Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей

Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н П))вЗЕНТУ

Союг Соввтскик

Социалистииесеа

Республик ()))925252 (63) Дополнительный к патенту— (32} Заявлено 01. 02.79 (21} 2720750/23-04 (23) т триоритет (32) 02. 02. 78 (31} 1140/78 (831 Швейцария (51} М. Кл.

С 07 В 499/00//

А 61 K 31/43 ф еудератеоеый кеметет

СССР

Ny ае)тем еэееретений и аткрытий

Опубликовано 30. 04. 82.6толиетень №16 (Я) УДК 547.789. .6.07(088.8) Бата опубликования описания 30.04.82

Иностранцы (ГЭ)) втоР Бак Гостелли (Ввейцариа), Иван Эрнест (ЧССР), )(арк нзО РЕтеннЯ (Франция) и Роберт Бэрнс Вудворт (США) Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) .Г. / т (71} Заявитель авели„ (541 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ПЕНЕИ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ ЗАЩИЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

1 2

Изобретение относится к способу по- К вЂ” атом водорода или органичесл чения новых бициклических тиаазасо- кий углеводородный остаток, единений, относящихся к классу пени- или ее защищенных производных,или ее, циллинов, содержащих ф -лактамное коль- солей, заключающийся в том, что илидецо, защищенное в положении 3, обладаю- а новое соединение формулы щих свойствами антибиотиков и являющихся полупродуктами в синтезе других о Н Н антибиотиков. - 1 Э

Известен способ получения бицикли- Я (— З ческих тиаазасоединений, содержащих 10 в

3Т замещенное в положении 3 Р -лактамное ΠР— зР кольцо, в частности соединений, содер1 жащих 2-пенемовое ядро, а именно про- 0 =С вЂ” oK изводных 6-амино-2-пенем-3-карбоновой кислоты формулы 15 где карбоксильная группа в защищенном

0 Н Н виде, R, К и R имеют приведенные 1,, + выае значения и Х означает триэамещенную фосфониогруппу или дважды эте5

1 рифициоованную в сложный эфир фосфоИ

ОО Я0 ногруппу вместе с катионом, подвергаЗ1 а ют циклизации с последук)щим, в случае где группа - озн необходимости, отщеплением защитнык †означа незамеВ,групп и выделением целевого продукта

Е .s виде свободной кислоты или ее эамещенную или замещенную аминогруппур 25 4енных производных, или ее солей.

3 92525

Эти соединения обладают свойствами антибиотиков и используются при изготовлении фармакологических средств fl).

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. ,Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты формулы I о

Ra Н

ОН

1S где R — низший алкил, окси- (низ ший1алкил, где оксигруппа может быть. защищена защитной группой, такой как, например, и-нитробензилоксикарбонилгруппой, фенил-(низший)алкил, фенил или фенокси(низший)алканоилоксирадикал;

R — атом водорода, низший алкил, амино-(низший) алкил, ациламино-(низший) алкил, низший алкилтио-, амино(низший) алкилтио- или ациламино-(низ. ший) алкилтио-радикал, где аминогруппа может быть защищена защитной груп- ЗВ пой, такой как, например трет.-бутоксикарбонил или и-нитробензилоксикарбонил, в виде свободной кислоты, или в виде ее защищенных производных, как íà- 3s пример ацетонилового или и-нитробензилового эфира, или в виде ее солей, как например натриевой соли, заключающимся в том, что илиденовое соединение формулы II

Ю а Н вЂ” б — В

О =б . г где Rc, и R имеют вышеприведенные значения, причем функциональные группы в этих остатках предпочтительно имеются в защищенном виде и R — paА дикал, образующий вместе с карбониль ной группировкой -C(=O) — защищенную карбонильную группу; Z — кисло.род или сера; Х означает или триза мещенную фосфониогруппу, или дважды

2 4 ! этерифицированную в сложный эфир фосфоногруппу вместе с катионом, подвергают циклизации нагреванием до 30160 С в инертном растворителе, в случае необходимости, отщепляют защищающие окси-, амино- и карбоксил-защитные группы и, в случае необходимости, полученное свободное соединение переводят в соль.

В исходном материале формулы II функциональные группы находятся обычно в защищенной форме, а аминогруппа, например также в форме нитро- или азидогруппы.

