Способ получения бис-(3,5-дикарбамоил-2,4,6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот

Патент 917696

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

5 AATIÍÒÓ

Сова Советских

Социалистических

Республик

<и 917696 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 С 103/78//

А 61 К 49/04 (И) Заявлено 22,0677 (И) 2498151/23-04 (23) Приоритет - (32) 2306.76

1Ьеударетеенный KeleNer

СССР ав аелаи изейретеннй н еткрытнй (31) P?628517. 6 (33) фрt (53) УДК 547. 551 . 42. 07 (088 ° 8) Опубликовано 300382 Бтоллетеиь № 12

Дата опубликования описания 300/82 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хайнрих Пфайффер и ульрих япек (фРГ) 1

Иностранная фирма

"Беринг АГ" (71) Заявитель (фРГ) (54) . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС- (3,5-ЦИКАРБАМОИЛ-2, 4,6-ТРИИОДАНИЛИДОВ) ДИКАРБОНОВЦХ КИСЛОТ

R1 N R2

СО.R1 @Й

Со

R1 N- СО

„„rRi

К2

N- Ce-х- Со- 0

3 3, З

Изобретение относится к способу получения новых соединений - бис-(3, где йт - низший линейный илй развет" вленный моно- или полиоксиал- 11 кильный остаток с 2-6 атомами углерода и с 1-5 оксигруппами, R - -атом водорода или остаток

Ф низшего алкила с 1-2 атомами..ж углерода, замещенный или не-, замещенный гидроксильной группой;

R " атом водорода или метильная группа, 2Ü

5-дикарбамоил-2,4,6-трииоданилидов) дикарбоновых кислот общей. формулы

Х - простая связь или (СНа)а- при п=1-4 или (СНа ОСНт. } и ри и 1-3, или "СНт" Н"СНе -СН -. .Н 3 йолучаемые согласно предлагаемому способу новые соединения формулы

1 представляют собой отлично совместимые рентгеноконтрастные препараты, которые пригодны в ангиографии, урографии, миелографии, лимфографии и для других радиологических исследований, превосходящие ныне применяУ17696 4 ной реакции получения амидов кислот взаимодействием хлорангидридов кислот с аминами (1».

»Ь

И -СО -х -сО -Я

З R, 1, З

° « 4» l» 4

Найдено, 4

Рассчитано, 4

1 ) Пример, (С H 3

50.09

56,66

54,48

26,55

23,49

25,44

3,01 50,23 5,71

2,23 . 56,42 . 6,43

2.,84 54,81 6,05

26,86 2 79

23,24 . 1«95

25,74 2;45

5,53

6,25

6,00

3 емые соединения как ионного (соли

2,4,6-трийодбензойных кислот) типа, так и неионного например, Метриза" мид-2(3-ацетамидо-5-й-метил- ацетами до-2,4,6-трииодбензимидо)-2-деокси-0-глюкоза) типа.

Данный способ основан на известгде R> и Х имеют вышеуказанные зна" чения, позволяет. получить новые соединения с улучшенными свойствами.

Цель изобретения " получение новых соединений общей формулы 1, обладающих рентгеноконтрастными свойствами.

Поставленная цель достигается тем,:что в способе получения новых соединений формулы 1 тетрахлорангид-. рид тетракарбоновой кислоты общей формулы 11 подвергают взаимодействию с амином формулы HNR R R z, где

К„ и Р имеют вышеуказанные значения.

П р и и е р 1. Бис- (3,5-бис-(2,3-диоксипропил" й-метил-карбамоил).,-2,4,б-трииоданилид) щавелевой кис" лоты.

А. Раствор 103 г дихлорангидрида

5-амина-трииодизофталевой кислоты . в 412 мл диоксана на масляной бане при внутренней температуре 80-90 С . в течение 10 мин по каплям и при перемешивании смешивают с 10,3 мл дихлорангидрида щавелевой кислоты.

