 3,44х10 дин/см .

После завершения гидрированную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме до получения остаточного объема 200 мл. Эту смесь добавляют в водный раствор винной кислоты, и кислотный слой экстрагируют этилацетатом. Затем кислотный водный слой подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, и щелочной слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме 20 получают 0"8Ь-метоксикарбонилэрголин, имеющии т.пл. 150-153 С, выход ъ р продукта составляет 68,8 (76%), Приготавливают реакционную смесь из 19,8 r 0-8 -метоксикарбонилэр" голина, 10 мл йодида н-пропила, и

8,2 r карбоната калия в 200 мл диметилформамида. Эту реакционную смесь перемешивайт при комнатной температуре в атмосфере азота в тече- 30 ние 16 ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает одно большое пятно с двумя небольшими пятнами. Данную реакционную смесь разбавляют водой, и водный 35 слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт отделяют, промывают водой,:насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания раство- аО рителя в вакууме получают продукт, который растворяет в хлороформе, содержащем 2% метанола, и раствор фильтруют через 200 г флоризила. По-. сле выпаривания растворителя в ва- у 45 кууме получают 8,55 г 0-6-н-пропил-8 -метоксикарбонилэрголина с т.пл.203206 С.

045

Метилмеркаптан .в количестве 25 г растворяют в 200 мл диметилацетамида. Раствор охлаждают в бане со смеДФ сью льда с водой до температуры Ж 0 С.

Затем отдельными порциями добавляют 14,4 r гидрида натрия (в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле), получают натриевую соль метилмеркантана.

Эту соль в, виде суспензии нагревают до комнатной температуры. К этой суспензии медленно добавляют раствор

10 9 г2 -б-и-пропил-8f-мезилоксимеЭ тилэрголина в 60 мл: диметилацетамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и насыщенным водным раствором хлорида нат720 мг 0-6-н-пропил-8)метокси50 карбонилэрголина растворяют в 25 мл диоксана и 50 мл метанола. К раствору добавляют r боргидрида.натрия, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азо55 та в течение 2 ч. Спустя 1 ч добавляют еще 1 г боргидрида натрия. Хроматограмма, полученная при исследовании методом тонкослойной хроматографин, показывает одно большое полярное пятно и одно небольшое пятно.

Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и водную смесь экстрагируют смесью растворителей хлороформизопропанол. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания органического растворителя получают продукт, состоящий из б-н-пропил-8 5-гидроксиметилэрголина, которыи перекристаллизовывают из смеси растворителей диэтиловый эфир-гексан, т,пл. 167169 С, выход составляет 620 мг.

Приготавливают раствор из 31,2 r

0-6-н-пропил-81 -гидроксиметилэрголина и 400 мл пиридина. К этому пиридиновому раствору медленно добавляют 20 мл метансульфонилхлорида в течение 1 ч, а затем ее вливают в смесь льда с 14 н. гидратом окиси аммония. Целочной водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания органического растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергают хроматографическому разделению, пропуская через 300 г флоризила, используя хлороформ с увеличивающимся количествами метанола (от 0 до 4%) в качестве эпюирующего раствора. Полученный в результате хроматографического разделения очищенный 0-6-н-пропил-8$-мезилоксиметилэрголин имеет т.пл. 178-180 С с разложением . Выход продукта составляет 25,6 г.

2045 8

55

7 91 рия и затем высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-н-пропил-8 -метилмеркаптометилэрголина, выход продукта 6,9 г, т.пл. 206209 С (с разложением). Этот продукт далее подвергают очистке путем суспендирования в 100 мл кипящего метанола, к которому при температуре кипения добавляют 1,6 мл метансульфокислоты в 10 мл метанола, охлаждают, выпаривают кристаллы 0-6-н-npo"amr-BP-метилмеркаптометилэрголинметансульфоната, получают 6 r соли с т.кип. 255 С (с разложением).

Пример 2. Получение D-6-н"пропил-8)-метоксиметилэрголина.