В исходном материале формулы II радикал R> означает предпочтительно этерифицированную до простого эфира оксигруппу, образующую с группировкой -C(=O) — легко расщепляющуюся, в частности при мягких условиях, этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу, причем имеющиеся

s случае необходимости функциональные группы в карбоксилзащитной группе R2 могут быть защищены. Группа представляет собой в частности низший алкоксил, например метокси- или трет.-бутоксигруппа, низший алкенилокси, в ,частности 2-(низший) алкенилокси, например, аллилокси, или 2-галоген-(низший) алкокси, например 2,2,2-трихлорэтокси, 2-бромэтокси, или 2-йодэтокси; 2-(низший) алкилсульфонил-(низший, алкокси, .например 2-метилсульфонил.этокси, или замещенную в случае необходимости, как например содержащую низший алкокси, например метокси, или нитро, 1-фенил(низший) алкоксигруппу, как например бензилокси, 4-метоксибензилокси, 5-нитробензилокси, дифенилметокси или 4,4-диметоксидифенилметокси,, йентахлорфенилокси, ацетонилокси, 2-цианэтокси; 2-триметилсилилэтокси, 2-(дибутилметилсилил )-этокси или 2-трифенилсилилэтокси; затем органическую силилокси- или станнилоксигруппу, как три (низший)алкилсилилокси, например триметилсилилокси или одну из укаэанных расщепляющихся при .физиологических условиях этерифицированных до простого эфира оксигрупп.

Наиболее предпочтительно К вЂ” и-нить робензилоксигруппа.

Группа Х® в исходном материале формулы II представляет собой одну из используемых при реакции конденсации

Виттига фосфонио- или фосфоногрупп, в частности триарил-, например трифенил925252 6 и- в которой Х> означает фосфоно-, в частности диалкилфосфоно-, например дим этилфосфоногруппу, причем Фосфоноиси- ходный материал формулы IIH путем обо-5 работки таким подходящим реагенгом основного характера, как неорганическое основание, например, карбонат о щелочного металла (карбонат натрия или калия) или органическое основание, такое как три(низший)-алкиламин, например триэтиламин, или циклическое основание амидинового типа, соответствующее диазабицик юалкеновым соединениям, например 1,5-диазабицикло(5,4,0) ундец-5-ен, переводится в подходящуюдля циклизации форму, т. е. в соедии, нение формулы II, Z

Я

3-б-31

55 0а-х

О-4 — з -.

4 или три (низший)алкил-, например, тр бутилфосфониогрупп, или дважды этери фицированную до сложного эфира низши алкилом, например этилом, фосфоногру пу, причем символ Х® для случая фосф ногруппы охватывает дополнительно ка тион сильного основания, в частности подходящий ион металла (как щелочног металла, например лития, натрия или калия), Предпочтительными в качестве группы Х являются, с одной стороны трифенилфосфонио- и с другой стороны диэтилфосфоно- вместе с ионом щелоч ного металла, например, натрия.

В фосфониосоединениях формулы I1 которые. в изомерной иленео-форме на зываются гакже фосфоран-соединениям отрицательный заряд нейтрализуется положительно заряженной фосфониогруппой. 8 фосфоносоединениях форму- 2о лы II, которые s их изомерной форме можно назвать также фосфонатными соединениями, отрицательный заряд нейтрализуется катионом сильного основания, который в зависимости от способа25 получения фосфоноисходного материала может быть например, ионом щелочного металла, например натрия, лития или калия. Фосфонатисходные вещества вводятся поэтому в реакцию в виде солей.зв формула II восппоизводит исходный материал в той форме, в какой происходит циклизация. Обычно используется соответствующее фосфоранилиденовое соединение формулы IIA

О б =xi

О.- С-3 в которой Х означает тризамещенный, в частности триарил-, напримеР трифенил, или три (низший) алкил-, например три-и-бутил-фосфоранилиденовый радикал, или соответствующее фосфоносоединение формулы IIB

Предпочтительными исходными материалами являются фосфоранилиденовые соединения формулы ПА.