После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре осадок отсасывают и высушивают в отсутствие влаги. Выход сырого ди-(3,5-дихлоркарбонил-2,4,6-,трииоданилида)щавелевой кислоты составляет

88,5 r (73,64 от теории с учетом

Использование в качестве одного из исходных тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты общей формулы содержания диоксана 10 вес..Ф)

Не разлагается до 320 С.

Б. Раствор 88,5 г вышеуказанно" го твтрахлорангидрида тетракарбо- новой кислоты в 1,77 л диоксана при комнатной температуре и при хорошем перемешивании смешивают с 90 г й25

-метиламино"2,3-пропандиола и 177 мл водь1 и перемешивают в течение 48 ч при, комнатной температуре. Затем эмульсию концентрируют досуха. Маслянистый остаток размешивают трижды с изопропанолом, при этом берут каждый раз по 900 мл, отсасывают и высушивают. После этого его растворяют в 1 л воды и пропускают через колонну с катионообменником. Из первых фракций выделяют 102 г масла, коÇ5 торсе, растворенное в 1 л воды, пропускают через анионообменник. Из первых фракций после обработки yr" лем и концентрирования получают 56 г (5% от теории) бис- (3,5-бис-(2,3-диоксипропил-й-.метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилида) щавелевой кислоты. Т.пл. с разложением 307-312 С.

Раст воримост ь в воде более

60 г/100 мл раствора при комнатной

45 температуре.

Данные элементного анализа приведены в табл. 1.

Таблица 1 и С Н 3 й

917696

Продолжение табл.

Найдено, Ф

Рассчитано, 4

l 1

Пример

N С 2 I

50,09 5 р53

56,66 6,25

54,38 6,00

54 938 6,00

47,82 5 28

48,74 5,38

48,30 5,33

50,09 5,53

47,34 5,23

48,30 5,33

49,18 5,43

47,88 . 5,28

47,70 5,27

t0 г М-метилэтаноламина. После перемешивания в течение ночи диоксан

ЗО декантируют, мазеобразный остаток смешивают с водой и с помощью- соляной кислоты устанавливают рН 1.

После перемешивания в течение ночи осадок отсасывают. Выход составляет

35 7,4 г (52,94 от теории). Разложение от 290 С.

Пример 4. Бис- (3,5-(N,N-бис-(2-оксиэтил)-карбамоил)-2,4,6-трииоданилид1щавелевой кислоты.

40 Получают аналогично примеру 3 из

10 ммоль ди-(3,5-дихлоркарбонил-2,4,6-трииоданилид)щавелевой кислоты и 120 ммоль этаноламина. Обработку проводят аналогично примеру 3. Выход

43 694. Т.пл. 320 С (с разложением).

Пример 5. Бис" 3,5-бис- (2-оксиэтилкарбамоил } -2,4,6-трииода" нилид1щавелевой кислоты.

Суспензию 24,9 r (рассчитано без диоксана) ди"(3,р-диклоркарбонил-2, 4,6-трииоданилида щавелевой кислоты в 125 мл диметилформамида смешивают с 15 г этаноламина. При саморазогревании до 55 С образуется раствор.

После многочасового перемешивания растворитель отгоняют в вакууме, маслянистый остаток смешивают с 250 мл воды и подкисляют соляной кислотой

Пример 2. Бис-(3,5-бис-(2-.

-оксиэтилкарбамоил)-2,4,6-тииоданилид щавелевой кислоты.

Суспензию 28 г ди- {3,5-дихлоркар" бонил-2,4,6-трииоданилида)щавелевой кислоты с содержанием диоксана 103 (получено по примеру 1 А) в 400 мл. диоксана при перемешивании по каплям смешивают с раствором б,l,г эта" ноламина в 50 мл воды и одновременно с раствором 10 г бикарбоната ка" лия в 50 мл воды. После перемешивания в течение ночи суспензию концентри- руют в вакууме досуха и полученное масло растирают со 100 мл этанола при нагревании. При охлаждении вы- кристаллизовывается продукт. Его перемешивают со 130, мл воды, отсасывают и высушивают.