Приготавливают смесь из 8,4 г Q

-6-н-пропил-8 -мезилоксиметилэрголина, 50 мл 407.-ного.метанольного раствора N,N,N-триметил-N-бензиламмонийметилатаи 200 млдиметилацеФ.. тамида, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,25 ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает наличие на хроматограмме одного большого пятна и пятна, соответствующего исходному продукту. Эту реакционную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом, Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Растворитель удаляют путем выпаривания и после выпаривания растворителя получают

5 r D -6-н-пропил-8 -метоксиметилэрголина, который плавится (с одновременным разложением) при 223-226 С, Метаносульфонат этого соединения приготавливают, как в примере 1, получают Я-6-и-пропил-8ь -метоксиметилэрголинметансульфонат, который после кристаллизации из смеси растворителей диэтиловнй эфир-этанол имеет т.пл. 202-204 С, выход его составляет 4,09 г.

Пример 3. ПолучениеЭ -6-н-пропил-80-гидроксиметилэрголина.

Приготавливают раствор из 9,25 r

9-8 -метоксикарбонилэрголина и 100 мл пиридина. В этот раствор добавляют

25 мп ангидрида пропионовой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Далее эту реакционную смесь добавляют .к 57-ному водному раствору гидрата окиси аммония и смешивают с 2 л воды. Эту смесь затем охлаждают, Отфильтрованный осадок состоит из 2!

О

И

-6-пропионил-8 -метоксикарбонилзрголина, который плавится (с одновременным разложением) при 260-2630С, выход его составляет 9,80 г.

Приготавливают суспензию 9,8 г

2-6-пропионил"8)-метоксикарбонилэрголина в 100 мл тетрагидрофурана.

К этой реакционной смеси добавляют

5 r гидрида литийалюминия в виде отдельных порций при одновременном охлаждении ее в бане со смесью ледвода, затем нагревают при температуре кипения в атмосфере азота в течение !

6 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до О С и избыток гидрида литияалюминия и другие металлоорганические соединения разлагают добавлением этилацетата,, этанола и воды. 3атем реакционную смесь разбавляют водой, и водный слой несколько раз экстрагируют смесью растворителей хлороформ-изопропанол. Органические экстракты отделяют., смешивают и эти смешанные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Далее органический слой высушивают и растворитель выпаривают, получают 0"6-н-пропил-8 -гидроксиметилэрголин, который перекристаллизовывают из метанола, получают 4,75 r о целевого продукта с т.пл. 174-175 С, В результате второй перекристаллизации из метанола получают 0-6-н-пропил-.8Р-гидроксиметилэрголин с т.an.

176-178 С.

Это соединение может быть превращено в соответствующее 8 -метилмеркаптометилпроиэводное согласно примеру 1, или в соответствующее

8 -метоксиметилпроизводное согласно примеру 2 через промежуточный слож ный эфир мезиловой кислоты.

Пример 4. Получение 0-6-аллил-SIj-метилмеркаптометилэрголина.

Два грамма Bf -метоксикарбонилэрголина растворяют в 75 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1,7 г карбоната калия и 0,71 мл бромида аллила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает на хроматограмме наличие одного большого быстро распыливающего пятна. Реакционную смесь разбавляют водой, а образующийся при этом водный слой экстрагируют этилацетатом. Зтилацетатный слой

045

0-6-аллил-ф-метоксикарбонилэрголин, полученный по способу, описанному в предыдущем примере, в количестве 1,7 г растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и гидрируют, используя 0,5 r 5/"ного палладия на углеродном носителе,при комнатной температуре и иачальном давлении водорода 4,!8 10 дин/см . Спустя 233 ч гидрирование прекращается, и смесь фильтруют. Растворитель выпаривают из фильтрата в вакууме. Исследование полученного продукта методом тонкослойной хроматографии показывает наличие на хроматограмме двух пятен, одно новое пятно и другое пятно, соответствующее 6-норсоединению. Этот продукт растворяют в хлороформе, и

:хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 30 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (от 0 до 4X). Фракции, содержащие D""6-н-пропил-8 -метоксикарбонилэрголин, собирают и получают кристаллический продукт с т.пл. 204206 С, выход этого продукта 740 мл, после перекристаллизации из смеси растворителей метанол-хлороформ получают 0""6-н-пропил-Bf -метоксикарбонилэрголин с т.пл. 209-21 1оС, выход продукта составляет 465 мг.