Циклизация может происходить спонтанно, т. е. при получении исходных веществ, или путем нагревания, например, в диапазоне температур примерно от 30 до 160 С, предпочтительно от 50 до 100

Реакцию осуществляют в подходящем инертном растворителе, например, в алифатическом, циклоалифатическом или ароматическом углеводороде, например гексане, циклогексане, бензоле, толуоле, ксилоле или мезитилене, галогенированном углеводороде, например, метиленхлориде, простом эфире, например, диэтиловом эфире, (низшем)алкиленгилкольди (низшем) алкиловом эфире, на пример диметоксиэтане или диэтиленгликольдиметиловом эфире, циклическом простом эфире, например, диоксане или тетрагидрофуране, амиде карбоновой кислоты, например, диметилформамице, ди(низшем)алкилсульфоксиде, например, диметилсульфоксиде, или низшем алканоле, например, метаноле, этаноле или трет.-бутаноле или в сме и их, и если необходимо, в атмосфере инертного газа, например в атмосфере аргона или азота.

В получаемом соединении формулы I с защищенной карбоксильной группой, . в частности этерифицированной до сложного эфира карбоксильной группой формулы -(С=О) — R2, она может быть переведена в свободную карбоксильную группу.

Если в соединении имеется более одной защищенной карбоксильной группы, то они могут быть переведены в сво925252 бодные карбоксильные группы либо вместе, либо выборочно.

В соединении формулы I, содержащем свободную карбоксильную группу, такая группа может быть переведена в защищенную карбоксильную группу. Таким образом получают сложные эфиры.

В соединении формулы 1 с этерифицированной до сложного эфира карбоксильной группой эта группа может быть >6 переведена в другую этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу °

В способе свободные функциональные группы, такие как свободные аминогруп-1S пы, например, путем ацилирования, тритилирования или силирования, свободные оксигруппы и меркаптогруппы, например путем этерифицирования до простого или сложного эфира, включая си- 20 лировакие, временно защищены и могут быть после осуществленной реакции высвобождены по отдельности или вместе.

Предлагаемые соединения могут при- меняться, например, для получения фармацевтических препаратов, содержащих активное количество действующего начала вместе или в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими, применяющимися для ф ррмацев-. тических целей основами, которые пригодны для энтерального и парентерального применения.

Фармацевтические препараты, кото35 рые могут содержать другие фармакологические ценные вещества, приготавливаются, например, с помощью традиционных методов смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации, и содержат примерно от

0,1 до 1004, в частности примерно от

1 до 50 действующего начала, а лиофилизованные препараты до 1003 действующего начала.

Органические радикалы, названные о термином "низший", содержат (если это специально не оговорено) до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода.

П р.и м е р 1. Получение 4-ацетиптио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацеми50 ческое цис- и транссоединение);

Раствор 438 мг (3,06 ммоль) 4-ацегокси-3-метил-азетидин-2-он(рацемическая смесь цис- и трансизомера в соотношении 3:1, гемпература плавления

3$

53-65 C) в 1,13 мл воды и 0,27 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 0,33 мл тиоуксусной кислоты в 4,5 мл 1 N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют мети. ленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол/этилацетат (4:1 — 3:1) и получают сначала чистое транссоединение, затем смесь цис- и трансизомеров и затем чистое циссоединение. ДХ (хроматограмма полученная методом тонкослойной хроматографии на силикагеле)

КХ = 0,31 (цисизомер); 0,36 (трансизомер) (толуол/этилацетат 2:3); ИКспектр (СН С1 ): полосы поглощения при 2,95; 5,6; 5,87; 8,65; 8,85;

l0,45 мкм. ЯМР-спектр (в СЗЗСГ;/100 Мс; в миллионных частях): циссоединение:

6,2, 1Н, широкая (замещение D>0);

5,45, 1H, d (3 = 5,5 Гц); 3,5-3,9, 1Н m; 2,4, 3Н, S 1,3, 3Н, d; транссоединение 6,5, 1Н, широкая (замещение

В O); 4„93; 1Н, d (3 — 2,5 Гц1; 3,03,4, 1H m; 2,4 3Н, S; 1,42, 3Н d.

П р и и е р 2. Получение пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическая цис-, транссмесь).

При комнатной температуре 129 мг (Ъ,81 ммоль) 4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацемическая цис-, транссмесь) смешивают с раствором

500 мг пара-нитробензилового эфира

2-этокси-2-оксиуксусной кислоты в смеси с 10 мл толуола и 2,5 мл диметилформамида. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. при 50 С. Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом, и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтил-ацетат в соотношении 9:1 - 8:2.