Выход бис- Р 5-бис- (2-оксиэтил" . карбамоил) -2,4,6-трииоданилид щавелевой кислоты составляет 20,4 г (763 от теории).

Не разлагается до 320 С.

Пример 3. Бис- (3,5-бис-(2оксиэтил-М-метил-карбамоил) -2,4,6. трииоданили щавелевой кислоты.

Раствор 12,45 r (рассчитано без диоксана) ди-(3,5-дихлоркарбонил"

-2,4,6-трииоданилида)щавелевой кисло1ы в 160 мл диоксана смешивают с

4 26,86

5 23а24

6 25,74

7 25,74

8 28,66

9 28,44

10 28,96

11 26,86

12 28,38

15 28 96

16 27,93

17 29,46

18 27,09

2,79

1 95

2,45

3,17

3,10

3,20

2,79

3,13

3,20

2 99

3 р30

2,90

26,77

23,48

25 56

25,49

28,91

28,31

28,96

26,69

28,18

28,87

27,93

29,46

27,24

2р99

2,18

2,86

2,69

3,37

3,45

3,42

3,02

3,36

3,39

3,18

3,48

3 15

50 р34 5 ° 36

56,37 6,31

54,55 5,89

54,60 5 р94

47,58 5,21

48,87 .5,56

47 р96 5,13

49,57 5,39

47,48 5 37

48 53 5.28

48,91 5 р37

48,32 5,11

46,77 5,08

17696 8

7 до рН 1. Осадок отсасывают и перемешивают с водой.

Выход 26,4 г (98,23 от теории) бис (3,5-бис-(2-оксиэтилкарбамоил)-2,4,6-трииоданилифа) щавелевой кислоты. Не разлагается до 320 С.

Пример 6. Бис- (3,5-бис-(3-оксипропилкарбамоил) -2,4,6-трииоданилид) щавелевой кислоты.

Получают аналогично примеру 5 из

10 ммоль ди- (3,5-дихлоркарбонил-2;

4,6-трииоданилида} щавелевой кислоты и 120 ммоль З-аминопропанола.

Выход 634, разлагается при температуре выше 280 С.

Пример 7. Бис- (3,5-бис-(2-оксипропипкарбамоип) -2,4,6-трииоданилид) щавелевой кислоты.

Получают анальгично примеру 5 из10 ммоль ди-(3,5-дихлоркарбонил-2,4,6-трииоданилида)щавелевой кислоты и 120 ммоль .1-амино-2-пропано" ла. Выход 953 Т.пл 320 С (с разложением).

Пример 8. Бис- (3,5-бис" (2,,3". диоксипропил-М-метил-карбамоил) -

-2,4,6-трииод-N-метил-аиипид)оксаглу таровой кислоты.

А. Раствор 110 r дихлорангидрида

5-метиламино-2,4,6-.трииодизофталевой кислоты в 110 мл диоксана при

О перемешивании по каплям при 80 С смешивают с 18, 5 г дихлорангидри" да 2-оксаглутаровой кислоты. Затем в течение 5,5 ч смесь кипятят с об" ратным холодильником, причем выпадает осадок. го отсасывают после

20-часового перемешивания.

Выход: 60,5 г (513 от теории) бис-(3,5-"бис-хлоркарбонил-2,4,6"трииод-Й-метил-анилида)оксаглутаровой кислоты. Разложение примерно при о

300 C содержание диоксана менее

0,53 °

Найдено Д: С2 11,3; 3 57 7.

