Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие рядом свойств анальгетиков и антагонистов морфина

Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие рядом свойств анальгетиков и антагонистов морфина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Производные 1,2,3,тетрагидробензофуро З ,2-е пиридина II или хлоргидрат I общей формулы U/1U R где 1а R R R3 IB R R Ir R R (Л R I . 1 RR R NH CH II Z R2. гСбН, ,R R4- со ьо H, обладающие рядом свойств анальгетиков Од и антагонистов морфина. ;о

QOtO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РШ1УЬ ЛИК

А1

„„Я0„„926914

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

УЛО

H. .ÍÉ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21 ) 2930341/04 (2?) 26.05.80 (46) 23. 04.92. Бюл „ ." 15 (71 ) Научно-исследовательский институт Фармакологии AMH СССР (72) Л.Н. Борисова, Л.M. Андронова, T.À. Карташова, Н.К. Барков и R.À. Загоревский .(53) 547."36.3 (0ВВ.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M., Медицина, 1972, т. 1, с. 96. (54) ПРОИЗВОДНИЕ 1,?,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗОФУРО- 3,?-cJ -ПИРИДИНА ИЛИ ХЛОРГИДРАТ, ОБЛАДА!% И Е Р ЯДОМ С ВОй СТВ

АНАЛБГЕТИКОВ И АНТАГОНИСТОВ МОРФИНА (57) ПРоизводное 1,?,3,4-тетрагидробензоФуро(3,?.-с1 пиридина II или хлоргидрат Т общей Формулы

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к производным 1,2,3,4 — тетрагидробензофуро- 13,?-с)-пиридина или хлоргидрату, обладающим рядом свойств анальгетиков и антагонистов морФина.

Известно применение препарата налорфина в качестве антагониста анальгетиков. (5))5 С 07 D 491/048 А 61 К 31/435 где1аК=К =К=Н, 1

R = СН С Н

1 У

I6 R = N0g, R = СН С Н, кзк}

R4

R = СН СН = CH ; 2

rr R =R"-=Н

Ф к = сн сн = сн

R =СН

3>

Тд К =R =í, R R вместе <= (СН ), 1Т R = NH к = снтсбн5> къ к4 обладающие рядом свойств анальгетиков и антагонистов морФина.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Предлагаемые производные 1,2,3,4тетрагидробензоФуро-(3,2"cj-пиридина или хлоргидратом общей Формулы

II u I

92691 3 ф где Ia К =- Н =- R =- П, К = СН,С,Н,;

Ы R =. NO R = СН„С Н ; з

Ia R = R = R = H, Р = СП ГH = Г11 ;

I R=R=Н, Й = CH CH CH zз

11 =- СН,;

1 ! д R =R -Н., R и R вместе = (CHg)q, II )1 = Щ, 1 = СН С,Н„, R = К = Н, Соединения Та, Тд получают взаимодействием фенилгидроксиламина с гетероциклическими кетонами в спиртовой среде при нагревании в присутствии хлористого. водорода. Соединение Тб получают кипячением нитрофенилового эфира оксима гетероциклического кетона в концентрированной соляной кислоте. Восстановлением соединения ?б над никелем Ренея в гидразингидрате получают соедине" ние ТХ.

Соединения Ia, Iã получают взаимодействием производных 1,2,3,4тетрагидробензофуро-13,2-с)-пиридина с хлористым аллилом при кипячении в метаноле в присутствии соды °

Полученные соединения представляют собой устойчивые кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте.

Пример 1. Хлоргидрат 2-бензил-1,?,3,4"тетрагидробензофуро(3, 2-с1-пиридина (Ia) .

Смесь 2 г (О, 013 моль) хлор гидрата фенилгидроксиламина и 2,8 г (0,015 моль) 1-бензилпиперидона-4 кипятят 4 и в 20 мл ?61-ной соляной кислоты в спирте, охлаждают, отфильт4 4 ровывают 1,6 г (3Я) Ia, т.пл, 2Р1о

2Р? С (водный спирт).

Найдено,4: С 7?,16; H 6,19;

N 4,65; С1 11,93.

С,8Н f7 N0 Hcl

Вычислено, : С 72,11; Н 6,05;

N 4,67; cl 11,82.

П р и и е р 2. Хлоргидрат 2-бен.зил-R-нитро-1,2,3,4-тетрагидробензоФуро- (3,2-с)-пиpидина (М).

13,3 г (0,04 моль) и-нитрофенилового эфира оксима 1-бензилпиперидона-4 и 130-мл концентрированной соо ляной кислоты нагревают 1 ч при 100 С охлаждают отфильтровывают 6,53 г (46 ) Хб, т.пл. 147-148 С (метанол)

Найдено,t: С 62,92; Н 5,07;

N 8,19; С1 10,23.