После элюирования непрореагировавшего пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты элюируют смесь цис- трансизомеров со следующими физико-химическими свойствами:

ДХ: И: = 0,38 (толуол - этилацетат

2:3); ИК-спектр (СН С1 ): полосы поглощения при 2,85; 5,62; 5,7; 5,9; .6,2; 6,55; 7,4 и 8,25 мкм.

9 92525

Пример 3. Получение пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенил-Фосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическая цис- транссмесь). а) Раствор 225 мг пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил"

-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическая цис-транссмесь) е 5 мл аЬсолютного диоксана дооавляют 10 к перемешанному уже в течение 30 мин раствору 1 г полиоснования Хюнига в

2,5 мл абсолютного дисксана. После добавления раствора 0,175 мл тионипхлорида в 1,5 мл абсолютного диоксана, реакционную смесь перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Попиоснование

Хенига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. ДХ сырого пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтиотриметил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлор-уксусной кислоты (рацемическая цис — транссмесь}: Rf =

0,62 (толуоп -этилацетат 2:3). б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-метиЬ-2-оксо-1-азетидинил -2-хлоруксусной кислоты растворяют в 12 мл абсолютного диоксана, смешивают с l г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение

30 мин, затем смешивают с 312 мг трифенилфосфина и перемешивают в течение

15 ч при 50 в атмосфере азота. flowоснование Хенига отфильтровывают, про35 мывают диоксаном и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этипацетат и получают цис-транссмесь со следующими 0 физико-химическими свойствами: ДХ:

Rf = 0,28 (толуол - этилацетат 2:3);

ИК-спектр (CHzCf. z): полосы поглощения при 5,67; 5 9; 6,15; 6,55 6,95; 7,4;

9,0 и 9,25 мкм.

Пример 4. Получение паранитробензилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь).

Раствор 118 мг пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфор анипиденуксусной кислоты (рацемическая цис- транссмесь) в 50 мл абсолют55 ного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 48 ч при 90 . Растворитель ис10 паряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтилацетат 19:1. Получают цис-транссмесь (1:4) в виде желтоватого масла со следующими физико-химическими свойствами-. ДХ: Rf = 0,59 (толуолэтилацетат 2: 3); ИК-спектр (Ж С-Гд): полосы поглощения при 5,6; 5,85; 6,3>

6,55; 7,4; 7,6; 8,3> 9,5 мкм; ЯИРспектр (в CDCt /100 Ис; в миллионных частях); 8,4-8,2„ 2Н, .7,75-7,76, 2Н, щ 5,7-5,2, 3Н, а; 4,1-3,6, 1Н, щ

2,4, 2.43. ЗН, 2 S; 1,6- 1,4, 3Н, 2 d.

Пример 5, Получение 2,6-диметил-2-пенем-2-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь);

Раствор 47 мг (0,14 ммоль) паранитробензилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь 1:4) в 3 мл абсолютного этилацетатв смешивают с

2 мл 0,2 И водного раствора гидрокар. боната натрия и 100 мг 10ь-го палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 40 мин в атмосфере водорода.

Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 И раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этипацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют 53-ным водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Полученное соединение (цис- транссмесь, примерно

1:4) имеет следующие физико-химические свойства: ДХ: Ы = 0,28 (толуолэтипацетат — уксусная кислота 60:40:5);

ИК-спектр ((Ж CI з): полосы поглощения при 3,5, 5,6, 5,95, 6,3 мкм; RMPспектр (ДИСО Й б/100 Ис; в миллионных частях): 5,65, 1H, q; 3,3-3,9, 2Н, а (+Н О),; 2, 28 ° ЗН у Så,т. пл. 1 19

Пример 6. Получение натриевой соли 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь) °

Раствор 50 мг 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты в эквивалентном количестве водного раствора гидрокарбоната натрия упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме.

Пример 7. Получение 4-ацетиптио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацеми" ческое цис- транссоединение).