Рассчитано Д: С1 10,76; 3 57,79

Б. При интенсивном перемешиванйи к раствору 39,7 г. вышеуказанного тет" рахлорангидрида тетракарбоновой кйслоты в 317 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 31,5 г.й-метиламинопропандиола-2,3 в 60 мл тетрагидрофурана. Образуется маэеобразный осадок, с которого после перемешива". ния в течение ночи декантируют тетрагидрофуран. Осадок растворяют в

400 мл воды и пропускают через колонну с 500 г каттионообменника (на" пример, IR 120). Сгущенные до объема

400 мл элюаты пропускают через .

500 г анионообменника,íàïðèìåð,.

IRA 410)..Объединенные элюаты концентрируют, обрабатывают углем и концентрируют досуха.

Выход: 37,7 r 4 83 от теории) бис- (3,6-бис- (2,3-диоксипропип-й".

-метил-карбамоип)-2,4,6-трииод-бтф -метил- анилида) оксагпутаровой кис" лоты; Разложение от 222 С. о

Растворимость в воде выше бОгЛООмл раствора.

R р и м е р 9, Бис" 3,5-.бис-(2, 3-диоксипрьпил-Й-метил-карбамоил) "

- 2, 4, 6- трииод-й -метил-анилид) мало" новой кислоты.

А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5- метиламино- 2,4,6-трииодизофталевой кислоты в 45 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодильником медленно смешивают с

4,2 r.ìàëîíèëõëîðèäà и нагревают 3 ч.

После охлаждения осадок отсасывают

Выход: 25,8 г (803 от теории) бис"(3,5-бис-хлор-карбонил-2,4,6" трииод-Й"метил-анилида)малоновой кислоты.. Содержание диоксана. 0,84.

Т.пл. выше 300 С. зо

Б. Суспензию 20 r вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 260 мл тетрагидрофурана перемешивают с.раствором

16,3 г й-метиламинопропандиола в

40 мл терагидрофурана в течение

24 ч. Затем мазеобраэный сырой продукт (как и в примере 8 Б) путем обработки с помощью ионообменников выделяют в чистом виде.

Выход: 22 г (913 от теории) бис- (2,5-бис-(2,3-диоксипропил-й-метилкарбамоил)"2,4,6" трииод-М-метил-анипида)малоновой кислоты, т. пл.

233-250О С;

Растворимость в воде выше 60г/150мл раствора.

Пример 10. Бис- f3,5"áèñ"

-(2,3"диоксипропил"й"метил-карбамоип)-2,4,6-трииодаиипид| адипи повод кислоты е

А, В .раствор 221 г дихлорангидрида 5-амино-трииодизофталевой кислоты в 320 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодильником прикапывают 41 г дихлоранЫ гидрида адипиновой кислоты. После нагревания в течение 3 ч и после охлаждения. в течение ночи получен ный осадок отсасывают °

9 927

Выход: 169 г (673 от теории) бис-(3,5-6ис-хлоркарбонил-2,4,6-трииоданилида)адипиновой кислоты с 63 диоксана, разложение от 292 С.

Б. Аналогично примеру 8 Б раствор 133 г вышеполученного хлорбнгидрида тетракарбоновой кислоты в

1000 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 101 г 11-метиламинопропандиола в 300 мл тетрагидрофурана и после перемешивания в течение ночи очищают путем растворения мазеподобного сырого продукта в воде и хрома1ографирования через колонны с ионообменниками.

Выход: 98,2 r (643 от теории). бис- (3,5-6ис- (2,3-диоксипропил"N-метил-карбамоил)-2,4,6-трииодани" лида) адипиновой кислоты, т.пл.

233-244 С. Растворимость в воде

133. Соединение дает пересыщенные растворы.

Il р и м е р 11. Бис- (3,5-6ис-(1,3-диоксиизопропилкарбамоил)"

-2,4,6-трииоданилид адипиновой кислоты.

