Способ получения производных 1-/4-аминофенил/-2,2,2- трифторэтанола или их солей

Способ получения производных 1-/4-аминофенил/-2,2,2- трифторэтанола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flATfHTV

Союз Советских

Соцмалмстмнеоах

Республик ()925247 (61) Дополнительный н патенту(51) М КлЗ

С 07 С 91/22//

А 61 К 31/13 (32) Занвлено02. »,79 (21) 2843404/23-04 (23) Приоритет(32) 03.11.78 фаударстюяы11 квинтет

СССР ае авххм иэобретенна я атхрытяй (31) 7831096 . (831 франция г

Опубликовано30.04.82.Бюллетень Ж 16 (53) УДК 547.233. . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 30. 04. 82

Иностранцы

Мишель Вэнсан, Жорж Ремон и Жак Бюре (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранные фирмы f

"Сьянс Юньон э Ko" и "Сосьете Франсез де РешерйгМедикаль. .. ., (франция) (71) Заявители (54) СПОС06 ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(4-АМИНОФЕНИЛ)-2,2,2-ТРИФТОРЭТАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Б, у (H-Oтз оз

Изобретение относится к способу по" лучения новых производных 1(-4-амино" фенил)-2,2,2-трифторэтанола или их солей общей формулы где 2 - водород, С -алкил, низший циклоалкил, ацильный остаток ((низший алкил -карбоновой кислоты, хлорбензойной кислоты или пиридинкарбоновой кислоты формулы и 2 - водород или Z и Z вместе с N образуют остаток N-(низший алкил -пиперидина или Й -(фенил)-(низший алкил)-пиперидина, 1

R - водород или низший алкил, а также солей соединений формулы IИзвестно, что некоторые производI ные анилина, содержащие оксигруппу (например, фенацетин, парацетамол), обладают сильным жаропонижающим, болеутолящим и противовоспалительным действием (1).

Цель изобретения - расширение средств воздействия на живой организм, Указанная цель достигается способом получения новых производных 1-(4аминофенил)-2,2,2-трифторэтанола или их солей,,основанным на известных реакциях аминирования арилгалогени" дов (2) и восстановления кетонов в спирты действием боргидрида натрия, (31и заключающимся в том, что амин общей формулы

2 жн (/

П где Z - водород, С, -алкил или низший циклоалкил;

2 - водород;

3 92524 или Z и 2 вместе с N образуют остаток Й-(низший алкил)-пиперидина ,или Й- (фенил-(низший алкил))-пиперидина, вводят во взаимодействие с 4-фтор- 5 фенилкетоном формулы

10 их объединяют и нейтрализуют насыщен15 HhIM раствором бикарбоната натрия. Осагде Z и Z имеют укаэанные в формуле II значения, 20 восстанавливают его боргидридом натрия и выделяют 4-аминофенилэтанол общей формулы

Z 25 бБ — Е з

1

ОН. е с где 2 и 2 имеют указанные в фор 1уле II значения, в свободном виде 30 или в виде его соли и/или соеЦинени4 общей формулы IV, где Z u Z - водоI .род, ацилируют хлорангидридом (ниэ" ший алкил) - карбоновой, хлорбензойной или пиридинкарбоновой кислоты общей формулы A в присутствии органического основания и восстанавливают промежуточный продукт боргидридом натрия и/или соединение общей форму лы V, где Z и 2 имеют указанные в формуле I значения,,алкилируют (низ ший алкил)- галогенидом в присутствии этилата натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его соли.

Нвк правило, взаимодействие амина общей формулы II с 4-фторфенилкетоном формулы III îñóùåñòâëÿþò в полярном, органическом растворителе, например диметилсульфоксиде.

Ацилирование соединения общей формулы IV проводят в йрисутствии органического основания, например триэтиламина.

Il р и м е р 1. 1-(4-Ацетаминофе- 55 нил)-2,2,2,-трифторэтанол, Стадия А. 4-Аминофенил-(трифтор" метил)-кетон.

Р / 0 — ?з

О 1И

Ф выделяют промежуточный 4-аминофенилкетон общей формулы

Е

:. /» о

7 4

В автоклав помещают 50 г 4-фтор- (W,a(, a -трифторацето) -фенона и 500 мл насыщенного при обычной температуре раствора аммиака .в этаноле и нагревают смесь до 140 при перемешивании в течение 30 ч.

После охлаждения реакционную смесь выгружают, дегазируют и упаривают досуха. К остатку прибавляют 150 мл эфира и отфильтровывают нерастворившееся вещество. Затем эфирную фазу экстрагируют 4 раза 100 мл 2 н. соляной кислоты. Отделяют водные фазы, док отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 15,4 r сухого продукта, состоящего в основном иэ 4-амино-(4, N, A -трифторацетофенона).

