Способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5- дигидрофурана

Реферат

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТОКСИ-2-ДИМЕТОКСИМЕТИЛ-2,5-ДИГИДРОФУРАНА действием галоидсодержащего агента на фурфурол в среде метанола с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения безопасности процесса, упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта, в качестве галоидсодержащего агента используют молекулярный галоген и его вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре минус 20 - 0oС со скоростью 0,1 - 0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола, а нейтрализацию реакционной смеси осуществляют водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла с последующим выделением целевого продукта экстракцией органическим хлорсодержащим растворителем.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании брома процесс проводят при температуре минус 20 - минус 10oС.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании хлора процесс проводят при температуре минус 10 - 0oС. Предлагается усовершенствованный способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана. Это соединение находит применение в качестве промежуточного продукта в синтезе физиологически активных веществ, в частности для получения 10 [ -[1,4-диазабицикло(4,3,0)нанонил -4-пропионил]-2-хлорфенотиазина (нонахлазин) и нейролептика --{ N-[1,4-диазабицикло(4,3,0)нонанил] про- пил}-п-фторфенилкетона (азабутрон). Известный способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофура- на электролизом диметилацеталя фурфурола в присутствии бромистого аммония. Недостатком этого способа является недостаточно высокий выход целевого продукта (82% в расчете на диметилацеталь фурфурола и 74% в расчете на фурфурол), необходимость специального оборудования, а также необходимость получения диметилацеталя фурфурола из малодоступного метилортомуравьиного эфира. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана, заключающийся в том, что фурфурол подвергают взаимодействию с метанольным раствором метилгипобромита, который получают предварительно растворением брома или хлора в метаноле в присутствии нитрата серебра и выделяют целевой продукт нейтрализацией реакционной массы газообразным аммиаком, осадок образующегося бромистого аммония отфильтровывают, отгоняют метанол и целевой продукт перегоняют в вакууме. Недостатками данного способа являются низкий выход целевого продукта (50% ), сложность выделения, так как в реакционной массе остается хорошо растворимый в спирте галогенид аммония, а также то, что метилгипобромит является взрывоопасным и затрудняет использование данного способа в промышленном масштабе. Целью изобретения является повышение безопасности и упрощение технологии процесса, а также увеличение выхода целевого продукта. Эта цель достигается тем, что галоген вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре -20о 0оС со скоростью 0,1-0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола с последующей нейтрализацией реакционной смеси водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла и экстракцией целевого продукта органическим хлорсодержащим растворителем. Отличие этого способа от известного состоит в том, что в качестве галоидсодержащего агента используют молекулярный галоген и его вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре -20-0оС со скоростью 0,1-0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола, а нейтрализацию реакционной смеси осуществляют водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла с последующим выделением целевого продукта экстракцией органическим хлорсодержащим растворителем. Прибавление брома проводят в температурном интервале -10 -20оС, а пропускание хлора в интервале 0 -10оС. Проведение процесса при более низких температурах замедляет течение реакции и приводит к снижению выхода, тогда как при более высокой температуре протекают дальнейшие превращения образующегося ацеталя, что также ведет к понижению выхода. В приведенных границах скорости введения галогена и температурных интервалах в реакционной массе не обнаружилось присутствия свободных метилгипогалогенитов. При соблюдении указанных условий проведения процесса скорость галоидирования фурфурола значительно выше, чем конкурентная реакция образования метилгипогалогенитов. При проведении процесса в производственных условиях целесообразно использовать небольшой избыток фурфурола (5-10%). В этом случае не вошедший в реакцию фурфурол и образовавшийся в условиях реакции диметилацеталь фурфурола легко отделяются от целевого продукта при перегонке. Выделение целевого продукта осуществляют следующим образом. Реакционную массу выливают в охлажденный до 0оС водный раствор основания и продукт экстрагируют хлорсодержащим органическим растворителем. В качестве оснований могут быть использованы водные растворы аммиака или карбонатов щелочных металлов. Предпочтительно используют водный раствор аммиака. В качестве растворителя для экстракции предпочтительными является хлористый метилен, дихлорэтан, хлороформ. После отгонки растворителей целевой продукт выделяют вакуумной перегонкой. Как показало хроматографическое и масс-спектроскопическое изучение 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана, он представляет собой смесь двух стереоизомеров формул При газожидкостной хроматографии 2,5-диметокси-2- диметоксиметил-2,5-дигидрофурана (хроматограф типа "Цвет-100" c пламенно-ионизационным детектором, колонкой из нержавеющей стали длиной 3 м, твердый носитель