9 912 отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получают продукт, после перекристаллизации которого из метанола получают 570 мг

0-6-аллил-8 -метоксикарбонилэрголина с т. пл. 146- 48 С.

0-6-аллил-8f-метоксикарбонилзрголин в количестве 4,8 г растворяют !о в смеси 50 мл диоксана и 100 мл метанола. К полученному раствору добавляют 5 г боргидрида натрия и полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в тече- !5 ние 2 ч. Спустя l ч добавляют вторую порцию боргидрида натрия в количестве 2 r. Эту реакционную смесь разбавляют водой и 14 н. водным раст" вором гидрата окиси аммония. Щелоч- err

I ной водный слой несколько раз экстрагируют смесью растворителей хлоро= форм-изопропапол. Органические экстракты смешивают и смешанные экстракты промывают насыщенным водным ра- 25 створом хлорида натрия, и высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-аллил-8(-гидроксиметилэрголин, который после перекристаллизации из смеси растворителей метанол-диэтиловый эфир имеет т.пл..204-206 С.

Приготавливают раствор из 3,77 r

0-6-аллил-8 -гидроксиме тилэрголина и 100 мл пиридина. К раствору добав" ляют 2,5 мл метаносульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают при комнаткой температуре в течение 3 ч.

Затем эту реакционную смесь разбавляют водой и.14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатные экстракты соединяют и эти соединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-б-аллил-Въ-метилоксиметилэрголин с т.пл. !95196 С (с разложением) после перекристаллизации его из смеси растворителей хлороформ-метанол, выход продукта составляет 3,5 г. В условиях примера 1, получают натриевую соль из !2 г метилмеркаптана, избыточного количества гидрида натрия

55 и 150 мл диметилформамида..К смеси метилмеркаптида натрия быстро добавляют раствор 4,3 r 0-6-аллил-8 -мезилоксиметилэрголина и 50 мл диме" тилформамида. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота, и затем разбавляют водой.

Водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором злорида натрия и высушивают. После выпаривания этилацетата получают 0-6-аллил-8 -метилмеркаптометилзрголин, который растворя" ют в хлороформе, и хлороформный раствор подвергают хроматографическому

;разделению, пропуская его через флорэзил, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (О-2X)

) получают 3 rpамма 0-б-аллил-8 -метилмеркантометилэрголина с т.пл. 171-!

73 С. Приготавливают метансульфонат, как в примере 1 т.пл. этой соли (с разложением) 272-274 С, выход составляет 3,05 г.

Пример 5. Получение 0-6-н-пропил-Bf метоксикарбонилэрголина.

912045

Пример 6. Получение О-6-этил-8It-метоксимеркаптометилэрголина.

Приготавливают раствор из 6,5 r

Огб-метил-8 -гидроксиметилэрголина (дигидролизергол) и 250 мл диметилфор- $ мамида. К раствору добавляют 8 r бромистого циана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч.

Растворитель удаляют в вакууме и ос- 1О таток после выпаривания разбавляют водой и фильтруют, осадок промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Полученный D-6-циано-8)-гидроксиметилэрголин имеет т.пл. 260 С.

К 1ОО мл бн. водного раствора соляной.кислоты добавляют 4,3 г 0-5--циано-8)-гидроксиметилэрголина, кипятят в атмосфере азота в течение 2ч, выливают в лед, и затем подщелачивают 20

14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, отделяют осадок, состоящий из вторичного амино-0-8 -гидроксиметилэрголина, выход составляет 3,65 r.