В результате повторной экстракции эфирных растворов получают дополнительно полукристаллическую порцию весов 1,8 r.

Иаточные растворы уна досуха, и полученное масло подают на рецикл в автоклав при 140 в течение

20 ч. Получают дополнительное количество 4-аминированного продукта весом 4,7 r. Выход 523.

Стадия В. 4-Лцетамино-p(,a„а-трифторацетофенон.

В трехгорлую колбу помещают 10 r

4-аминофенил-(трифторметил)"кетона, полученного в стадии А 5,86 г триэтиламина и 60 мл бензола. Затем добавляют в течение 20 мин, при перемешивании и поддерживая температуру ниже 10 при помощи бани с ледяной водой, 4,5 г хлористого ацетила. После добавления реакционную смесь выдерживают при перемешивании в тече" ние 3 ч при обычной температуре. Избыток хлористого ацетила разлагают путем добавления нескольких капель

403-ной щелочи едкого натра, затеи

10 мл воды. Отделяют бензольную фазу, промывают ее водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции. После этого бензольную фазу сушат и упаривают досуха при пониженном давлении.

Таким образом, получают 8,7 r ацетамино-eL, ga-трифторацетофенона.Ана" литйческий образец перекристаллизовывают иэ изопропилового эфира. Т.пл. чистого продукта 82 .

Стадия С. 1-(4-Ацетаминофенил) -2, 2,2-трифторэтанол.

925247

5

8,2 г 4-Ацетамино-g, ñ, ф-трифторацетофенона, полученного в стадии

В, растворяют в 120 мл метанола и добавляют маленькими порциями 2,85 r боргидрида натрия, поддерживая температуру реакционной среды ниже 10 при помоши бани с холодной водой..

После добавления всего количества реагента смесь выдерживают в течение ч при перемешивании при 10 . Избыток реагента разрушают путем добавления нескольких мл 504 уксусной кислоты. Затем разбавляют смесь равным объемом воды и экстрагируют три раза 25 мл эфира. Эфирные экстракты объ- 15 единяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха.

Получают сухой остаток весом

9,46 г, который очицают перекристал- 20 лизацией из циклогексана. Получают

6,84 r 1-(4-ацетаминофенил)-2,2,2трифторэтанола в виде бесцветных кристаллов, нерастворимых в воде, но растворимых в метаноле и этаноле. о

Т. пл. чистого продукта l57-158 С.

Вычислено,r.: С 51,51; Н 4,32; и 6,00.

С)0 H )0F N02 = 233,20.

Найдено,г: С 51,33; Н 4,50;

N 6,18.

Пример 2. 1- (4-Изобутираминофснил)-2,2,2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере получают последовательно: 35

4-изобутирамино-d,d., А-трифторацетофенон;

1-(4-изобутираминофенил)-2,2,2трифторэтанол в виде бесцветных не-. растворимых в воде кристаллов.

Т. пл. 150

Вычислено,У,: С 55,17; Н 5,40;

N 5,36.

С Н 4 F NO = 261,25.

Найдено,R: С 55,17; Н 5,46;

Н 5,40.

Пример 3. 1-(4-Бутирамино" фенил)-2,2,2-трифторэтанол, По способу, описанному в примере 1, 50 исходя из 4-аминотрифторацетофенона получают последовательно:

4"бутирамино-,,,-трифторацето- фенон;

1-(4-бутираминофенил)-2,2,2-трифторэтанол; т.пл. 120 (метанол).

Вычислено,Ф: С 55,17; Н 5,40;

N 5,36.

С;, Н,„ F5 ИО, = 261,25

Найфено,"ь: С 55,52; H 5,41;

N 5,37.

Пример 4. 1-(4-Пропионаминофенил)-2,2,2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере, 1, исходя из 4-аминотрифторацетофенона получают последовательно:

4-пропионамидо-Ы,d.,4.-трифтЬрацетофенон;

1-(4-пропионамидофенил)-2,2,2-трифторэтанол в виде бесцветных кристаллов с т.пл, 166-167 (перекристаллизован из воды).

Вычислено,Ф: С 53,44; Н 4,89; и 5,67

Сп Hi2 F5 N02 = 247,22.

Найдено,Ф: С 53,35; Н 4,89; и 5,67.