11 925252 12 раствор 2 г 4-ацетокси-3-метил- лощения при 2,85, 5,6, 517 5,87, -азетидин-2-она(рацемическая смесь 6,2, 6,52, 7,4, 8,28, 9-9,2 мкм. цис- и трансизомеров в соотношении Пример 9. Получение пара3:1; температура плавления 53-65 ) e нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио5,16 мл воды и 1,25 мл ацетона смеши- S -3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-тривают. при комнатной температуре в ат- фенилфосфоранилиден-уксусной кислоты мосфере азота по каплям с раствором (рацемическое транссоединение), 1 5 мл тиоуксусной кислоты в 20,5 мл а) Раствор 3 r пара-нитробенэило1 1 1 раствора гидроокиси натрия и пе- вого эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2ремешивают при этой температуре в те- 1о -оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной чение 3 ч. Реакционную смесь исчерпы- кислоты (рацемическое транссоединевающе экстрагируют метиленхлоридом., ние) в 75 мл абсолютного диоксана

Объединенные органические фазы над сульфатом натрия упаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на 150 r си- 1 ликагеля смесью толуол - этилацетат

9:1 и получают практически чистый трансизомер соединения со следующими физико-химическими свойствами ДХ:

0,38 (толуол - этилацетат 2:3); ИК- 2в спектр (СН С(22)): полосы поглощения при 2.95, 5,6, 5,87, 7,37, ?,45, 8,62

8, 82 мкм, ЯМР-спектр (CDCL>/100 Nc; в миллионных частях): 6,55, 1Н, ш (замещение DqO) 4,9, 1Н Й, У) = и

2 Гц, 3,35-3,05, 1H, m; 2, 38, 3H, S;

1,4, ЗН, Й, J = 7 Гц.

Далее описано выделение смеси циси трансизомеров.

Пример 8. Получение @аранитробенэилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-l-аэетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение).

При комнатной температуре 1„35 r (8,49 ммоль) 4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) смешивают с раствором 5 r пара-нитробензилового эфира 2-этокси40

-2-оксиуксусной кислоты в смеси

100 мл толуола и 25 мл диметилформамида. После добавления свежевысушен ных молекулярных сит смесь перемеши вают в атмосфере азота в течение 15 ч

45 при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50 . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматогра50 фируют на 100 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 9:1. После элюирования непрореагировавшего паранитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты элюируют со следуюSS щими физико-химическими свойствами:

ДХ: Ы; = 0,33 (толуол - этилацетат

° 2: 3); ИК-спектр (СН2С12): полосы погдобавляют к уже перемешанному в течение 30 мин раствору 13,5 г полиосно- вания Хюнига в 35 г абсолютного диоксана. После добавления раствора

2 4 мл тионилхло а в 22 4 мл абсоФ Рид

1 лютного диоксана реакционную смесь перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме, ДХ сырого пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение): Rf = 0,59 (толуол этил-ацетат 2:3). б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетил-тио-3-метил -2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 175 мл абсолютного диоксана, смешивают с 13,5 г полиоснования Хюнига, затем смешивают с 4,2 мг трифенилфосфина и перемешивают в течение 15 ч при 50 в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, поомывают диоксаном и

Фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтилацетата и получают транссоединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Ы = 0,24 (толуолэтилацетат 2:3); ИК-спектр (CH

Пример 10. Получение паранитробенэилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение), Раствор 363 мг пара-нитробензилового эфира 2- 4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-аэетидинил)-3-трифенилфосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 180 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение

13 925252

48 ч при 90 . Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на 20 r силикагеля смесью толуолэтилацетат 19:1. Получают транссоединение в виде желтоватых кристаллов с % температурой плавления 141 -143 и следующими физико-химическими свойствами: ДХ:М = 0,6 (толуол-этилацетат

2:3); ИК-спектр (CH>Cf ): полосы поглощения при 3,4, 5,77, 5;82, 6,27, 6,55, 7,4, 7,6, 8,3, 9,22 мкм; ЯИРспектр (в CDC13/100 Ис; в миллионных частях): 8,25-8,15, 2Н, m, 7,65-7.,56, 2Н, m; 5,55-5, 12, 3Н, > + с (1 =

1,5 Гц); 3 9-3,6, 1H, m 2,36, 3Н, S;

l,5, 3Н, d.

Il р и м е р 11. Получение 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты. (рацемическое транссоединение).