2$

Приготавливают раствор 3,65 г

0-8 -гидроксиметилэрголина в 100 мл диметилформамида, к которому добав,ляют 4,1 r карбоната калия и 1,4 г йодистого этила, и реакционную смесь $0 пеоемешивают при комнатной темпева1 туре в атмосфере азота н течение 16 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, и

/ остатки после выпаривания разбавляют водой и фильтруют, осадок промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Полученный 0-6-циано-8 -гидроксиметилэрголин имеет т.пл. 260 С. о

К 100 мл 6 н.водного раствора соляной кислоты добавляют 4,3 r D"6- 4g

-циано-8 -гидроксиметилэрголина, кипятят в атмосфере азота в течение

2 ч, выливают в лед, и затем подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, отделяют осадок, 4$ состоящий из вторичного амино"0-8 —

-гидроксиметилэрголина, выход составляет 3,65 г.

Приготавливают раствор 3,65 г

$0

0-8 -гидроксиметилэрголина в 100 мл.

1 дйметплформамида, к которому добавляют 4,1 г карбоната калия и 1,4 г йодистого этила, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение

$5

23 ч, после чего добавляют воду.

Водную смесь экстрагируют несколькими порциями этилацетата, этилацетатные экстракты соединяют, и соединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают

D-6-этил-8В-гидроксиметилэрголин, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа с метанолом, выход

его составляет 1,06 r.

Приготавливают раствор из 2,7 г

0-б-этил-Bf-гидроксиметилэрголина и 100 мл пиридина, добавляют 1 5 мл ! хлористого мезила, и полученную реакционную смесь перемешивают в те чение 1 ч. Затем зту реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают путем добавления 14 н. водного раствора гидрата окиси аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют. этилацетатом, и этилацетатные экстракты соединяют. Соединенные экстракты промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-этил-8 -мезилоксиметилэрголина, который подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества метанола (от О до 5 ), фракции, которые, как показывает хроматографическое исследование, содержат 0-6-этил-8 -мезилоксиметилэрголин, соединяют получают 1,5 r кристаллического продукта, имеющего после пе-. рекристаллизации т.пл. 184-185 С

{с разложением).

Раствор 2,9 г метилмеркаптана в

75 мл диметилформамида охлаждают в смеси льда с водой. В этот раствор вводят отдельными порциями 2,4 гидрида натрия в виде 50 -ной суспензии в минеральном масле, получают натриевую соль метилмеркаптана. При комнатной температуре к этой смеси по каплям добавляют раствор 1,8 г

0-6-этил-8 -мезилоксиметилэрголина з 25 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение,лэ ч, после чего .разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и насыщен" ным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-69!20

-этил-8f-метилмеркаптометилэрголин, который после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира с гексаном имеет т.пл. 201-202 С (с разложением).

0-6-этил-8)-метилмеркаптометилэрголин, суспендируют в 30 мп метанола, нагревают на паровой бане, и добавляют 0,33 мл метансульфокислоты, получают метансульфонат. Эту реак- !о ционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют примерно 50 мл диэтилового эфира.

0-6-метил-Sf -метилмеркаптометил-, эрголинметансульфонат, осажденный !5 при охлаждении, отделяют, т.пл. этого вещества составляет 254-256 С (с разложением), выход составляет 1,8 г.

Пример 7. Получение 0"6-н-пропил-8-метилмеркаптометил-8-эрго- рр лина. .Элимоклавин в количестве 11 г суспендируют в 203 мл диметилформамида, добавляют ll г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при комЖ натной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч, после чего разбавляют водой.