Пример 5. 1 ((4-Хлорбензоиламино)фенил -2,2,2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере

1, исходя из 4-аминотрифторацетофенона получают: (4-хлорбензоиламино)- g,y,g.-трифторацетофенон;

1- ((4 -хлорбензоиламино -фенил)—

-2,2,2"трифторэтанол с т.пл. 175176 (перекристаллизован из воды) .

Вычислено,ь: С 54 64; Н 3,36; и 4,25; C F 10,75

С«Н„CfF, NO> = 329,71.

Найдено,4: С 54,39; Н 3 54; и 4,49; С1 11,14.

Пример 6. 1-(4-Никотиноиламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере 1 (стадия В), исходя из 18 9 г

4-амино-4,А,А-трифторацетофенона и

17,8 r никотиноилхлорида получают

13,5 r (4-никотиноиламино)-трифторацетофенона.

Путем восстановления боргидридом натрия по способу, описанному в при" мере 1 (стадия С), получают 1-(4-никотиноиламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол с выходом 88З, т.пл. чистого продукта 214-2l5 (вода) ..

Вычислено,й: С 55,9l; Н 3,82;

Н, 9,31.

С 14 Н и Fg И 02 = 300, 75

Найдено,З: C 55,97; Н 3 79;

Н 9,36.

Пример 7. 1- (-4-(4-Метилпиперазинил-) -фенил1-2,2,2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере1, исходя из 4-фтор-,,. -трифторацетофенона и N-vev an nepaa a по-, лучают последовательно:

7 92524

4- (4-метилпиперазинил-1) - 4 трифтарацетофенон с т.пл. 54-55 ;

l (4- (4-метилпиперазинил-1) - фе- нил) -2,2,2-трифторэтанол с т.пл 192 C

Вычислено,4: С 56,93; Н 6,25; S

N 10,21, С Н(g F МгО = 274,29

Найдено,4: С 57,04; Н 6,36;

И 10,20.

Пример 8 1-(4-н-Гексадецил- 10 аминофенил)-2,2,2-трифторэтанол.

Стадия А. (4-н-Гексадециламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол.

4-н-Гексадециламино-2,2,2-трифторацетофенон. lS

В трехгорлую колбу помещают 30 r п-фтор-.,ы,,,-трифторацетофенона,, 44,5 г свежеперегнанного н-гексадециламина, 21,55 г карбоната натрия р и 75 мл безводного диметилсульфоксида. Смесь нагревают до 100 при перемешивании и выдерживают при этой температуре в течение 6-7 ч. Затем суспензию оставляют охлаждаться до обычной температуры и выливают ее в 400 мл воды, перемешивают в течение 1 ч и затем смесь экстрагируют

3 раза 30 мл эфира. Эфирные фазы объединяют, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 58„ 5 г

30 маслянистого продукта, состоящего в основном из 4-(н-гексадециламино):-aL,, -трифторацетофенона, который используют в таком виде на следующей стадии синтеза.

Стадия В. (4-н-Гексадециламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол.

54 г 4-(н-гексадециламино)-,й,kтрифторацетофенона растворяют в 260мл"Е метанола и добавляют небольшими порциями 9,97 г боргидрида натрия, поддерживая температуру среды 10 при помощи наружного охлаждения. Реакционную смесь оставляют при перемеФ шивании в течение 4 ч, затем избыток реактива разрушают путем добавления уксусной кислоты. После этого в реакционную смесь добавляют равный объем воды и после перемешивания в течение 1 ч отфильтровывают образо" вавшийся осадок. Его промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат при 60 при пониженном дав° лении. Получают 50,7 г (4-н-гексадециламинофенил) -2,2,2-трифторэтанола, который перекристаллизовывают для .анализа из изопропилового эфира.

7 8

1.пл. чистого продукта 63-64

Вычислено,Ж: С 69,36; Н 9,70;

14 3 37

Сг H o F NO = 415 59.

Найдено,Ф: С 69,40; Н 9,39;

14 3,4).

Продукт растворим в разбавленных растворах кислот, например соляной или уксусной.

Пример 9, 4- ((2,2,2-Трифтор-1-оксиэтил)-4-аминофенил1 -1-(фенил-2-этил)-пиперидин.

Ilo способу, описанному в примере

8, исходя из 4-фтор-,/,.(, (-трифторацетофенона и . l-(фенил-2-этил)-4-аминопиперидина получают последовательно:

4- t(2,2,2-трифтор-1-этанон)-4-аминофенил1-1-(фенил-2-этил)-пиперидин;

4- ((2,2,2-трифтор-l-оксиэтил)-4-аминофенил1-1-(фенил-2-этил)-пиперидин с т.пл. 120-122 (эфир-пентан).