Смесь 27,6 г бис- (3, 5-бис-хлоркар- бонил-2,4,6-трииода нилида ) адипиновой кислоты и 18 г 1,3-диокси-изопропиламина в 260 мл тетрагидрофурана интенсивно перемешивают в течение 48 ч затем отсасывают и перемешивают с водой.

Выход: 21,3 г(703 от теории) бйс - (3,5-6ис-(1,3-диокси-.изопропилкар- бамоил)-2,4,6-трииоданилида1адипиновой кислоты. Разложение выше 300 С растворимость в воде ниже 0,13.

Пример 12. Бис (3,5-бис"(2,3-диоксипропил-И-метил-карбамоил)-2, 4, 6-три и ода нилид) 3, 6-диоксапроб" ковой кислоты.

А. В раствор 119 г дихлорангидрида 5-амино-трииодизофталевой кис" лоты в 119 мл диоксана при темпера-.. туре кипения с обратным холодиль.ником прикапывают. 25,8 г дихлорангидрида диоксапробковой кислоты. После нагревания в течение 6 ч и охлажд ния в течение.,ночи полученный осадок отсасывают.

Выход: 75 r (52 ь от теории) бис-(3,5-6ис-хлоркарбонил-2,4,6-трииоданилида)3,6-диоксапробковой кислоты с.6,84 диоксана, разложение при

260,-262 С.

Б. Раствор 71 г вышеполученного хлорангидрида тетракарбоновой кис696 10 лоты и 35 r трибутиламина в 375 мл о диметилацетамида нагревают до 50 С и по каплям смешивают с раствором

26 r й-метиламинопропандиола в 200мл диметилацетамида. После перемешива" ния в течение следующих 4 ч и охлаждения в течение ночи растворитель отгоняют в вакууме и остаток перемешивают с хлористым метиленом. Не10 растворимый в хлористом метилене продукт растворяют в 750 мл воды и очищают с помощью колонн с ионообменником аналогично примеру 8 Б.

Выход: 45 г (563 от теории-) бисI5 - 13,5-бис- (2,3-.диоксипропил-W-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилида13,6 -диоксапробковой кислоты. Т;пл.214220 С (разложение)

Пример 13. Бис- (3,5-6ис2 -(2,3-диоксипропил-N-метил-карбамоил)-2,4,6-трииод-N-метил-анилид) ян- тарной кислоты.

А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5"метиламино-2,4,б-трииодиэофта 5 левой кислоты в 50 мл диоксана нагревают с обратным холодильником, медленно добавляя 4,65 r дихлорангидрида янтарной кислоты, и затем продолжают нагревать в течение 3 ч. Ilo о охлаждении осадок отсасывают.

Выход бис-(3,5-6ис-хлоркарбонил-2,4,6-трииод-К-метил-анилида)янтар.ной кислоты 25,7 г {783 от теории). Содержание диоксана 14, т.пл. выше

35 300 С.

Найдено,Ж: СР 11,26; 3 58,36

ВычисленоД: С 10,90, 3 58,50

Б.. Аналогично примеру 8 Б суспен.зию из 21,8 г вышеуказанного тетра4О хлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 17,5 r М-метиламинопропандиола-2,3,- раст" воренного в 50 мл тетрагидрофурана, и обрабатывают катионообменником и анионообменником.

Выход бис Р,5-6ис-(2,3-диоксипропил-й-метил-карбамоил)-2,4,6-трииод" е -й-метил-днилида) янтарной кислоты

20,7 г (78,63 от теории). T. пл.

241-246 С. Растворимость в воде foлее 60 г/100 мл раствора.» . Il р и м е р 14. Бис- (3,5-6ис"

-(2,3-диоксипропил-й-мечил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилид) метилмалоновой кислоты.

А.,Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5-амино-2,4,б-трииод"изофталевой кислоты в 30 мл диоксана нагре11 9 вают с обратным холодильником, медленно добавляя 4,6 r дихлорангидрида метилмалоновой кислоты, и продолжают нагревать еще 4 ч. По охлаждении осадок отСасывают.