0-6- н-пропил-8)-гидроксиметил-8-эрголин в количестве 8,1 r суспендируют в 1000 мл ацетонитрила, содержащего 39,3 r трифенилфосфина и 14,4 мл четыреххлористого углерода. Далее эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение

19 ч. Затем летучие составляющие компоненты удаляют в вакууме и продукт разбавляют водным раствором винной кислоты. Кислотный водный слой несколько раз экстрагируют толуолом, и толуольные экстракты удаляют ° Водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия, и щелочной слой несколько

6-Циано-8-гидроксиметил-8-эрголин, выпадает в осадок, выход его составляет 8,2 г, т.пл. 215-222 С (с разложением). 1.!ставшийся на фильтре осадок, не подвергая его дополнительной очистке, смешивают с 300 мп

35 уксусной кислоты, 60 мл воды и 41 г цинковой пыли, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. Затем эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат вливают в лед. Затем фильтрат сильно подщелачивают 14 и. водным раствором гидрата окиси аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Экстракты соединяют и соединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлориста натрия и затем высушивают. После удаления растворителя получают 0-8-гидроксиметил-8-,эрголин

50 и его сложный уксуснокислый эфир.

Этот продукт, ие подвергая дополнительной очистке, растворяют в 200 мл, диметилформамида, к которому добавляют 6,2 г карбоната калия и 8 мл н-пропилйодида. Реакционную смесь переЫ мешивают в атмосфере азота в течение

6 ч и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют несколько раз

45 14 зтилацетатом и этилацетатные экстракты соединяют друг с другом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После выпаривания раствори" теля получают продукт, который показывает на хроматограмме (при исследовании методом тонкослойной хроматографии) наличие двух больших пятен. Этот продукт растворяют в 100 ìë метанола и 100 мл диоксана, добавляют 25 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия и перемешивают s атмосфере азота в течение 1,25 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой, и водный слой несколько раз экстрагируют смесью растворите-, лей хлороформ-изопропанол. Органические экстракты соединяют и соединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После выпаривания растворителя получают продукт, который растворяют в хлороформе, и хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 r флоризила. В качестве элюирующего раствора используют хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества метанола (2-5X).

Фракции, которые, как показывает хроматографическое исследование (тонкослойная хроматография) содержат

0"6-н-пропил-3-гидроксиметил-8-эрголин, соединяют друг с другом.

Растворитель выпаривают досуха и полученный после выпаривания продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получают 0-6-н-пропил".8(-гидроксиметил-8-эрголин, имеющий т.пл. 189-191 С (с разложением), выход продукта составляет 2,9 r, 912045 раз экстрагнруют смесью хлороформа с изопропанолом. Органические экстракты отделяют и отделенные экстрак" ты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высуши- 5 вают. После выпаривания растворителя получают продукт, раствор которого в смеси хлороформа с метанолом (2X) подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 r фло- 10 ризила, фракции, которые, как показывает исследование метода тонкослойной хроматографии, содержат 6-н"пропил-8-хлорэтил-8-эрголен, соединяют вместе, и удаляют из них раствори- 15 тель путем вакуумной отгонки. После кристаллизации этого продукта из смеси хлороформа с метанолом получают О-6-н-пропил-8-хлорметил-8-эрголин, имеющий температуру разложе- 20 ния 185 С, выход этого продукта составляет 4,65 r, выход второй фракции составляет 2,30 г.

50 мл раствора 25 г метилмеркаптана в 100 мл диметилацетамида разбавляют 100 мл диметилацетамида, полученный раствор охлаждают в смеси лед — вода. Гидрид натрия (10,6 г) в виде 50%-й суспензии в минеральном масле отдельными порциями добавляют к приготовленному раствору. Эту реакционную смесь нагревают до 75 С, и при достижении этой температуры к ней быстро добавляют по каплям раствор л5

6,7 r D-6-н-пропил-8-хлорметил-8-эрголена в 75 мл диметилацетамида.

Эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, затем охлаждают, разбавляют водой, и водную смесь экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный раствор отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высуши- 4 вают. После выпаривания органического растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила, i 50 используя в качестве элюирующего раствора хлороформ, содержащий увеличивающиеся .количества метанола (0-37).