Раствор 80 мг (0,24 ммоль) пара- 2о нитробензилового эфира 2,3-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение) в 5 мл абсолютного этилацетата смешивают с

3 мл 0,2 N водного раствора гидрокар 2s боната натрия и 150 мг 10 -го палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 50 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от зо катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 М раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этилацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкис- З ляют 5>-ным водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экст. рагируют метиленхлопидом. Объединен. ные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат е высоком вакууме.

Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: температура плавления 119 (разложение); ДХ;

Rf = 0,3 (толуол-этилацетат-уксусная кислота 60:40:5); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при

3,3-3,5, 5,62, 6,0, 6,35, 6,95, 7,55, 7,85 мкм; ЯИР-спектр (ДИСО Й /100 Ис; в миллионных частях): 5,38, 1Н, d, (3 = 1,5 Гц) 3,7, TH m; 3,4, 1H, m (замещение D>0); 2,20, 3Н, S; 1-,34, 3H, d.

Пример 12. Получение 4-ацетилтио"3-изопропил-2-оксо-азетидина (рацемическое транс-соединение).

Раствор 750 мг (4,38 ммоль) 4-ацетокси-3-изопропил-азетидин-2-она (рацемическая смесь цис- и.трансизомера в соотношении 1:3) в 3,6 мл воды и

0,9 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 0,52 мл тиоуксусной кислоты в 7 мл l N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение 75.мин.

Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над суль фатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на 40 r силикагеля смесью толуол — этилацетат

4 :l и получают транссоединение. ДХ:

Rf = 0,4 (толуолэтилацетат 2:3); ИКспектр (СН С1 ): полосы поглощения при- 2,95, 3,37, 5,62, 5,87, 8,8 мкм.

ЯИР-спектр (в СПСГ /100 Ис; в миллионных частях): 6,35, 1Н m (замещение

D 0); 5,04, 1Н, d (J = 2,5 Гц; 3,0

1Й, а; 2 37, 3Н, S; 2 1, IH, m; l 05, 3Н mИсходный материал получают следующим образом. а) Смесь 172,28 г (216,5 мл;

2 моль) альдегида изовалериановой кислоты, 306 г (283 мл) ацетангидрида и 24 г свежеплавленного ацетата калия кипятят в течение 17 ч с обратным холодильником. Охлажденную смесь промывают 53-ным раствором карбоната натрия вплоть до нейтральной реакции органической фазы. После промывки водой и сушки над сульфатом магния, .полученное масло перегоняют. Получают 3-метил"l-бутенилацетат (цистранссмесь 1:4) с температурой кипения 135-140 /760 мм рт.ст. б) Раствор 12,8 r (0,1 моль) 3-метил-1-бутенилацетата (цис- транссмесь

1:4) в 40 мл абсолютного метиленхлорида смешивают при комнатной температуре и в атмосфере азота по каплям с раствором 8,72 мл М-хлорсульфонилизоцианата в 10 мл абсолютного метиленхлорида. Спустя 4 ч реакционную смесь медленно выливают на смесь 10 мл воды, 45 г льда, 24 r бикарбоната натрия и 8,3 г сульфита натрия, причем температуру за счет добавления в необходимых случаях льда поддерживают между

0 и 5 . Спустя примерно 30 мин органическая фаза дает нейтральную реак" цию, после чего ее отделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом.

Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в

15 92525 вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат и получают цис- транссмесь 4-ацетокси-3-изопропил-азетидин-2-она в сооТ ношении примерно 1:3. ДХ: Rf = 0,3 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (в метиленхлориде): полосы поглощения при 2,95, 3,37, 5,6, 5,72, 7,32, 8,1

9,7, 10,2 мкм; ЯМР-спектр (дейтерохлороформ 100 Мс; в миллионных частях) в

6, 75, 1H, m (замещение D O); 5,85 d, З = 4, Гц (цис-) и 5,6, d, J

1,5,Гц (транс-), 1H; 3,03, 1Н, m;

2,1, 3Н, 2 $ 2,3-1,8 - 1Н, m; 1,1, 6Н, m.

1S

Пример 13. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение).

26

При комнатной температуре раствор

616 мг (3,3 ммоль) 4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) s 48 мл толуола и

10,5 мл диметилформамида смешивает с 2$

1,9 г пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосФере азота в течение 15 ч при комнат- ув ной температуре и затем в течение 2 ч при 50 . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на 60 г силикагеля смесью толуол - этилацетат

9:1. Получают оба слегка загрязненных непрореагировавшим пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты трансизомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ:

Ы = 0,4 и 0,37 (толуол - этилацетат

2:3); ИК-спектр (СН С(2); полосы поглощения при 5,62, 5,68, 6,55, 7,42 мкм. о

Пример 14. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическое транссоединение).