Выход бис- (3,5-6ис-(хлоркарбонил)-2,4,6-трииоданилида1метилмалоно вой кислоты 13,8 г (404 от теории).

Содержание диоксана 7,8i Т.пл.

278-280 С.

Найдено Д: С1 11,20; 3 59,36.

Вычислено Д: Й 11,14; Э 59 79

Б. Аналогично примеру 12 Б 24,4 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 76 мл диметилацетамида и 22,8 г трибутиламина подвергают взаимодействию с

10,1 г М-метиламинопропандиола-2,3, Выход бис- Р;5-бис-(2,3-диоксипро пил-й-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилида) метилмалоновой кислоты

14,8 r (503 от теории).T.ïë. 269- .

271 С (с разложением) . Растворимость в воде более 60 г/100 мл раствора.

Пример 15. Бис- (3,5-бис-(2,3-диоксипропил-14-3-метилкарбамоил)-2,4,6-трииоданилид13-метил адипиновой кислоты.

А. Раствор 29,8 r дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииод-изофталевой кислоты в 30 мл диоксана нагревают с обратным холодильником, медленно добавляют 5,9 г дихлорангидрида 3-метиладипиновой кислоты и затем продолжают нагревать 4 ч. Ilo охлаждении осадок отсасывают.

Выход бис- t3,5-бис-(хлоркарбо-. нил)-2,4,6-трииоданилида13-метиладипиновой кислоты 21,9 г (63,23 от теории.). Содержание диоксана 5,13.

Разложение от 274 С.

Б. Аналогично примеру 12 Б 20 r вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 61 мл диметилацетамида и 18,1 г трибутилами" на подвергают взаимодействию с 8 г

М-метиламинопропандиола-2,3 и перерабатывают далее.

Выход бис- (3,5-6ис- (2,3-диокси- . пропил-я-метил-карбамоил) -2,4,6-трииоданилида|3-метиладипиновой кислоты 15,6 г (64,54 от теории).

T.пл. 241-265 С.

Найдено Д: 3 48,3.

ВычисленоЯ: 3 47,88.

Растворимость в воде более 60г/мл раствора.

Пример 16. Бис- (3,9-6ис- .

41, 1-бис- (гидроксиме3ил1-метилкар17696 12 бамоил) -2, 4, б-трииоданилид) 3,6,9-триоксаундекандикарбоновой кислоты.

Раствор 29,8 г дихлорангидрида

5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты в 30 мл диметилацетамида при

60 С с/мешивают с 7,8 г дихлорангидрида 3,(,9-триоксаундекандикарбоновой кислоты и перемешивают 5 ч при в

60 С. После разбавления 94 мл ди о метилацетамида добавляют по каплям при 50 С 23,4 г серинола в. 75 мл ди" метилацетамида, добавляют 38 г трибу" тиламина и перемешивают 4 ч при

50 С. После добавления 20 мл кон", центрированной соляной кислоты раствор смешивают с хлористым метиленом. Нерастворимый в хлористом метилене продукт растворяют в 300мл воды и очищают в ионообменных колонках аналогично примеру 8.

Выход бис-I3,5-бис- (1,1-бис- (гидроксиметил}-метилкарбамоил) -2,4,6трииоданипида33,6,9- триоксаундекандикарбоновой кислоты 13,3г (33,33 от теории). T.пл. 180- 188 С. Растворимость в воде более 60 г/10 мл раствора.

f1 р и м е р 17. Бис-(3,5-бис- (2 3,й,9,6-пентаоксигексип-й-метилкарбамоил -2,4,б-трииоданилид)адипиновой кислоты.