Это соединение растворяют в точно расчитанном эквивалентном количестве 0,1 н. соляной кислоты. Хлоргидрат выделяют путем упаривания растворителя.

Вычислено,3: С 66,65 Н 6,66;

7,40

Сг Нгь F NгO = 378,44

Найдено,4: С 66,68; Н 6,85;

N 7,27 °

Пример 10. 1-(4-Ацетаминофенил)-1-этокси-2,2,2-трифторэтан.

6,6 г 4-п-ацетаминофенил-2,2,2трифторэтанола, полученного в примере 1, растворяют в 75 мл этанола и к нему добавляют раствор, полученный действием 0,5 г натрия на

25 r этанола. Смесь оставляют на

1 ч при комнатной температуре, затем упаривают досуха в вакууме.

Полученную таким образом натриевую соль растворяют в 30 мл диметилформамида при температуре окружающей среды, затем после полного растворения, раствор охлаждают до 10 и добавляют к нему 4,2 мл предварительно охлажденного до 0 этилбромида.

При добавлении этилбромида реакционную смесь. охлаждают в бане с водой и льдом. Затем дают температуре реакционной смеси подняться до комнатной и продолжают перемешивание в течение 4 ч.

После этого смесь разбавляют равным объемом воды и экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Отделяют орга925247

9 нические фазы, промывают их 5Ф-ным раствором карбоната натрия, затем водой, сушат и отгоняют растворитель досуха..

Маслянистый остаток постепенно кристаллизуется, Получают 6,39 r .неочищенного продукта, который растворяют в бензоле, затем добавляют циклогексан. Выпавший в осадок 1-(4-ацетаминофенил)-1-этокси-2,2,2трифторэтан хроматографируют на колонке с двуокисью кремния и элюируют смесью равных количеств цикпогексана и этилацетата. Получают 2,9 г чистого продукта с т.пл. 132-134 С.

Вычислено,3: С 55,17; Н 5,40;

N 5,36.

С1 Н1 Е МО = 261.25

Найдено,Ф: С 55,33; Н 5,48;

N 5,43.

Это соединение нерастворимо в воде, но растворимо в обычных органических растворителях.

П р и м e p 11 d 3 1 f(4 Цикло 25 бутиламино)фенил1-2,2,2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере.

8, исходя из 4-фтор- 4,,1-трифторацетофенона и циклобутиламина получают ((4-циклобутиламино)фенил)-2,2,2трифторэтанол с т.пп. 90-92

Вычислено, : C 57,71; H 5,82;

N 5,62

С 2 Н л F NO = 246, 7 5.

Найдено,Ж: С 57,60; Н 5,79;Н 5,31.

Пример 12. at-1- ((4-Циклопентиламино) -фенил1-2, 2, 2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере

8, исходя из 4-фтор-J,ü .,А-трифтораце49 тофенона и циклопентиламина получают

1- j(4-цикпопентил)-фенил) -2,2,2-три" а фторэтанол с т. пл. 100-101, Вычислено,й: С 60,22, Н 6,22;

N 5,40

Сй Н, Г МО 259,27

Найдено,Ф: С 59,96; Н 6,47, N 5,40.

Пример 13. 1-(4-Трет-бутиламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол.

По способу, описанному в примере 8> исходя из 4-фтор- (, A, (-трифторацетофенона и трет-бутиламина получают последовательно:

1-(4-трет-бутиламинофенил)-a(,d,4- 55 а

-трифторацетофенон (т.кип. 120 /0,05мм)

1-(4-трет-бутиламинофенил)"2,2,2Ю трифторэтанол с т.ял . 87-89 .

Вычислено, Ж: С 58, 53; Н 6, 14;

N.5,69; F 29,14

Г,ц Н„ Fz N0 = 247,26

Найдено,4: С 58,39 Н 6,21;

N 5,74; F 23,09. фармакологическое исследование соединений проводят следующим образом.

Острую токсичность определяют на партиях из 10 мышей, которым испытуемые соединения вводят. орально в постепенно возрастающих дозах. Мышей наблюдают в течение 8 сут, и подсчитывают количество мертвых.

Вводимые дозы постепенно увеличивают от 800 мг/кг до 4 r/êã. В большинстве случаев смерть, констатируют только начиная с доз 1,5 г/кг. Средняя летальная доза находится, как правило, где-то возле 2 г/кг.

Противовоспалительное действие определяют при помощи пробы на каррагенин по методу, описанному Винтером. Крысам, предварительно голодавшим, вводят подкожно испытываемое соединение в виде суспензии или в виде раствора в воде. Через полчаса в подошвенный апоневроз правой папы крысы вводят 13-ный раствор каррагенина.