Chromaton N-AW-DMCS, 0,200-0,250 мм, с 15% полиэтиленгликоля Carbowax 6000, расход азота 10 мл/мин, температура колонки 190оС, температура испарителя 230оС, температура детектора 230оС на хроматограмме имеются два пика со временем удерживания 23,7 и 28,8 мин, соответствующие двум стереоизомерам, которые при масс-спектроскопическом изучении дают одинаковое значение молекулярного иона (203) и одинаковую фрагментацию (исследования проводили на приборе хромато-масс-спектрометре МАТ-112 при 70 cv, температура испарителя 220оС, имеющем хроматографическую колонку w 1,5 м, 3% S 2250). Образование в результате реакции двух стереоизомеров не имеет значения для проведения последующих реакций в связи с тем, что при этом из обоих изомеров образуется одно и то же вещество 3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин. П р и м е р 1. В четырехгорлую литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, помещают 96 г (1 моль) перегнанного фурфурола и 700 мл абсолютного метилового спирта. К охлажденной до -20оС реакционной смеси прибавляют при перемешивании по каплям 160 г (1 моль) брома в течение 2 ч, поддерживая температуру реакционной смеси -10 -20оС. Смесь выдерживают при указанной температуре и при перемешивании еще 2 ч. После выдержки реакционную массу выливают постепенно в смесь 200 мл 25%-ного водного раствора аммиака и 1000 г льда и экстрагируют хлористым метиленом 3 раза по 300 мл. Хлорметиленовые экстракты объединяют, хлористый метилен отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 82-90оС/4 мм, рт. ст. n20D 1,4480. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксисиметил-2,5-дигидрофурана 174 г (85,3%). П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но после выдержки реакционную массу выливают по частям в смесь 800 мл 25%-ного водного раствора поташа и экстрагируют хлороформом три раза по 300 мл. Хлороформные экстракты объединяют, хлороформ отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 80-89оС/4 мм рт.ст. n20D1,4485. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана 165 г (80,9%). П р и м е р 3. Процесс проводят с теми же количествами и по той же методике, как в примере 1, но прибавление брома проводят в течение 5 ч, затем смесь выдерживают 15 мин при -10 -20оС и подвергают переработке, как в примере 1. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана 84,8% П р и м е р 4. В четырехгорлую литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и трубкой для пропускания хлора, помещают 96 г (1 моль) перегнанного фурфурола и 700о мл абсолютного метилового спирта. Смесь охлаждают до -10оС и пропускают при перемешивании 71 г (1 моль) хлора в течение 2 ч, поддерживая температуру в интервале 0 -10оС. По окончании пропускания хлора смесь выдерживают еще 1 ч при 0 -5оС. После выдержки реакционную массу выливают в смесь 200 мл 25%-ного водного аммиака и 1000 г льда и экстрагируют хлороформом 3 раза по 300 мл. Хлороформные экстракты объединяют, хлороформ отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 72-80оС/2 мм рт.ст. n22D 1,4480. Выход 2,5-диметокси-2-димектоксиметил-2,5-дигидро-фурана 177 г (86,7%). П р и м е р 5. Процесс проводят с теми же количествами и по той же методике, что в примере 4, но пропускание хлора проводят в течение 5,5 ч и затем сразу подвергают переработке, как в примере 4. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофу- рана 80,1% П р и м е р 6. Процесс проводят в условиях примера 4, но после выдержки реакционную массу выливают по частям в смесь 600 мл 25%-ного водного раствора соды и 1000 г льда и экстрагируют дихлорэтаном три раза по 300 мл. Дихлорэтановые экстракты объединяют, дихлорэтан отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 70-78оС/2 мм рт.ст. n20D 1,4485. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана 170 г (83,3%). П р и м е р 7. В раствор 201,6 г (2,1 моль) перегнанного фурфурола в 1400 мл метилового спирта при перемешивании и температуре 0 -10оС пропускают 142 г (2 моль) хлора в течение 3 ч. Реакционную массу выдерживают 15 мин и перерабатывают по методике примера 4. При перегонке получают 14 г смеси фурфурола и диметилацеталя фурфурола с т.кип. 50-60оС/14 мм рт.ст. и 341 г (82,7% ) 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана с т.кип. 71-80оС/2 мм рт.ст. Этот способ позволяет избежать использования взрывоопасных метилгипогалогенитов, что приводит к повышению безопасности процесса, а кроме того, позволяет увеличить выход целевого продукта до 86,7% Выделение целевого продукта осуществляют более простым способом, чем в известном способе.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТОКСИ-2-ДИМЕТОКСИМЕТИЛ-2,5-ДИГИДРОФУРАНА действием галоидсодержащего агента на фурфурол в среде метанола с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения безопасности процесса, упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта, в качестве галоидсодержащего агента используют молекулярный галоген и его вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре минус 20 0oС со скоростью 0,1 0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола, а нейтрализацию реакционной смеси осуществляют водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла с последующим выделением целевого продукта экстракцией органическим хлорсодержащим растворителем. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании брома процесс проводят при температуре минус 20 минус 10oС. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании хлора процесс проводят при температуре минус 10 0oС.