В нагретую до 50 С:суспензию 98 r

Й-метилглюкамина в 250. мл диметилацетамида по каплям добавляют суспен3$ зию 65,1 r бис- Р,5-бис-(хлоркарбонил) -2,4,6" трииоданилида j в 180мл диметилацетамида. Реакционную смесь размешивают 4 ч при 50 С, причем после временного раствора образуется

40 осадок, и в течение ночи размешивают при комнатной температуре. Под конец подкисляют ll мл .концентрированной соляной кислоты. Выпавший Nметилглюкамин-гидрохлорид отсасывают, 45 промывают диметилацетамидом и отбрасывают. Фильтраты вместе упаривают в вакууме при 5 мм рт.ст. Остаток растворяют в 650 мл воды и аналогично примеру 1 подают через катионо о и анионообменник. При концентрировании элюата образуется остаток, который размешивают с 650 мл этанола

5 ч при .комнатной температуре.

Выход бис" (3,5-бис-(2,3,4,5,6 -пентаоксигексил-й-метилкарбамоил) -2,4,6-трииоданилида адипиновой кислоты 65 г Я5,33 от теории).

Т. пл. 192-201 С.

59,890

О, 022

0,032

0,017 .0,050

0,170

0,010. До 150 мл

7 флаконы.или одержание ность при ственно учение изото ержание ка" тствует сосыворотке, Бис-t 3,5-бис- .

-. (2,,3-,диоксипро"

Структура

Осмотичес кое давлеwe, атм, при 37 С

Осмотич" ность .П105П1/К Г

Н О, при

37 С

Концентрация,.

ИМОП6

Соединение л раствора

1575

1520

38.6

1575

Ионная

Мономер

1650

41,9

1182

1260

32,0

Ионная

Дим ер

485

788

12 3

Неионная

Иономер

175

Неионная

Димер

224

394

5 7

Неионная

Димер

394

216 .

5,5

Неионная

Димер

394

197

5,0

Неионная

Димер

290

7,5

Сыворотка

13 91769

Пример 18. Получение изотонического раствора с соединением примера 8.

Бис- (3, 5-бис- (2,3-диоксипро5 пил-й-метил-карбамоил)-2,4,6-трииод-N-метил-анилид оксаглутаровой кислоты 62,74 г . йаСФ 0,24 г

Са,йа.;эдетат 0,01 r

Бидистиллированная вода

1 н. раствор 15 йаОН для установления рН

Раствор разливают во ампулы и стерилизуют. С иода 300 мг/мл. Осмотич 20.

37 С 290 m Osm, соответ

7.,5 атм.

Пример 19. Пол нического раствора, сод тионов в котором соотве 25 держанию в человеческой

Меглуминамидотриазот (А) Ионная

Мономер

Меглуминиоталамат (Б ) Меглуминиокармат (8)

Метризамид (Г)

По примеру 1 (Д)

По примеру 8 (Е 1 . По примеру 12 (Ж)

По примеру 9 (3) 6 14 пил-М метил кар бамоил)-2,4,6-трииоаанилид)) щавелевой кислоты

Сас1 2Н О

KC t.

MgCl1 6Н, О

МаНСО

МаС E

Ма -здетат

1 н. раствор

NaOH для установления рН 7

Раствор заполняют стерильным или стерилизуют затем. Содержание иода

300 мг/мл. Осмотичность при 37 С

290 m Osm, соответственно 7,5 атм.

Новые соединения общей формулы 1 обладают пониженным осмотическим давлением по сравнению с известными. соединениями подобного действия.

В табл.2приведены концентрация, осмотическое давление и осмотичность в растворах с одинаковой концентра" цией иода (300 мг иода/мл) для соеди".нений различных типов.

Т а б л и ц а 2

15 9 t 7696 16

Новые соединения отличаются благо- атом, меглуминиокарматом или метридаря своей незначительной токсичнос- замидом, рядом других полезных ти, как показано в табл.3 на приме" свойств: совместимостью после внутре соединений Д, Е, Ж и И по срав-. ривенной инъекции, малым сродством нению с известными препаратами - мег- з к протеину, незначительным действием луминамидотризоатом, меглуминиоталам- на эритроциты.