Фракции, которые, как показывает исследование методом тонкослойной хро55 матографии, содержат О-6-н-пропил-8-метилмеркаптометил-8-эрголин, соединяют друг с другом и иэ этих соединенных экстрактов удаляют растворитель. После перекристаллизации этого продукта из диэтнлового эфира, а затем из этанола получают 2,7 r 6-н-пропил"8-метилмеркаптометил-8-эрголина с т.пл. 180-183 С (с разложением). После обработки этого продукта малеиновой кислотой получают малеат 0-6-н-пропил-8-метилмеркаптометил-8-эрголина в виде аморфного твердого вещества.

Пример 8. Получение О-бн-nporgm-8 -метилмеркаптометил-8-эрголина.

25 г метиллизергата растворяют в 750 мл метиленхлорида, добавляют

35 г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 22 ч, Органический слой промывают водным раствором винной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой высушивают и удаляют из него органический растворитель путем выпаривания. Полученный 0-6-циано-8 -метоксикарбонил-9-эрголен растворяют в 600 мл уксусной кислоты и 120 мл воды, в которую было добавлено 80 г цинковой пыли. Полученную смесь нагревают при температуре кипения в атмосфере азота в течение 18,5 ч. Затем эту реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат выливают в лед, после чего его подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Щелочную смесь несколько раз экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты соединяют и эти соединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Продукт этой реакции, яе" тил-D""á-десметиллизергат, содержит небольшое количество соответствующего изолизергата. Этот продукт без дополнительной очистки растворяют в диметилформамиде и алкнлируют н-.пропилйодидом и карбонатом калия по способу, описанному в примере 7, получают 0-6-н-пропил-8 -метоксикарбонил-9-эрголен, содержащий небольшое количество й.-метоксикарбонильного изомера. Этот продукт суспендируют в диэтиловом эфире, и суспензию подвергают хроматографическому разделению, пропуская ее через

150 г флоризила, используя диэтиловый эфир в качестве злюирующего.раст912045 18

10 вора..Те фракции, которые, как показывает исследование методом тонкослойной хроматографий, состоят из -изомера, соединяют друг с другом и диэтиловый эфир выпаривают. Про-.. дукт, полученный после выпаривания эфира растворяют в этилацетате, и органический слой экстрагируют водным раствором винной кислоты. Этот водный экстракт отделяют и затем подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Образующийся щелочной слой экстрагируют несколько раз хлороформом, хлороформные экстракты соединяют друг IS с другом, и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После выпаривания хлороформа получают продукт, который подвергают хроматографичес- щ кому разделению, пропуская его через 30 r флоризила, используя в качестве элюирующего раствора смесь растворителей диэтиловый эфир-гексан в соотношении l:1 фракции, которые, 2S

=т содержат -6-н-пропил-8"метоксикарбонил-9-эрголин, соединяют друг с другом и осуществляют восстановление указанного соединения гидридом лития-алкв4иния следующим образом: 0,67 r >0

6 продукта растворяют в 75 мл тетрагидрофурана, и к этому раствору добавляют отдельными порциями 0,5 г гидрида лития-алюминия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин, и затем охлаждают в бане со смесью лед-. вода. Металлоорганические соединения и избыток гидрида разлагают добав40 лением этилацетата и 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия.

Эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют несколько раз

45 смесью растворителей хлороформ-изо« пропанол. Органические экстракты соединяют друг с другом, и промыва- ют насыщенным водным раствором хлорида натрия а затем высушивают. После

Ф

50 выпаривания растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергали хроматографическому разделению, пропуская его через 30 r флоризила, используя в качестве.элюирующего раствора хлороформ с увели55 чивакицимся содержанием метанола (2-10%), получают четыре фракции, каждую из которых обрабатывают отдельио 10 мл пиридииа, содержащего О, 5 мл метансульфонилхлорида. Каждую порцию разбавляют водой и затем подще-, лачивают концентрированным гидратом окиси аммония. В каждом случае щелочной раствор экстрагируют этилацета" том, и этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают.