50 а) Раствор 1, 175 г пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транс соединение) в 21 мл абсолютного дикоксана добавляют к уже перемешанному в течение 30 мин раствор 3,8 г полиоснования Хюнига в 10 мл абсолют-„

2 16 ного диоксана. После добавления по каплям раствора 0,67 мл тионилхлорида в 6,3 мл абсолютного диоксана реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Полиосновао ние Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитро ;.бензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-изо пропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение) может быть без дальней.шей очистки использован на последующей стадии.. б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 50 мл абсолютного диоксана, смешивают с 3,8 г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение 30 мин, затем смешивают с

1,18 г трифенилфосфина и перемешивают в течение 15 ч при 50 в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном, и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 60 r силикагеля смесью толуол - этилацетат 7:3 и получают указанное в заголовке транссоединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf = 0,25 (толуол— этилацетат 2:3); ИК-спектр (СН2С1 ): полосы поглощения при 5,7, 5,9, 6,17

6,55, 7,42, 9,05 мкм.

il р и м е р 15. Получение паранитробензилового эфира 2-метил-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение).

Раствор 660 мг пара-нитробензилоеого эфира 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилинденуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 300 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 48 ч при 90 . Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматог рафируют на 30 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 19:l. После кристаллизации из смеси диэтиловый эфир/ метиленхлорид получают транссоединение в виде бесцветных кристаллов со следующими физико-химическими свойствами: температура плавления 138-139

ДХ Rf = 0,59 (толуол - этилацетат

2:3); ИК-спектр (CHzCP2) . полосы пог-.

17 92525 лощения при 5,57, 5,82, 6,27, 6,55, 7,4, 7,6 мкм; ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе 100 Мс; в миллионных частях): 8,3-8,2, 2H, m," 7,5-7,4, 2Н, m;

5,75-5 1, ЗН, m; 3,6-3 5, 1H, dd, J = з

8 и 1,5 Гц; 2,35, 3H S; 1,07, 6H, m.

Пример 16. Получение 2-метил-6-изопропил-2-пенем-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение).

Раствор 100 мг пара-нитробензилово1о го эфира 2-метил-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение) в 7 кл абсолютного этилацетата смешивают с 4 мл 0,2 N водного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мг 101-ro палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 30 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализато- рВ ра через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 N раствора гидрокарбоната натрия и несколько раз этилацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют 54-ным вод" ным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, уПаривают в вакууме и сушат в вы- 1Е соком вакууме. Полученное соединение имеет следующие физико-химичесКие свойства: температура плавления 140143 (разложение); ДХ: Rf = 0,37 (толуол — этилацетат — укСусная кислота 60:40:5); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3,5, 5,62, 6,0, 6,35, 6,9, 7,52, 7,8, 8,0 мкм; ЯМР-спектр (ДММСО d /100 Мс; в миллионных частях): 5,52, 1H, d, J = 1,5 Гц; 3,56, 1Н, + 2 Н O, dd, J = 1,5 и 7,5 Гц, 2,26, 3Н, S, 2,04, tH m; l 0,9, 6H m.

Пример 17. Получение 4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) °

Раствор 2,19 r (10 ммоль) 4-ацетокси-3-фенил-ацетидин-2-она рацемическая смесь цис- и трансизомера в соотSO ношении 9:13) в 10 мл диоксана смешивают при комнатйой температуре в ат. мосфере азота по каплям с раствором

0,76 г (10 ммоль) тиоуксусной-кислоты в 10 мл 1 N раствора гидроокиси

55 натрия и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагирувт метилейхлоридом. Объединенные органичес2 18 кие фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууие. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9: 1 и получают цис- транссмесь в соотношении 2:10.

При перекристаллизации из смеси метиленхлорид/гексан при -10 С получают транссоединение с температурой плавления 42-43, ДХ: Rf = 0,52 (толуол — этилацетат 1:1); ИК-спектр (CH Cf2): полосы поглощения при 2,95, 5,65, 5,95, 1,40, 8,8, 10,5 мкм.