Объем лапы крысы измеряют через 3 ч после инъекции и сравнивают с объемом необработанной лапы. Изучаемые соединения вводят в дозах от 20 до

320 мг/кг. Как правило, доза, вызывающая уменьшение объема воспаленной лапы на 503 по сравнению с нор" мапьной лапой, составляет приблизи" тельно 150 мг/кг.

Болеутоляющее действие соединений определяют методом судорог после перитональной инъекции фенилбензохинона по методу, описанному Хендершотом. Партии из 10 мышей получают интраперитонально дозу 1 мк/кг фенил" бензохинона. Предварительно, до инъекции, мыши получают орально в виде раствора или суспензии в водном носителе испытываемое соединение в постепенно повышающейся дозе от 25 до 400 мг/кг. Средняя активная доза, которая вызывает уменьшение количества скручиваний на 503 по сравнению с контрольными животными, получавшими только фенилбензохинон, составляет в зависимости от соединений от 50 до 100 мгк/кг.. В тех же условиях средняя актив-, ная доза. ацетилсалициловой кислоты

11 9252 составляет приблизительно 150 мг/кг фенилбутазона - 140 мкгlкг и дифенилпирамида - приблизительно 100 мр кг.

Иаропонижающее действие соединений общей формулы I исследуют при помощи теста, описанного Лу и сотр. Этот тест заключается в том, что у крысы вызывают гипертермический криэ путем подкожного введения пивных дрожжей. 1О

Испытываемые соединения вводят орально в виде суспензии в воде, смешанной со смолой, через 19 ч после введения пивных дрожжей. Темпе- ,ратуру измеряют через 1-5 ч после и приема соединений при помощи термического зонда. Вводят дозы от 25 до

200 мг/кг. Изменения температуры порядка 2 наблюдают у животных, получивших только пивные дрожжи, у живот- ных, обработанных испытуемыми соединениями, наблюдают только ограниченное повышение температуры, а именно через 3 и 4 ч после приема испытываемого соединения. Самые высокие дозы вызывают понижение температуры животных до начальной, Партия животных получает в тех же условиях водную суспензию парацетамола в дозах от 50 до 500 мг/кг. Полезная доза явно вдвое больше д зы соединений формулы I. о

БН г где Z и Г имеют укаэанные в форйу ле I 1 значения, восстанавливают его боргидридом натss рия и выделяют 4-аминофенилэтанол общей формулы V

Формула изобретения

1. Способ получения производных

1-(4-аминофенил)-2,2,2-трифторэтанола общей формулы I

2 ÿ — kg

2 ОЗ

R - водород или низший алкил, а также солей соединений формулы 1, отличающийся тем, что амин общей формулы II где Z — водород, С -алкил или низший циклоглкил

I

Z - -водород, I или Z u Z вместе образуют остаток

Й -(низший алкил)-пиперидина или К(М фенил-(низший алкил)) -пиперидина, вводят во взаимодействие с 4-фторфенилкетоном Формулы III выделяют промежуточный 4-аминофенилкетон общей формулы IV где Z - водород,Сь -алкил,низший

ыикцралкил, ацильный остаток (низший алкил) - карбоновой кислоты, хлорбензойной кислоты или пиридинкарбоновой кислоты формулы 4

М СОН

/ и Z -водород или Z и Z вместе с М образуют остаток И -(низший алкил)-пиперидина или М- фенил -(низший алкил)-пиперидина; где 1 и Z имеют указанные в формуле II значения, в свободном виде ,или в виде его соли, и/или соединение общей формулы IV, где 2 и 2 -водород, ацилируют хлорангидридом (низший алкил) -карбоновой, хлорбензойной или пиридинкарбоновой кислоты общей формулы А в присутствии органического основания и восстанавливают промежуточный продукт боргидридом натрия и/или соединение общей формулы Ч, где Z и 2 имеют указанные в.формуss ле I значения, алкилируют (низший алкил) -галогенидом в присутствии этилата натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или его соли.

925247

3. Там же, с.223 °

13 .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М, Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1972, т.1, с.109-111.

14

2. Ьолер К..Пирсон Д. Органические ,синтезы. М., Мир",, 1973, ч.1, с.504507.

°

Составитель,Ю. Хропов, Редактор Н.Безродная Техред A. Дч Корректор .С.йекмар

Заказ 2849/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Ю ЮЮ филиал ППП "Патент", г. Ужгород:„ ул. Проектная, 4