Четвертая фракция, полученная при хроматографическом разделении, обработанная указанным образом, состоит из 0"6-н-пропил-8Р-мезилоксиметил-9"

-эрголена. Это соединение снова фильтруют через. флоризил, получают 250 мг продукта с т.пл. 150 С (с разложением). Далее 1,4 мл раствора, содержащего 25 г и метилмеркаптана в 100 мп диметилацетамида, добавляют к 40 мл диметилацетамида, и смесь охлаждают в ледяной бане.

В охлажденный раствор вводят отдельными порциями 240 мг гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле. Эту реакционную смесь ,нагревают до 15 С, и быстро по каплям добавляют к ней раствор 250 мл 2-6-н"пропил-8Я-мезилоксиметил-9 -эрголена в 10 мл диметилацетамида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,25 ч, после чего ее охлаждают и разбавляют водой.

Образующуюся водную смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатные слои отделяют и соединяют друг с другом. Соединенные слои промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Соединенный органический слой высушивают и органический растворитель выпаривают. Раствор этого продукта в диэтиловом эфире фильтруют через флоризил, и слой флоризила промывают диэтиловым эфиром. Затем эфирный раствор разбавляют гексаном, полу° чают кристаллический 0"6-н-пропил-8f-метилмеркаптометил-9-эрголен.

Это соединение разлагается при 197 С выход продукта составляУ ет 100 мг.

Пример 9. Получение 0-2-бром-6-н-пропил-8 -метилмеркаптометилэрголина.

Раствор 1,62 r й-бромсукцинимида в 50 мп диоксана быстро по каплям добавляют к раствору 2,6 г D-б"

-н-пропил-80-мЕтоксикарбонилэрголина в 100 мл диоксана при 63 С. Эту

19 реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при температуре от 60 до

65 С в атмосфере азота, затем ее выпивают в лед в 14 н. водный раствор гидрата окиси аммония. Щелочную смесь экстрагируют этилацетатом, и этилацетатный экстракт отделяют и промывают водой и затем насыщенным водным раствором. хлорида натрия.

Этилацетатный слой высушивают и растворитель выпаривают. Хлороформный раствор продукта реакции, состоящего из 0-2-бром-6-и-пропил-8 -метоксикарбонилэрголина, подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 35 г флоризила, используя хлороформ с содержанием l метанола в качестве элюирующего раствора. Фракции, которые, как показывает тонкослойная хроматография, содержат одно большое пятно, соединяют друг с другом, получают 1,64 г D-2-бром-6-н-пропил-8y-метоксикарбонилэрголина с т.пл. 167-168 С. После перекристаллизации из метанола образующийся продукт имеет т.пл. 168-169 С.

Раствор 1,4 r D-2-бром-6-н-пропил-8у-метоксикарбонилэрголина в

100 мл тетрагидрофурана охлаждают в смеси лед-вода. К этому раствору добавляют отдельными порциями 1,5 г гидрида лития-алюминия. Реакционную смесь перемешивают при комнатнои температуре в течение 1 ч и затем охлаждают. Избыток гидрида лития-алюминия и металлоорганические соединения, присутствующие в реакционной смеси, разлагают путем последовательного введения в нее этилацетата и 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Далее реакционную смесь разбавляют водой, и водный слой экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органический экстракт отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания хлороформа получают продукт, после перекристаллизации которого из метанола получают D"2-бром-6-н-пропил-8 -гидроксиметилэрголин, т.пл. 208-210 "C3 выход

1,19 r.

Приготавливают раствор 1,3 r D" 2-бром-6-н-пропил-8 -гидроксиметилэрголина в 50 мл пиридина. К раствору добавляют 1,5 мл метансульфонилхлорид, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч.

Затем эту реакционную смесь выливают в смесь льда с 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Щелоч5 ной водный слой экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой отделяют и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Зтилацетатный раствор высушивают и этилацетат выпаривают. После перекристаллизации продукта из метанола получают 0-2-бром-6-н-пропил-Вр-мезилоксиметилэрголин, выход 1,43 г.

Приготавливают 40 ммолей метилмеркаптана в диметилацетаииде. 8 мл этого свежеприготовленного раствора

100 мл диметилацетамида смешивают вместе и охлаждают в