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе

/100 Мс; в миллионных частях): 7,24, 5Н, m 6,60, 1Н, Ь; 4,99 1H, d, J =

2 Гц; 3,45, 1Н, dq, Jg= 8 Гц; Jc

6 Гц, Jo = г Гц; 3 18, 1Н, q, J = 15 Гц, .4 = 6 Гц; 3,00, 1Н, Зр, = 15 Гц, Jв = 8 Гц; 2,30, ЗН, S.

Исходный материал получают следующим образом. а) Смесь 25 г (0,186 ноль) 3-фенил-пропиональдегида, 50 нл ацетан гидрида и 50 мл пиридина перемешивао ют в течение 15 ч при 100 и затем упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосои. Остаток раствоpRoT в метиленхлориде, промывают

54-ныи водным раствором гидрокарбоната натрия и раствором лимонной кислоты, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 3-фенил-1-пропенилацетат,(цис- транссмесь

1:l) с температурой кипения 61-р5 /

/1 мм рт.ст. б) Приготовленную при 0 сиесь l7,6 г (1,1 моль) 3-фенил-1-пропенилацетата (цис- транссмесь 1:1) и

14,15 г (1,10 ммоль) 1Ч-хлорсульфонилизоцианата перемешивают в течение

6 ч при 10-15 . Реакционную смесь разбавляют 100 мл холодного метиленхлорида и медленно выливают на смесь

l0 мл воды, 45 г льда, 24 r бикарбоната натрия и 17 r сульфлта натрия.

После фильтрации органическую фазу отделяют. Воднув фазу экстрагируют метипенхлоридом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууие. Остаток хроиатографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении от

9:1 до 8:2 и получают смесь цис-трансизомеров 4-ацетокси-3-бензил-азетидин-2-она в соотношении 9:13 ° ДХ

Ы = 0,5 (толуол - этилацетат 1:1), ИК-спектр (в метиленхлориде): полосы поглощения при 2,95, 5 6, 5,75, 7 35, 5252 20

$ î

1$

4S

19 92

8,15, 8,65, 9,6, 10,25 мкм; ЯМР-спектр (дейтерохлороформ/100 Мс; в миллионных частях); 2,04, S и 2,08, S, 3Н;

2,95-3,15, 2H, m 3,35-3,8, 1H, m 5,50

0,6, Н, 4 J = 2 Гц (транс-); 5 86

0,4, Н, 4, J = 4 Гц (цис-); другие сигналы при 6,80-7,45.

Пример 18. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-)-бензил-2-оксо-1-ацетидинил -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) °

При комнатной температуре раствор

0,73 г (3,1 ммоль) 4-ацетилтио-3-бензил-3-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) в 50 мл толуола и

20 мл диметилформамида смешивают с

2 г пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50 . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в. высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении от 9:1 до 4:1. Пол чают оба слегка загрязненных непрореагировав.illHM пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты изомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf = 0,57 (толуолэтилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,85, 5, 60, 5, 70, 6, 00, 6, 20, 6, 55, 7, 40, 8,25, 9,00, 11,75 мкм.

ll р и м е р 19. Получение пара40

;нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтйо.

-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-три фенилфосфоранилиден уксусной кислоты. (рацемическое транссоединение).

y) Раствор 1,5 г пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо- 1-ацетидинил -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 20 мл сухого диоксана смешивают с 6 г полиоснования Хюнига. После добавления по каплям раствора 1,5 мл тионилхлорида в 10 мл диоксана реакционную смесь перемешивают в течение

60 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение) может быть без дальнейшей очистки введен на следующую стадию. б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 20 мл сухого диоксана, смешивают с 6 г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение

30 мин, затем смешивают с 1,5 r триI фенилфосфина и перемешивают в течение ночи при 50 в атмосфере азота. Поли- о основание Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол — этилацетат в соотношении от 9:1 до 1:1 и получают указанное в заголовке транс-соединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: И. = 0,50 (толуол этилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 5,7, 5,9., 6,2, 6,55, 7,00, 7,42, 9,05, 11,75 мкм.

Пример 20. Получение паранитробензилового эфира 2-метил-6-бензил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение).

Раствор 0,90 г (1,3 ммоль) паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенил-фосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое транс-соединение) в

50 мл сухого то