Т а б л и ц а 3

Влияние контрастного вещества на мор" фологию эритроцитов

Совмести" мость пос ле внутривенной инъекции мыши

Связывание протеинов

Соединение

43 мг иода/мл крови (показатель повреждения) ПД 50

r иода/кг

Плазма человека а=6, 1,2мг иода/

/мл

3 2 1 Д

5,2+0,3

9,2 13,3.6,5

6,5 .6,5

6,2 -1,4

t,4 2,4

30+

® Определено с помощью пересыщенного раствора. ный димер Д связывается только в очень незначительной мере {1,4 2,43).

Сравнительные вещества проявляют, напротив, более высокое сродство к протеину. Связывание протеинов нежелательно для контрастных веществ, применяемых в ангиографии, урографии и миелографии.

Ilt. Влияние на эритроциты.

Растворы контрастных веществ с концентрацией 300 мг иода/мл смеши-. .вают в соотношении 1:6 с гепаринизированной .кровью. Конечная концентрация контрастного вещества составляет 43 мг иода/мл. В качестве оценочных критериев служит изменение естественной формы эритроцитов через

Sf эхиноциты.в сфероциты. Оценочное число для интактных (неповрежденных) эритроцитов составляет 0, оценочное число для максимальной степени повИеглуминамидотриэоат (А)

Иеглуминиоталамат (Б)

Иеглуминиокармат (В)

Иетризамид (r)

По примеру 1 (Д)

По примеру 8 (Е)

По примеру 12 (Ж}

По примеру 10 (И) Совместимость после внутривенной инъекции.

Испытываемые контрастные Вещества вводят путем инъекции внутри" венно в виде растворов, в общем, ионных в виде солей меглумина в кон" центрации 300 мг иода/мл и в дозе

10 г иода/кг со скоростью инъекци» рования 0,8 мл/мин 6-10 мышам весом 20-22 г. Показано, что после инъекции ионных контрастных веществ все животные погибают и после инъекции метризамида погибает 1 животное.

При введении нового соединения Д выживают все .мыши.

II. СвязЫвание протеинов.

Связывание контрастных веществ

-с протеинами плазмы человека определяют при конечной концентрации в плазме 1,2 мг иода/мл с помощью метода ультрафильчрацив. Новый, неион"

2,57

2,34

1 37

3,86

0 33

0,09

0;13

0,11

91769 реждения - 5. Новыи, неионный димер.

Д вызывает самое минимальное с рас" стоянием повреждение эритроцитов.

R-й-L

Со

%;М -R

Со

Со-М

Ъ ц =( l

R>- атом водорода или метильная

15 группа; . Х - простая связь или (СН„) при . и от I до 4,или jCH OCHp )rs при и 1 до 3, или

-СН -CH-CH -СНвЂ”

°, Х

2в СН, отличающийся тем, что

1 хлорид тетракарбоновой кислоты общей

Ърмулы I I

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон И. Органические синтезы. Ч. 2, M. Mup

II Н

1973, с. 388.

Составитель В. Жесткое

Редактор В. Петраш Техред З.фанта Корректор С. Шекмар

Заказ 1932/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва; N-35, Раушская наб., д.4/5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 где В,1- низший, имеющий прямую или разветвленную цепочку моноили полиоксиалкильный остаток с 2-6. атомами углерода с 1-5 оксигруппами, Ъ

- атом водорода или остаток низшего алкила с 1-2 атомами углерода, замещенный или незамещенный гидроксильной группой; где R и Х имеют указанные выше зна" чения, приводят во взаимодействие с амином формулы HNR) R, где Rg u

R, . имеют указанные выше . значе-: ния.

6 18 формула изобретения

Способ получения бис-(3,5-дикар- бамоил -2,4,6-трииоданилидов)дикарбоновых кислот общей формулы 1