C18HggNz0g HCl

Вычислено,В: С 62,70; Н 4,97;

N8 13; Cl 10 28.

Пример 3. 2-Бензил-8-амино1,?,3,4-тетрагидробензофуро-p,",2-cJпиРидин (II), 1(раствору (0 015 моль) Тб в 100 мл метанола прибавляют никель Ренея, затем прибавляют по каплям 16 мл гидразингидрата, перемешивают 1 ч, катализатор отфильтровывают, остаток очищают от растворителя на колонке с AI O II степени активности, элюируя хлороформом. Растворитель упаривают, полу" чают 2 r (471) II, т пл. I47 14Р С (метанол).

Найдено, ;: С 77,68; Н 6,69;

М 10,16.

С1в Н 181 1 0

Вычислено,1: С 77,69; Н 6,51;

N 10,07.

Пример 4. Хлоргидрат ?-аллил1,2,3,4-тетрагидробензофуро-13,2-cfпиридина (Ia)

Гмесь 0,I г (0,0036 моль) хлор- гидрата 1,?,3,4-тетрагидробензофуро(3,2-c)"пиридина, 1,5 мл хлористого аллила и 0,7 r соды в 15 мл метанола кипЯтят ч,5 ч при 60 С, фильтруют, растворитель упаривают, остаток очищают на колонке с Al+0> II степени активности, элюируя бензолом. Бензол отгоняют, остаток растворяют в абсолютном эфире, вводят эфирный раствор хлористого водорода и получают

0,57 г (6?:-;) Хв, т.пл. 244-245 С (разл.).

Найдено,i: С 67,26; Н 6,38;

N 5,63; С1 14,16 926914

С44Н!эхо НС1Вычислено, 1: С 67,32; Н 6,46;

N5,,61; ;С1 14,19.

Пример 5. Хлоргидрат ?-аллил

4-метил-1,2,3,4-тетрагидробензофуро(3 2-с -пириди" (Ег).

1 (",00 5 моль) - -метил-1 2

3,4-тетрагидробензофуро- 3,,"-с -пиридина, 1 мл хлористого аллила и 10

0,2 г соды аналогично примеру 4 получают 0,7 г (32,) Ir, т.пл. ??3

223,5 С.

Найдено, ;; С 68,0; Н 7,11;

N 5,59; CI 13,17. 15

С1 Н,7 НО НС1.

Вычислено,i: С 68,3?, Н 6,87;

N 5,31; С1 13,45.

Пример 6. Хлоргидрат 3,4-тетраметилено-1,2,3,4-тетрагидробензо Фупо-I5,?-c)-n p nv a (Iq).

Гмесь 0,- 4 г (0,0" 3 моль) хлоргид рата фенилгHppoKGHJlBMMHR и 0,5 г (0,0031 моль) декагидрохинолона-4 кипятят 3 ч в 10 мл 27 ;-ного раствора соляной кислоты в спирте, реакци- онную смесь охлаждают, подщелачивают

10 -ным раствором аммиака, осадок затирают, отфильтровывают, получают

0,35 г (P0i) основания Ед, т.пл. 9596 С (гептан), Найдено,:;: С 79,46; Н 7,48;

И 6,07.

С, 11,,т NO

Вычислено,:?. С 79,26; П 7,54; 35

N 6,16.

Хлоргидрат получают обработкой эфирного раствора основания эфирным раствором хлористого водорода т.пл. 281-?«»3 С. 4О

Рычислено, i: С 68, 23; II 6, 87;

N 5,15; С1 13,17. f 5 H 17 1О НС1

Найдено,,, : С 68,32; Н 6,87;

N 5,31, С1 13,45. фармакологическую активность соединений I u II изучали в острых опытах на белых мышах весом 20-?2 г, Вещества вводили внутрибрюшинно . в дозе 10 мг/кг в виде водных раство- 5О ров или водной эмульсии при добавле.нии твина-80. Эффекты регистрировали . через 20-30 мин после введения вещества. Использовали 9 тестов.

Двигательную активность измеряли фотоэлектрическим способом. Ректальную температуру тела измеряли электротермометром. Изучали влияние на наркотическое действие тиопентала натрия при его внутривенном введении в розе 35 мг/кг. Гпособность вызывать миорелаксацию оценивали по тесту вра" щающегося стержня.- Анальгетический эффект определяли методом "горячей пластинки". Взаимодействием с Фенамином в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинHG изучали по двигательной активности, латентному периоду и продолжительности стереотипии. Исследовали влияние веществ на частоту дыхания и взаимодействие по этому тесту с морфином в дозах 5 и 10 мг/кг подкожно. Параллельно по всем тестам проводилось сравнительное изучение действия налорфина.

Токсичность соединений определя" ли по количеству погибших мышей в течение 1 сут после введения вещества.

Для обработки опытных данных использовали критерий Стьюдента при вероятностном уровне р = 0,0 .

Результаты исследования представлены в таблице.

Rce вещества, как и налорфин,значительно угнетают спонтанную двигательную активность мышей. Соединения

Ев, Ia, Еб, II подобно налорфину повышают температуру тела. Вещества не влияют на продолжительность тиопенталового наркоза. Несколько уменьшает время удерживания мышей на вра" щающемся стержне Ia.

Rce соединения обладают анальгетической активностью. Однако только

Ie, Ед, тг подобно морфину в 3-4 раза увеличивают время нахождения мышей на горячей пластине.

Ни одно вещество не влияет на Фенаминовую гиперактивность, Все соединения, кроме Ед, существенно удлиняют латентный период и продолжитель" ность Фенаминовой стереотипии. Налорфин увеличивает только длительность стереотипии.

Стимулирующее влияние на дыхание животных оказывают все соединения, кроме Ег. Причем по активности этого действия Ев, Ед и 16 превосходят на" лорфин. Все соединения ослабляют уг" нетающее действие морфина на дыхание, при этом усиление антагонистического эффекта с увеличением дозы морфина наблюдается при введении Ев. Однако по выраженности антагонистического влияния вещества несколько уступают налорфину.

9М9

121 8 действие и подобно налорфину повышают температуру тела, продлевают фенаминовую стереотипию, стимулируют дыхание и анатагониэируют по этому тесту с морфином.

Та Тб II

4=t6 зо-бо

63 4 57Р6

52-64 42-72

4917

30-68

5U6 52Б

35-67 39-65

6Щ

46-82

21017 ! 95-225

Температура ректальная,вС

36,4тО, 1

36,2-36,6

37,3 0,2 37,5+0,1

36,7т.37,6 37,3-37,7 зб,иО ° 2 36.8гО,?

37,2-3 36.2-37,4

37,И0,2

37-37,8

37, U0,4

26>2-3

37.810.1

37,5-38 1

Продолжительность — тиопеъталового наркоза, мин

4,940,4

4,1-5,7

411,4 3;Ц2,3

0,2-7,8 0%,6

З,ВУ 5398

1,2-6,4 0,8-9,3

71. 2

2-12

ЗН,1

0-6

2,Ч0,5

1,7-3.9

Орашающийся стержень, (мин) 3

2,8 0,2 3

2,3-3,3

Глнальгетический эффект, с

Е,ЫО,9 Етп,9

6,4-1,15,,7-10, 3

164 П,7 15И

t4,7-t7,8 t7;t8

1г-24

1011

7-13

5,5to.б

4 3-6,7

7,211,6

4,5-9,9

Фенаминовая гиперактивнос л эа

5O0g76 569gg12

29Р,-/o2 277 861

4701.?6

144-696

42Я24

377-473

409439

312-506

Фенаминовая стереотипия латентный пе12ЕО,В

I O-14

319

20-42

21ьз

13-29

3114

21"41

27Т5

15-39

23t3

l5-З1

2339

18-28

1 1 12

7 15 риод, мин

Продолжительность, мин

210142

93-309

16216

132-192

206411 208фзг

179-733 124-292

263t30

184-342

9016,5

85-»о

268121

213-323

203t3t.122-284

20814 дастота дыха" ния в 1 мин

18. +2

1 8еi4

1 о-19Е

19Ж

17614

213t5 213Б

199-727 ?04-277.

19612

198-2 18 181-209

166-186

177-189

191-201 днтагониэм no дыхания, морфин

5 нг/кг

150418 1473 13 14847

103-197 109-174 130.166

1101 3

Тог-118

173"-13

138-208

То же, морфин lo мг/кг

2t2tt2 t43tt3 12МЗ 1.28t3

180-г44 144-182 11?-1г8 120-t36

78т2

7З:ЕЗ

11314 122<4

103-123 113-131

126j1

122-t30

Токсичность летальная, мг/кг, - количество погибших животных/

/количество взятых в .опыт

400"О/З

500-0/3 еоо-з/з

100-0/3 100-0/3

700-3/3 200-1/3

ЗОО-З/3 гоо-о/3

400-3/3

200-0/3 ч00-1/3

500-2/3

600-3/3

100-0/3

200-1/3

300-О/3

400-o/3

600-1/3

Â00-3/3

200-0/3

400-г/3

500-1/3

600-3/3

В порядке снижения токсичности соединения располагаются следую0(им обраэом: Хв, Хд, la Хг, Хб и напор" фин.

Таким образом, соединения формулы

I u II оказывают анальгетическое

Тест I Контроль (Налорфин (Тв Тл

Двигательная активность за 15 мин

534ИО9 364ЕЗ 457367

2ьп-819 304-424 287-627

t3PÔt7 . 156И 161ь9

94-182 13-176 037-185